РАНОЗИН®

Состав

действующее вещество: ранолазин;

1 таблетка содержит ранолазина 375 мг или 500 мг или 750 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты – этилакрилат (1:1), гипромелоза, натрия гидроксид, магния стеарат;

покрытие для таблетки 375 мг: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 2 (индигокармин алюминиевый лак (Е 132), железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск;

покрытие для таблетки 500 мг: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск;

покрытие для таблетки 750 мг: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 1 (синий блестящий (Е 133)), FD&C Yellow No. 5 (тартразин (E 102)), карнаубский воск.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 375 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета с гравировкой «375» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 500 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны; допускается наличие вкраплений;

таблетки по 750 мг: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с гравировкой «750» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия ранолазина во многом остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и соответственно уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет понижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и таким образом будет снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого потока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было обнаружено при открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, ΔKN). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, АД или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие

Воздействие на гемодинамику

Проведенные клинические исследования показали, что у больных, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (3 мм рт. ст.).

Эффекты, проявляющиеся при электрокардиографии (ЭКГ)

У больных, применявших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (приблизительно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается , что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом угнетения быстрого ректификационного калиевого потока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также угнетения позднего натриевого потока, что сокращает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в процессе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с начальным уровнем (коррекция по формуле Фридерия) после применения дозы 500 мг и 750 мг 2 раза в сутки составляли соответственно 1,9 мс и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.

По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности по всем причинам (относительный риск при применении ранолаз по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% против 3,1%).

В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, применявших ранолазин в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была зафиксирована значительно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с получавшими плацебо (80% против 87%), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5% против 8%).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при его применении в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии.

Во время ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23% женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки, по 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, по продлению времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались в качестве дополнительной терапии. Однако не было зафиксировано разницы в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03).

При применении ранолазина значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась и не было зафиксировано повышение частоты приступов стенокардии после внезапного прекращения применения лекарственного средства. Улучшение длительности переносимых нагрузок у женщин составило примерно 33% от показателя, наблюдаемого у мужчин, при применении дозы 1000 мг 2 раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокрадии и применение нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и подобную эффективность при назначении доз 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг 2 раза в сутки.

Во время второго исследования ERICA ранолазин был добавлен в лечение амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, применявшие ранолазин в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 недель дополнительно к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг. 1 раз в день. Кроме того, 45% изучаемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто значительное снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принимаемых таблеток нитроглицерина уменьшилось ориентировочно на 1 единицу в неделю.

В исследовании MARISA – основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы – ранолазин применяли как монотерапию. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, 1000 мг 2 раза в сутки, 1500 мг 2 раза в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 недели по перекрестной схеме. Ранолазин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с плацебо относительно удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг 2 раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг 2 раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приема дозы 1500 мг, однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг 2 раза в день была исключена из дальнейшего исследования.

По результатам крупного исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо по риску смертности по всем причинам (сп риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (соотношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы ( 3,0% против 3,1%) при добавлении в стандартную медикаментозную терапию (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, применявших ранолазин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р=0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии.

В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны.

В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, которые имели в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства ( повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой , принимавшей плацебо (28,3%), соотношение риска 0,95, 95% ДИ 0,82-1,10, p = 0,48. Риск летальности по всем причинам, смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был схож во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов старше 75 лет, получавших ранолазин по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0% против 11,3% соответственно). Также наблюдалось значительное увеличение смертности по всем причинам у пациентов старше 75 лет (9,2% против 5,1%, р = 0,074).

Фармакокинетика.

После перорального применения ранолазина максимальная концентрация (Сmax) ранолазина в плазме крови обычно наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в день равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50% с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства. раза в день. Употребление пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с протеинами плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо – с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.

Вывод

Ранолазин выводится основным образом метаболическим методом. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом.14C] ранолазина у здоровых добровольцев 73% радиоактивности определяется в моче и 25% – в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения составляет около 2–3 ч после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет около 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация

Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг14C]-ранолазина примерно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме крови.

Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование наиболее важны. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62%. Соответствующая разница в дозе 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.

Особые группы пациентов

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых добровольцев.

Влияние пола

Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у больных пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела

У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

ЗСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность

Проведенные исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель ранолазина AUC был в среднем в 1,7-2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была зафиксирована значительная индивидуальная вариативность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов увеличивается при понижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

При популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Данные по применению ранолазина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных было более выражено увеличение интервала QT.

Дети

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (

Доклинические данные по безопасности

Побочные реакции на применение ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но проявлялись у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная Клиническая доза.

Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, что незначительно превышает аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не обнаружено. У человека не зафиксировано никакого влияния на адренокортикальную ось.

В долгосрочных исследованиях канцерогенной при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м2/сутки) у крыс не наблюдалось ни одного значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендуемой дозы для человека, равной 2 г/мг/м.2и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.

У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, что приводило к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.

Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кролях. При AUC ранолазина в плазме крови самки, подобно ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне AUC у самки, что в 2 раза превышал ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса оссификация. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальная смертность потомства не была зафиксирована, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.

Показания

Лекарственное средство Ранозин® применяется отдельно или в комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии, прежде всего у пациентов, у которых при применении антиангинальных препаратов первой линии (бета-блокаторы и/или антагонисты кальция) не было получено должного эффекта или развилась непереносимость.

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

- почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина)

- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени.

- одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон).

- одновременное применение антиаритмических средств класса Iа (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Ранолазин представляет собой субстрат цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). При лечении ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также сильным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для пациентов, применяющих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы лекарственного средства.®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства.® (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ранолазин представляет собой субстрат P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в день) повышает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы лекарственного средства.®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значение равновесных концентраций ранолазина примерно до 95%. Не следует приступать к применению лекарственного средства Ранозин®при применении индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор пароксетин CYP2D6 в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина примерно на 62%.

Воздействие ранолазина на другие лекарственные средства

Ранолазин является ингибитором P-gp, который имеет мощность действия от средней до высокой степени и является слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрацию субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может также увеличиваться распределение транспортируемых лекарственных средств P-gp.

При назначении лекарственного средства Ранозин®может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку лекарственное средство Ранозин® может повышать концентрацию указанных лекарственных средств в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида, в меньшей степени это касается трициклических антициклов). , вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал по подавлению CYP2В6 не оценивался. При применении лекарственного средства Ранозин® одновременно с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения лекарственного средства.®.

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки увеличивает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих лекарственное средство Ранозин® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Аторвастатин

Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, который принимают в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме лекарственного средства Ранозин®может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме лекарственного средства Ранозин®может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3А4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Применение ранолазина у пациентов, получавших такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. При назначении лекарственного средства Ранозин®пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортировщиком органических катионов-2 (OCT2) При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в равной степени.

Существует теоретический риск, при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, такие препараты включают некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Особенности применения

Следует осторожничать при назначении или повышении дозы ранолазина больным, у которых возможно усиление его действия, при таких состояниях:

- одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

- одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»);

- печеночная недостаточность легкой степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»);

- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);

- пациенты пожилого возраста (см. разделы Фармакокинетика, Способ применения и дозы и Побочные реакции);

- пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»);

- ССС средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У больных, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении ранолазина у больных с сочетанием нескольких вышеуказанных факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящий к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с замедленным метаболизмом) по сравнению с больными с мощной активностью CYP2D6 (больные с ускоренным метаболизмом). »). Вышеуказанные оговорки разработаны с учетом возможного риска для больных с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие оговорки имеют меньшее значение. Больным, для которых определен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, лекарственное средство.® применять с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких указанных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT

Блокировка IKr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно равно повышению от 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме крови при назначении его в дозе от 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки. Поэтому следует осторожничать при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTс (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания, Способ применения и дозы и Побочные реакции).

Азобарвник E102 (таблетка по 750 мг): лекарственное средство содержит азокраситель тартразина E 102, который может вызвать аллергические реакции.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении ранолазина беременным ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Ранозин®не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственное средство Ранозин®не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных не выявили никакого вредного воздействия лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранолазин может повлечь за собой головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может отрицательно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза лекарства Ранозин®составляет 375 мг 2 раза в день. Через 2–4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки, в зависимости от реакции пациента дополнительно повышена до максимальной рекомендованной дозы 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства.®может быть снижена до 500 мг или 375 мг 2 раза в день. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после понижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp

Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Особенности применения»).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лекарственное средство Ранозин®противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность

Больным печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лекарственное средство Ранозин®противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться из-за возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У больных пожилого возраста зафиксирована повышенная частота побочных реакций (см. «Побочные реакции»).

Низкая масса тела

Частота побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы Фармакокинетика, Особенности применения и Побочные реакции).

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ССП средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Ранозин®, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целиком, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность ранолазина у детей младше 18 лет не изучались.

Передозировка

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев кроме этих побочных реакций отмечались диплопия, заторможенность и обморок. При передозировке за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62% ранолазина связывается с протеинами плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

В течение постмаркетингового надзора сообщалось о преднамеренной передозировке ранолазином, который применяли отдельно или в комбинации с другими препаратами, что имело летальное последствие.

Побочные реакции

Побочные реакции у пациентов, применяющих ранолазин, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы ІІІ, к которым привлечено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия, понижение аппетита, дегидратация.

Редко гипонатриемия.

Со стороны психики

Нечасто: беспокойство, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редко дезориентация.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головные боли.

Нечасто: заторможенность, обмороки, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: понижение слуха.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: приливы, артериальная гипотензия.

Редко похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпитаксис).

Редко: ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: запор, рвота, тошнота.

Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионабряк, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения и реакции в городе

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований

Нечасто повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, уменьшение массы тела.

Редко повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных реакций в целом схож с профилем, полученным при исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении ОПН с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных реакций при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны. связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных реакций.

Повышение частоты побочных реакций наблюдалось у пациентов, применявших ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. Во время этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, применявшей ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, применявших 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (1,0% по сравнению с 0,2% соответственно), однако частота возникновения инсульта не отличалась у этих терапевтических групп. (1,7% в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5% в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела

В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с младшими больными (75 лет) при применении ранолазина (плацебо-корректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8% и 5%), тошнота (6% и 3%). ), артериальная гипотензия (5% и 1%) и рвота (4% и 1%).

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-корректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4%), головокружение (7% и 5%) и тошнота (4% и 2%).

Обычно тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%) и артериальная гипотензия (4% и 2%).

Лабораторные показатели

У здоровых добровольцев и у больных, применявших ранолазин, было зафиксировано незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соглашается с торможением почечной секреции канальцевой креатинина.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины