РИФАМПИЦИН 75 МГ/ИЗОНИАЗИД 50 МГ/ПИРАЗИНАМИД 150 МГ

Состав

Действующие вещества: рифампицин, изониазид, пиразинамид;

1 диспергированная таблетка содержит рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, шеллак, натрия кроскармелоза, аспартам (Е 951), магния стеарат, вкусовая добавка Клубника.

Лекарственная форма

Таблетки диспергированы.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки красновато-коричневого цвета с вкраплениями, с глубоким риском с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Комбинированные противотуберкулезные средства.

Код ATX J04A M05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рифампицин

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие против широкого круга микроорганизмов, включая микобактерию туберкулеза. Действие рифампицина заключается в торможении ДНК-зависимой РНК-полимеразы, подавляющей транскрипцию. При туберкулезе рифампицин действует бактерицидно как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможно возникновение бактериальной резистентности, являющейся результатом изменений в ключевом ферменте (РНК-полимераза).

Изониазид

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo против микобактерий. Механизм его действия связан с угнетением синтеза миколиевых кислот с длинной цепью, являющихся компонентами клеточной оболочки микобактерий. Устойчивость к изониазиду возникает быстро, если его применяют в качестве монопрепарата для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Пиразинамид

Пиразинамид – это пролекарства, превращающиеся в активную форму пиразиновой кислоты,

Микобактериальным ферментом, пиразинамидазой, а также за счет печеночного метаболизма. Пиразиновые кислоты бактерицидны к микобактериям туберкулеза в кислой среде и неактивны в нейтральной среде. Точный механизм действия пиразинамида неизвестен.

Пиразинамид неактивен в отношении атипичных микобактерий. Резистентность быстро развивается, если пиразинамид применяется как единственный противотуберкулезный агент.

Фармакокинетика

Рифампицин

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из пищеварительного тракта. Его биодоступность составляет 90-95% у взрослых, но может быть ниже у детей. Одновременное употребление пищи задерживает всасывание и уменьшает концентрацию пиков, но не уменьшает биодоступность рифампицина.

После однократного приема 4 таблеток комбинации рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг у здоровых добровольцев по сравнению с тремя отдельными лекарственными средствами, применявшимися вместе (1 капсула рифампицина 300 мг, 2 таблетки 1 среднее (±SD) значение рифампицина Cmax составляло 4936,081 нг/мл (±1698,0471), а соответствующее значение AUC0-t составило 28848,06416 нг*ч/мл (±7656,896577) и значение AUC0-3 ,82595 нг*ч/мл (±8063,180438). Среднее (±SD) значение рифампицина tmax составляло 1,437 (±0,7894) часа.

Среднее (±SD) значение дезацетил рифампицина Cmax составляло 806,948 нг/мл (±268,7492), а соответствующее значение AUC0-t составляло 8474,43008 нг*ч/мл (±3481,252315) и значение AUC0 25837 нг*ч/мл (±3475,585584). Среднее (±SD) значение дезацетила рифампицина tmax составляло 4,129 (±1,7069) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60-90%, его распределение составляет около 0,9 л/кг. Концентрации рифампицина в цереброспинальной жидкости имеют такие же показатели, как и несвязанный рифампицин в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путем гидролиза и дезацетилирования до нескольких метаболитов, включая активный метаболит дезацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует свой собственный метаболизм, после повторных доз биодоступность уменьшается примерно до 70%, а имеющийся клиренс увеличивается.

Вывод

Период полувыведения рифампицина после применения одной дозы составляет около 3 часов. После повторных доз этот показатель уменьшается до 1-2 часов. Рифампицин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, рифампицин также проходит энтерогепатическую циркуляцию. Приблизительно 25% дозы выводится с мочой.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет 80%, а пиковая концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, когда изониазид применяют с едой. Изониазид испытывает заметный пресистемный (первый поясной) обмен в стенке тонкого кишечника и печени.

После применения однократно 4 таблеток диспергированных комбинации рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг у здоровых добровольцев по сравнению с тремя отдельными лекарственными средствами, применявшимися вместе (1 капсула рифампицина 300 мг, 0 таблетки ) среднее (±SD) значение изониазида Cmax составляло 4055,229 нг/мл (±1392,2055), а соответствующее значение AUC0-t составляло 18414,26178 нг*ч/мл (±9678,753354) и значение AUC0 19299,75635 нг*ч/мл (±10117,638931). Среднее (±SD) значение изониазида tmax составляло 0,891 (±0,5203) часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объемом распределения от 0,57 до 0,76 л/кг. Уровень связывания с белками плазмы крови очень низок (0-10%).

Метаболизм

Изониазид подвергается интенсивному метаболизму, происходящему в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и печени. Изониазид инактивируется прежде всего путем ацетилирования. Впоследствии ацетил-изониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически определенного метаболизма отдельных пациентов, называемых быстрыми или медленными ацетиляторами (это связано с генетическим полиморфизмом в метаболическом ферменте N-ацетилтрансферазе). Различные этнические группы содержат разные пропорции ацетиляторных фенотипов. Статус ацетилятора определяет эффективность изониазида в определенной дозе.

Эффективность у быстрых ацетиляторов составляет примерно половину таковой у медленных ацетиляторов при применении изониазида в одинаковой дозе.

Вывод

До 95% изониазида выделяется с мочой в течение 24 ч, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Меньше 10% дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетиллизониазид и изоникотиновая кислота.

Пиразинамид

Всасывание

Пиразинамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

После применения однократно 4 таблеток диспергированных комбинации рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг у здоровых добровольцев по сравнению с тремя отдельными лекарственными средствами, применявшимися вместе (1 капсула рифампицина 300 мг, 0 таблетки ) среднее (±SD) значение пиразинамида Cmax составляло 11809,477 нг/мл (±2329,8449), а соответствующее значение AUC0-t составляло 159756,87289 нг*ч/мл (±22996,485544) и значение AUC 169963,05716 нг*ч/мл (±22545,085011). Среднее (±SD) значение пиразинамида tmax составляло 1,186 (±0,7606) часа.

Распределение

Пиразинамид распределяется в большинстве жидкостей и тканей организма.

Объем распределения сообщается как 0,57-0,84 л/кг. Уровень связывания пиразинамида с белками плазмы крови низкий и составляет 10-20%.

Метаболизм

Пиразинамид гидролизуется микросомальной деаминазой к активному метаболиту пиразиновой кислоты, которая затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидроксипиразиновой кислоты.

Вывод

Пиразинамид выводится почками, преимущественно в форме разных метаболитов.

Приблизительно 3% дозы пиразинамида выводится в неизмененном виде. Период полураспада

Пиразинамида составляет примерно 10 часов. Период полувыведения активного метаболита

Пиразиновая кислота после применения одной дозы составляет примерно 10-20 часов.

Показания

Препарат предназначен для начальной фазы лечения туберкулеза у детей, вызванного Mycobacterium tuberculosis в соответствии с руководством ВОЗ .

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или вспомогательным веществам.

Острая печеночная недостаточность, желтуха или тяжелые нарушения функций печени.

Подагра в стадии обострения.

Одновременное применение препарата с вориконазолом, любыми ингибиторами ВИЧ-протеазы, бицтегравиром, элвитегравиром/кобицистатом, этравирином, рилпивирином или некоторыми противовирусными препаратами, предназначенными для лечения хронического гепатита С, противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Рифампицин является очень сильным индуктором печеночной и кишечной ферментной системы цитохрома Р450, а также глюкуронизации и транспортной системы Р-гликопротеинов. Применение рифампицина с препаратами, проходящими биотрансформацию с помощью этих метаболических путей, скорее всего, ускорит выведение некоторых препаратов. Такой эффект максимально возрастает примерно через 10 дней лечения и постепенно возвращается в норму в течение 2 или более недель после прекращения применения препарата. Это следует учитывать при применении его с другими лекарственными средствами. Для поддержания оптимальной терапевтической концентрации в крови дозы лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, могут потребовать коррекции в начале или после прекращения одновременного применения с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом в форме диспергированных таблеток. Изониазид действует как ингибитор ферментов CYP2C19 и CYP3A4, что может увеличить концентрации лекарственных средств, преимущественно выводимых с помощью этих ферментов. Однако при одновременном применении с рифампицином или комбинацией рифампицина/изониазида такие эффекты, вероятно, будут превышать индукцию печеночных ферментов за счет действия рифампицина. По данным доступных исследований, более вероятно, что клиренс лекарственных средств будет увеличиваться за счет действия рифампицина, а не уменьшаться вследствие действия изониазида. Следует избегать одновременного применения изониазида с другими гепатотоксическими или нейротоксичными препаратами из-за возможного увеличения его гепатотоксического и нейротоксического действия. Главным образом за счет наличия в его составе рифампицина препарат может взаимодействовать другими лекарственными средствами, уменьшая прежде всего действие препаратов, снижать их эффективность и увеличивая риск терапевтической недостаточности. При одновременном приёме возможно клинически значимое уменьшение эффективности лекарственных средств. Поэтому при назначении лекарственных средств одновременно с препаратом Рифампицин 75 мг/изониазид 50 мг/пиразинамид 150 мг следует учитывать возможность их взаимодействия. Ниже приведен перечень лекарственных взаимодействий с препаратом Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг не является полным и отражает только предполагаемые виды взаимодействий. Информация, приведенная в таблице, в значительной степени базируется на данных по исследованиям у взрослых.

Лекарственные средства по терапевтическим группам	Взаимодействия	Рекомендации по одновременному применению
ИНФЕКЦИИ Антиретровирусные средства
Нуклеозидные аналоги
Зидовудин /рифампицин	Зидовудин AUC ↓ 47 %	Клиническое значение снижения уровня зидовудина неизвестно. Корректировка дозы зидовудина не была достаточно оценена.
Диданозин	Диданозин может уменьшить метаболизм пиразинамида.	Корректировка дозы не требуется, однако следует контролировать побочные реакции (например, артралгию).
Ламивудин Эмтрицитабин	Взаимодействия не ожидается.	Корректировка дозы не требуется.
Ставудин	Повышенный риск дистальной сенсорной нейропатии при применении с изониазидом.	При одновременном применении рифампицина, изониазида, пиразинамида с саквинавиром следует тщательно контролировать побочные реакции.
Тенофовира алафенамид/эмтрицитабин /рифампицин	Одновременное применение рифампицина, индуктора P-gp, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Одновременное применение не рекомендуется.
Тенофовиру дизопроксила фумарат /рифампицин	Тенофовир AUC ↓ 13 %	Корректировка дозы не требуется.
Абакавир/ рифампицин	Рифампицин может снизить уровень абакавира из-за индукции глюкуронизации.	При одновременном применении следует тщательно контролировать эффективность абакавира.
Ненуклеозидные аналоги
Эфавиренц/ рифампицин	Эфавиренц AUC ↓ 26 %	При одновременном лечении можно рассмотреть увеличение дозы эфавиренца до 800 мг 1 раз в сутки.
Невирапин/ рифампицин	Невирапин AUC ↓ 58 %	Не установлены соответствующие дозы невирапина при одновременном приеме с рифампицином. Безопасность данной комбинации неизвестна, поэтому одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.
Этравирин/ рифампицин	Рифампицин значительно уменьшает действие этравирина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Рилпивирин/ рифампицин	Рилпивирин AUC ↓ 80%	Препарат не следует применять с рилпивирином.
Ингибиторы протеазы
Фозампренавир/ рифампицин Атазанавир (также атазанавир с кобицистатом) Дарунавир (также атазанавир с кобицистатом) Фосампренавир Индинавир Лопинавир Нелфинавир Ритонавир Саквиновир Типранавир	Эффективность ингибиторов протеазы (ИП) будет понижена до субтерапевтического уровня за счет взаимодействия с рифампицином. Рифампицин также снижает уровни кобицистата (применяется для усиления эффекта атазанавира и даранавира) и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Препарат не следует применять с ИП.
Прочие противовирусные лекарственные средства
Биктегравир/ рифампицин	Биктегравир AUC ↓ 75%	Препарат не следует применять одновременно с биктегравиром.
Ралтегравир/ рифампицин	Ралтегравир AUC ↓ 40 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, дозу ралтегравир увеличивают до 600 мг 1 раз в сутки.
Долутегравир/ рифампицин	Долутегравир AUC ↓ 54 %	При одновременном применении с препаратом рекомендуется коррекция дозы до 50 мг 2 раза в день. Детям следует назначать дозу в зависимости от массы тела дважды в сутки.
Элвитегравир/кобицистат/ Рифампицин	Рифампицин может привести к существенному снижению концентрации элвитегравир и кобицистата в плазме крови и потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Одновременное применение противопоказано.
Маравирок/ рифампицин	Маравир AUC ↓ 63 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, дозу маравирока увеличивают до 600 мг 1 раз в сутки.
Противовирусные средства для лечения гепатита С
Даклатасвир Дособувир Элбасвир/гранзопревер Глекапревир/пибрентасвир Ледипасвир/софосбувир Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дазабувиром или без него) Симепреверь Софосбувир (с или без велпатасвира, с или без воксилапревира)/	Рифампицин может снизить эффективность противовирусных средств прямого действия, применяемых при лечении хронического гепатита С.	Одновременное применение препарата с противовирусными средствами не рекомендовано или может быть противопоказано.
Противогрибковые лекарственные средства
Кетоконазол/ рифампицин	Кетоконазол AUC ↓80 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. При необходимости дозу кетоконазола следует увеличить.
Флуконазол/ рифампицин	Флуконазол AUC ↓23%	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если необходимо, дозу флуконазола следует увеличить.
Итраконазол/ рифампицин	Итраконазол AUC ↓> 64–88 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Вориконазол/ рифампицин	Вориконазол AUC ↓96 %	Одновременное применение с препаратом противопоказано. В случае необходимости рифампицин можно заменить рифабутином.
Антибиотики/противотуберкулезные средства
Кларитромицин/ рифампицин	Средняя концентрация кларитромицина в сыворотке крови ↓ 85%. Уровень 14-OH кларитромицина не изменяется.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Хлорамфеникол/ рифампицин	Индивидуальные отчеты показали снижение эффективности хлорамфеникола на 60–80%.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Ципрофлоксацин/ Рифампицин	Значительного взаимодействия не наблюдалось.	Коррекция дозы не требуется.
Офлоксацин Левофлоксацин	Усиливает побочные реакции (например, гепатобилиарные, со стороны желудочно-кишечного тракта, скелетно-мышечной системы), приводящие к прекращению терапии.	Одновременное применение с обоими фторхинолонами не рекомендовано. При необходимости следует тщательно контролировать побочные реакции.
Доксициклин/ рифампицин	Доксициклин AUC ↓50–60 %	Если одновременное лечение необходимо, дозу доксициклина следует увеличить вдвое.
Метронидазол/ рифампицин	Метронидазол AUC в/в ↓33 %	Клиническое значение взаимодействия неизвестно. Коррекция дозы не требуется. Следует контролировать эффективность лечения.
Сульфаметоксазол/ Рифампицин	Сульфаметоксазол AUC↓23 %	Взаимодействие, вероятно, клинически незначимо. Следует контролировать эффективность сульфаметоксазола.
Триметоприм/ рифампицин	Триметоприм AUC ↓47 %	Может потребоваться увеличение дозы триметоприма. Следует контролировать эффективность триметоприма.
Этионамид/ рифампицин	Рифампицин и этионамид не следует применять одновременно из-за увеличения риска гепатотоксичности.
Противомалярийные средства
Хлорохин/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. В связи с тем, что хлорохин проходит полиморфный печеночный метаболизм, вероятно снижение его уровней при применении с рифампицином. Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Атовакин/ рифампицин	Атовакин AUC ↓50 % Рифампицин AUC ↑30 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Мефлокин/ рифампицин	Мефлокин AUC ↓68 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Амодиахин/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. В связи с тем, что амодиахин подвергается печеночному метаболизму, вероятно увеличение его клиренса при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Хинин/ рифампицин	Хинин AUC ↓~ 80%, что значительно увеличивает частоту обострений малярии.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, дозу хинина следует увеличить.
Лумефантрин/ рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. Поскольку лумефантрин метаболизируется при участии CYP3A, при одновременном применении может наблюдаться снижение концентрации.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Артемизин и его производные / рифампицин	Эмпирические данные отсутствуют. При одновременном применении может наблюдаться снижение концентрации артемизина и его производных.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Анальгетики, жаропонижающие, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
Морфин /рифампицин	При пероральном применении AUC ↓30%	Если необходимо одновременное лечение, следует контролировать эффективность и рассмотреть необходимость увеличения дозы.
Кодеин /рифампицин	Плазменные уровни морфина, активного метаболита кодеина, вероятно, будут существенно уменьшены.	Если необходимо одновременное лечение, следует контролировать эффективность и рассмотреть необходимость увеличения дозы кодеина.
Метадон /рифампицин	Метадон AUC ↓33-66 %	Следует контролировать состояние пациентов из-за возможного возникновения синдрома отмены, может потребоваться увеличение дозы метадона.
Ацетаминофен (парацетамол) /рифампицин/ изониазид	Рифампицин может увеличить Глюкуронизацию парацетамола И снизить эффективность последнего. Также может повыситься риск гепатотоксичности при одновременном применении.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Противосудорожные средства
Карбамазепин/ рифампицин/изониазид	Ожидается, что рифампицин снизит сывороточную концентрацию карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может повысить риск гепатотоксичности.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Фенобарбитал/ рифампицин/ Изониазид	Фенобарбитал и рифампицин являются сильными индукторами печеночных ферментов, они могут снизить концентрацию друг друга в плазме крови. Также одновременное применение фенобарбитала и изониазида может повысить риск гепатотоксичности.	Препараты следует применять с осторожностью, необходимо контролировать клиническую эффективность и, по возможности, плазменные концентрации.
Фенитоин/ рифампицин/ изониазид	Фенитоин в/в AUC ↓42 % Одновременное применение фенитоина и изониазида может повысить риск гепатотоксичности.	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Вальпроевая кислота/ рифампицин	Поскольку вальпроевая кислота выводится за счет печеночного метаболизма, включая глюкуронизацию, уменьшение уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, вероятно, связано с одновременным применением рифампицина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, следует тщательно контролировать эффективность и, если это возможно, уровень вальпроевой кислоты.
Ламотриджин/ рифампицин	Ламотриджин AUC ↓45 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, дозу ламотриджина следует соответственно увеличить.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин/ рифампицин	Рифампицин может значительно повысить клиренс циклоспорина.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если одновременное лечение необходимо, следует тщательно контролировать уровень концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно изменять дозу (повышение дозы циклоспорина в 3–5 раз может потребоваться)
Такролимус/ рифампицин	Такролимус в/в AUC ↓35%; AUC перорально ↓70 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если необходимо одновременное лечение, следует тщательно контролировать уровень концентрации в плазме крови и соответственно повысить дозу такролимуса.
Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Варфарин /рифампицин/ изониазид	Варфарин AUC ↓85 %	Следует избегать одновременного применения.
Атенолол /рифампицин	Атенолол AUC ↓19 %	Коррекция дозы не требуется.
Верапамил /рифампицин	S-верапамил: общий клиренс в плазме крови после перорального применения увеличивается в 32 раза по сравнению с увеличением в 1,3 раза после в/в введения.	Одновременное применение препаратов не рекомендуется. При в/в применении следует контролировать терапевтический эффект. Может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин /рифампицин	AUC (перорально) ↓30 %	При одновременном применении следует контролировать эффективность и концентрацию дигоксина в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы.
Лидокаин /рифампицин	Клиренс лидокаина в/в ↑15 %	Коррекция дозы не требуется.
Амлодипин /рифампицин	Амлодипин, как и другие блокаторы кальциевых каналов, метаболизируется CYP3A, ожидается понижение действия.	Следует контролировать эффективность препарата.
Эналаприл /рифампицин	Взаимодействия не ожидается.	Коррекция дозы не требуется.
Симвастатин /рифампицин	Симвастатин AUC ↓87 % Симвастатиновая кислота AUC ↓ 93 %	Одновременное применение не рекомендуется.
Лекарственные средства для лечения желудочно-кишечного тракта
Ранитидин /рифампицин	Ранитидин AUC ↓52 %	Следует контролировать эффективность и увеличить дозу ранитидина, если это необходимо.
Антациды /рифампицин/ изониазид	Антациды могут снижать биодоступность рифампицина на треть. Алюминия гидроксид влияет на абсорбцию изониазида.	Клиническое значение неизвестно. Следует применять лекарственные средства, подавляющие кислотную активность, или антациды, не содержащие гидроксида алюминия, Одновременно с препаратом.
Психотерапевтические лекарственные средства
Диазепам /рифампицин/изониазид	Диазепам AUC ↓ > 70 %	Одновременное применение не рекомендуется. Диазепам может потребовать увеличения дозы.
Хлорпромазин /рифампицин/ Изониазид	Рифампицин может снижать эффект хлорпромазина. Одновременное применение хлорпромазина и изониазида может повлиять на метаболизм изониазида.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациентов по поводу проявлений токсичности изониазида.
Галоперидол/ рифампицин	Рифампицин значительно увеличивает клиренс галоперидола.	Если необходимо одновременное назначение препаратов, следует контролировать эффективность галоперидола. Может потребоваться увеличение дозы галоперидола.
Амитриптилин/ рифампицин	Индивидуальные отчеты (подтвержденные теоретическими данными) показали, что рифампицин существенно увеличивает клиренс трициклических антидепрессантов.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует контролировать клиническую эффективность, побочные реакции и, по возможности, концентрации в плазме.
Гормональные лекарственные средства, другие лекарственные средства для лечения эндокринной системы
Преднизолон/ рифампицин И другие кортикостероиды для системного применения	Преднизолон AUC ↓66% Кроме того, влияние других кортикостероидов, вероятно, также будет существенно снижено при применении с рифампицином.	Следует избегать одновременного применения с препаратом. Если это необходимо, следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента и при необходимости изменить дозу кортикостероидных препаратов.
Глубенкламид /рифампицин	Глубенкламид AUC ↓34 %	Уровень глюкозы в плазме крови следует тщательно контролировать. Может потребоваться увеличение дозы глибенкламида.
Инсулин	Взаимодействия не ожидается.	Взаимодействия не ожидается.
Левотироксин /рифампицин	Рифампицин может снижать эффект левотироксина.	Следует контролировать уровень тиреотропного гормона.
Этинилэстрадиол / рифампицин	Этинилэстрадиол AUC ↓66 %	Одновременное применение может привести к уменьшению противозачаточной эффективности. Следует использовать метод барьерной контрацепции или другие виды негормональной контрацепции.
Норетиндрон /рифампицин	Норетиндрон AUC ↓51 %	Одновременное применение может привести к уменьшению противозачаточной эффективности. Следует использовать метод барьерной контрацепции или другие виды негормональной контрацепции.
Другие
Празиквантел /рифампицин	Празиквантел AUC ↓80–99 %	Следует избегать одновременного применения с препаратом.
Дисульфирам /изониазид	Одновременное применение дисульфирама и изониазида может привести к увеличению частоты побочных реакций со стороны нервной системы.	Во время терапии препаратом может потребоваться уменьшение дозы или отмена дисульфирама.
Энфлуран /изониазид	Изониазид может увеличивать потенциальную нефротоксичность неорганического фторпроизводного энфлурана.	Одновременное применение с энфлураном следует избегать.
Пробенецид/ пиразинамид	Между пиразинамидом и пробенецидом возникает как фармакокинетическое, так и фармакодинамическое взаимодействие.	Рекомендации по коррекции дозы пробенецида не установлены. Поэтому одновременного применения следует избегать.
Алопуринол/ пиразинамид	Основной (активный) метаболит пиразинамида – пиразиновая кислота ↑ 70% Поскольку пиразиновая кислота подавляет выведение мочевой кислоты, аллопуринол не эффективен в лечении гиперурикемии, связанной с пиразинамидом.	Одновременное применение следует избегать.

Взаимодействие с едой и напитками

Алкоголь

Ежедневное употребление алкоголя может повысить риск возникновения изониазид-индуцированной гепатотоксичности. У пациентов следует проводить тщательный контроль признаков гепатотоксичности и настоятельно рекомендовать избегать употребления алкогольных напитков.

Сыр и рыба (пища богата гистамином или тирамином): параллельный прием изониазида может привести к торможению моно- или диамино-оксидаз изониазидом, что препятствует метаболизму гистамина и тирамина. Это может привести к покраснению кожи или зуда, ощущению жара, усилению и ускорению сердцебиения, потоотделению, ознобу, головной боли или головокружению.

Взаимодействие с лабораторными тестами

Изониазид может вызвать ложноположительный результат теста на глюкозу с сульфатом меди; не влияет на ферментативный тест определения глюкозы.

Особенности применения

Печеночная токсичность

Рифампицин, изониазид и пиразинамид могут вызывать гепатотоксичность. Если это возможно, следует избегать применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью (когда уровень АЛТ более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы) из-за риска развития печеночной токсичности. Следует упорно рекомендовать ограничивать прием алкогольных напитков в период лечения.

Группы пациентов, особенно подверженных риску возникновения гепатита, включают:

- возраст > 35 лет;

- ежедневное употребление алкоголя;

- пациенты с активной хронической болезнью печени;

– пациенты, принимающие наркотики внутривенно.

Кроме того, следует тщательно контролировать состояние следующих групп пациентов:

- пациенты, принимающие другие лекарственные средства в течение длительного периода,

- пациенты с периферической нейропатией или состояниями, способствующими развитию нейропатии,

- беременные женщины,

- ВИЧ-инфицированные пациенты.

Пациентам следует немедленно сообщать о признаках или симптомах поражения печени или

Другие неблагоприятные последствия в случае их появления. К таковым относятся любые из перечисленных ниже: анорексия неопределенного происхождения, тошнота, рвота, темная моча, желтуха, сыпь, стойкая парестезия рук и ног, постоянная утомляемость и/или слабость продолжительностью более 3 суток и/или боли в животе, особенно у живота. правом подреберье. Если появляются такие симптомы или признаки, свидетельствующие о поражении печени, применение препарата следует немедленно прекратить, поскольку длительное применение в этих случаях может привести к более тяжелому поражению печени.

Кроме ежемесячных проверок симптомов, перед началом применения рифампицина, изониазида, пиразинамида 75 мг/50 мг/150 мг таблеток диспергированных и периодически в течение всего периода лечения следует измерять печеночные ферменты (особенно АСТ и АЛТ).

Увеличение уровней фукциональных печеночных проб является распространенным явлением при лечении изониазидом, рифампицином, пиразинамидом. Холестатическое состояние обычно возникает за счет действия рифампицина, в то время как повышение уровня трансаминаз может быть вызвано рифампицином, изониазидом или пиразинамидом. Такое влияние на функциональные печеночные пробы, как правило, легко или средне, и они чаще всего нормализуются спонтанно в течение трех месяцев, даже при длительной терапии.

Если уровни печеночных проб крови выросли более чем в 3-5 раз, прием препарата необходимо прекратить.

При необходимости компонентные лекарственные средства могут быть снова введены после промежуточной гепатотоксичности, но только после того, как симптомы и отклонения лабораторных показателей исчезнут. При повторном введении компоненты препарата следует вводить отдельно, при постепенном увеличении дозы или применять альтернативные лекарственные средства.

Гиперчувствительность

Рифампицин может вызвать синдром гиперчувствительности, включая гриппоподобный синдром и/или проявления со стороны внутренних органов.

При интермитирующей схеме терапии или восстановлении лечения после его прерывания возрастает риск развития реакций гиперчувствительности и других побочных реакций.

В случае возникновения тяжелых, острых признаков гиперчувствительности рифампицина (например, тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка, шок или ОПН), затем, применение препарата следует немедленно прекратить. Таким пациентам не следует повторно назначать рифампицин. Если применение рифампицина временно прекращается, лечение следует проводить под тщательным контролем, начиная с уменьшенной дозы. В таком случае не рекомендуется применять препарат.

Перекрестная чувствительность. Пациенты с повышенной чувствительностью к этионамиду, ниацину (никотиновая кислота) или другим химически подобным лекарственным средствам могут иметь повышенную чувствительность к изониазиду или пиразинамиду.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия – наиболее частый токсический эффект изониазида. Частота возникновения зависит от дозировки и сопутствующих состояний, таких как: алкоголизм, сахарный диабет, недоедание. Таким категориям пациентов рекомендуется одновременное применение пиридоксина в дозе 10 мг/сут.

Эпилепсия и психотические расстройства

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с судорожными заболеваниями или с психозом.

Гематологическая токсичность

Поскольку применение рифампицина связано с гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, во время лечения препаратом следует регулярно проводить полный анализ крови. В случае тяжелых гематологических нарушений применение препарата следует прекратить.

Гиперурикимемия и подагра

Пиразинамид может повышать уровни мочевой кислоты в плазме крови и привести к подагре.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с подагрой в анамнезе. Перед началом применения препарата следует измерить уровни мочевой кислоты в плазме крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек может возрастать системное влияние препарата. У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться изменение дозировки, поэтому такой категории пациентов не следует применять препарат.

Нефротоксичность

При появлении клинических проявлений нефротоксичности применение препарата следует отменить.

Сахарный диабет

В связи с возможным влиянием изониазида на уровень глюкозы в крови следует тщательно контролировать состояние больных сахарным диабетом.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин – сильный индуктор печеночного метаболизма. Таким образом, препарат может снизить действие и эффективность многих лекарственных средств, включая антиретровирусные препараты, противоэпилептические препараты, иммунодепрессанты и производные кумарина.

Контрацепция

Пероральные контрацептивы не обеспечивают правильной защиты от зачатия при одновременном применении с препаратом. Это, вероятно, относится также к другим формам гормональных контрацептивов (например, патчи, трансдермальные имплантаты).

Следует использовать барьерный метод контрацепции и другие негормональные методы контрацепции.

Лечение кортикостероидами

Препарат может снижать эффективность кортикостероидов при болезни Аддисона и вызвать кризис Аддисона.

Порфирия

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с порфирией, поскольку индукция фермента рифампицином может вызвать обострение данного заболевания.

Изменение окраски жидкостей организма

Применение препарата может привести к окраске жидкостей организма, таких как моча, мокрота и слезы в красновато-оранжевый цвет. Это вызвано действием рифампицина и не требует лечения.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкогольных напитков при лечении препаратами, содержащими рифампицин, изониазид, пиразинамид.

Лабораторный контроль: развернутый анализ крови, функции печени и уровня мочевой кислоты в сыворотке крови следует проводить регулярно до начала и регулярно во время лечения.

Вспомогательные вещества: данное лекарственное средство содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Это следует учитывать пациентам с фенилкетонурией.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Не сообщалось о побочных эффектах изониазида или пиразинамида на плод. Рифампицин проявлял тератогенный эффект при очень больших дозах у животных. Рифампицин проникает через плацентарный барьер и проявляется в пуповинной крови, однако влияние рифампицина на плод как в составе монотерапии, так и комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами не известно.

Применение рифампицина во время ІІІ триместра было связано с постнатальными кровоизлияниями у матери и ребенка.

Препарат следует применять в период беременности только в том случае, если польза от применения превышает риск. На последних неделях беременности препарат следует заменить витамином К.

Период кормления грудью

Рифампицин, изониазид и пиразинамид выделяются в грудное молоко. Однако концентрация в грудном молоке настолько низка, что грудное вскармливание не может заменить надлежащую профилактику туберкулеза или лечение новорожденных. Ни о каких неблагоприятных эффектах у детей не сообщалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Применение изониазида связывают с возникновением головокружения, расстройств зрения и психотическими реакциями. Необходимо сообщать о возможном влиянии, и при возникновении таких побочных реакций не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Рекомендованное количество таблеток препарата в сутки, согласно массе тела, приведено в таблице ниже:

Масса тела	Количество таблеток
5-7 кг	1
8-14 кг	2
15-20 кг	3

Детям с массой тела более 20 кг следует применять лекарственные средства с большими дозировками.

Необходимое количество таблеток следует растворить в примерно 50 мл воды и всю смесь следует проглотить. Смесь (таблетки диспергированные в воде) следует использовать в течение 10 минут. После приема следует немедленно выпить дополнительный объем воды.

Препарат следует принимать натощак (по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после еды). Если принимать препарат с пищей для улучшения переносимости желудочно-кишечного тракта возможно нарушение всасывания препарата.

В случаях, когда необходимо снижение дозы или отмена одного из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин, изониазид или пиразинамид.

Нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью (УК

Нарушение функции печени .

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушениями печени следует внимательно следить за признаками токсичности. Препарат следует применять пациентам с тяжелым заболеванием печени.

Дети.

Препарат не используют детям с массой тела менее 5 кг.

Передозировка

Симптомы.

Анорексия, тошнота, рвота, нарушения со стороны пищеварительного тракта, повышение температуры тела, головная боль, головокружение, нарушения речи, галлюцинации и/или нарушения зрения, возникающие в течение 30 минут до и в течение 3 часов после приема изониазида. При обнаружении передозировки изониазидом (≥80 мг/кг массы тела) может возникнуть остановка дыхания и угнетение ЦНС, которая быстро прогрессирует от ступора к глубокой коме, вместе с тяжелыми судорожными приступами. Типичными лабораторными проявлениями являются тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия и гипергликемия.

Передозировка рифампицином может вызвать красновато-оранжевую окраску кожи (синдром красного человека). Дополнительные симптомы включают отек лица, зуд, тошноту, рвоту и боль в животе. У взрослых общая доза 14 г вызывала сердечно-легочный приступ.

Данных по передозировке пиразинамидом недостаточно. Возможно возникновение печеночной токсичности и гиперурикемии.

Лечение.

Вызвание рвоты, промывание желудка и применение активированного угля могут быть эффективны при применении в течение нескольких часов после приема препарата. Через некоторое время вводят пиридоксин (внутривенное введение грамм на грамм основания, равное дозе изониазида), если последняя доза неизвестна, следует учитывать начальную дозу 5 г у взрослых или 80 мг/кг у детей, внутривенное введение диазепама (в случае возникновения судорог, не лечащиеся пиридоксином) и гемодиализ могут быть эффективными. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое и поддерживающее, с тщательным контролем вентиляции легких и коррекции метаболического ацидоза.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями при применении рифампицина являются гепатотоксичность, особенно холестатические и кожные реакции. Рифампицин может вызвать субклиническую неконъюгированную гипербилирубинемию или желтуху без гепатоцеллюлярных нарушений, но иногда может приводить к поражению печени. Препарат может усилить гепатотоксичность других противотуберкулезных препаратов.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении изониазида являются периферические и центральные нейротоксические эффекты и гепатотоксичность. Зафиксированы тяжелые, иногда летальные гепатиты, вызванные применением изониазида. В большинстве случаев такие явления возникали в первые три месяца лечения, однако гепатотоксичность может возникать в течение длительного периода лечения.

Частыми побочными реакциями пиразинамида являются поражения печени, что варьируется от асимптоматического повышения уровня трансаминаз в плазме до симптоматической печеночной дисфукции, и в редких случаях печеночной недостаточности с летальным исходом.

Нежелательные реакции, приведенные ниже частоты, не основываются на рандомизированных исследованиях, а приведены согласно литературным данным, опубликованным в послерегистрационный период. Поэтому во многих случаях частота побочных реакций не указана. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, нечасто (≥ 1/1000,

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия (как правило, предшествует парестезии ног и рук). Частота зависит от дозы и таких условий, как недоедание, алкоголизм или сахарный диабет. Одновременное применение пиридоксина значительно снижает риск возникновения периферической нейропатии; нечасто – головная боль, летаргия, атаксия, нарушение концентрации, головокружение, судороги, токсическая энцефалопатия; неизвестно – тремор, головокружение, бессонница, гиперрефлексия.

Со стороны психики: редко – нарушение памяти, токсический психоз; неизвестно – спутанность сознания, дезориентация, галлюцинация.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, боль в животе, тошнота, анорексия, рвота; редко – эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; неизвестно – сухость во рту, метеоризм, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – длительное повышение серологических трансаминаз; нечасто – повышение уровня билирубина в сыворотке крови и щелочных фосфатаз, гепатитов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – ОПН, интерстициальный нефрит; неизвестно – задержка мочи.

Со стороны метаболизма: очень часто – гиперурикемия; очень редко – усиленная порфирия; неизвестно – гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра.

Общие расстройства: очень часто – приливы; часто – красная окраска жидкостей и секретов организма: моча, мокрота, слезы, слюна и пот; неизвестно – аллергические реакции с проявлениями на коже, зуд, лихорадка, лейкопения, анафилаксия, аллергический пневмонит, нейтропения, эозинофилия, васкулит, лимфаденопатия, ревматический синдром, волчанкоподобный синдром, артериальная гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы крови: неизвестно – анемия (гемолитическая, сидеробластическая или апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения с эозинофилией, агранулоцитоз.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестно – артралгия, подагра, миалгия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – эритема, экзантема, зуд с высыпаниями или без них, крапивница; редко – реакция фоточувствительности, эксфолиативный дерматит, пемфигоидные реакции, пурпура; неизвестно – синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов зрения: часто – покраснение глаз, постоянная окраска мягких контактных линз; редко – экссудативный конъюнктивит; неизвестно – атрофия зрительного нерва или неврит.

Со стороны репродуктивной системы: часто – нарушение менструального цикла.

Срок годности

2 года.

После открытия контейнера хранить не более 120 дней.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в стрипе, по 10 стрипов в картонной упаковке.

По 100 таблеток в полиэтиленовом пакете, вложенном в ламинированное саше, по 1 саше в пластиковом контейнере.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Адрес

Фаза II, Забор № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей №366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины