БУСУЛЬФАН АККОРД

Состав

Действующее вещество: бусульфан;

1 мл концентрата содержит 6 мг бусульфана;

Другие составляющие: диметилацетамид, макрогол 400.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в стеклянном флаконе. При наблюдении в надлежащих условиях освещение должно быть практически свободным от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Алкилсульфонаты. Бусульфаны.

Код ATX L01A B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бусульфан – сильное цитотоксическое средство и дифункциональное алкилирующее средство.

В водной среде высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию карбонат-ионов, которые могут повлечь за собой алкилирование ДНК, что считается важным биологическим механизмом цитотоксического действия этого средства.

Клиническая эффективность и безопасность

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом

Взрослые

Данные по безопасности и эффективности применения бусульфана в комбинации с циклофосфамидом в схеме БуЦи2 перед проведением стандартной аллогенной и/или аутологической ТГКП получены в двух клинических исследованиях (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3).

Два проспективных временных открытых неконтролируемых исследования фазы II были проведены в группе пациентов с гематологическим заболеванием, большинство из которых находились на поздней стадии заболевания.

В исследование были включены пациенты с острым лейкозом после первой ремиссии, во время первого или последующего рецидива, во время первой ремиссии (высокий риск) или после неудачной индукции; при хроническом миелолейкозе в хронической или запущенной стадии; с первичной рефрактерной или рецидивирующей рефрактерной болезнью Ходжкина или неходжкинской лимфомой, а также с миелодиспластическим синдромом.

Пациенты получали бусульфан 0,8 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 6 часов, всего 16 доз, затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение двух дней (режим БуЦи2). Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были угнетение костного мозга, прием трансплантата, рецидив и выживаемость.

В обоих исследованиях все пациенты получали бусульфан по схеме 16/16 доз. Ни один пациент не был исключен из исследования из-за побочных эффектов, связанных с применением бусульфана.

Все пациенты подверглись глубокому угнетению костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 x 10 ⁹ /л составляло 13 дней (диапазон 9-29 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций (OMC-BUS-4) и 10 дней (диапазон 8-19 дней) пациентов после аутологичных трансплантаций (OMC-BUS-3). Все пациенты, которых оценивали, были направлены на трансплантацию. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Летальное последствие от всех причин и безрецидивное летальное последствие более 100 дней после аллогенных трансплантаций составляли 13% (8/61) и 10% (6/61), соответственно. У реципиентов аутологических трансплантаций летальных исходов за тот же период не наблюдалось.

Дети и подростки

Данные по безопасности применения и эффективности бусульфана в сочетании с циклофосфамидом в режиме БуЦи4 или мелфаланом в режиме БуМел к стандартной аллогенной и/или аутогенной ТГКП получены из клинического исследования F60002 IN 101 G0.

Пациенты получали схему дозирования, описанную в разделе «Способ применения и дозы».

У всех пациентов наблюдалось глубокое угнетение костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 х 10 ⁹ /л составляло 21 день (диапазон

12-47 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций и 11 дней (диапазон 10-15 дней) у пациентов после аутогенных трансплантаций. У всех детей трансплантаты были приняты.

Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Полный химеризм наблюдался у 93% пациентов после аллогенных трансплантаций. За первые 100 дней и до года после трансплантации летальных исходов, связанных с лечением, не обнаружено.

Бусульфан в комбинации с флударабином (ФБ)

Взрослые

Данные по безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с ФБ перед аллогенной ТГКП получены с учетом литературы семи опубликованных исследований с участием 731 пациента с миелоидными и лимфоидными опухолями, в которых сообщается, что бусульфан вводили внутривенно один раз в сутки вместо четырех доз.

Пациенты получали режим кондиционирования, основанный на введении флударабина с прямым последующим введением однократной дозы бусульфана, составляющей 3,2 мг/кг, в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана для пациента варьировала от 6,4 до 9,6 мг/кг. Комбинированное введение ФБ позволило провести достаточную абляцию костного мозга, модулированную интенсивностью режима кондиционирования, путем изменения количества дней инфузии бусульфана. В большинстве исследований быстрая и полная имплантация была достигнута у 80-100% пациентов. В большинстве публикаций сообщали о полном химеризме на +30 день у 90-100% пациентов. Долгосрочные результаты подтвердили, что эффективность сохранялась без внезапных эффектов.

Данные недавно завершенного многоцентрового проспективного исследования фазы II с участием 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых были диагностированы различные гематологические злокачественные новообразования и перенесшие ФБ ало-ТГКП (3 дня приема бусульфана), показали возможность снижения интенсивности режима кондиционирования. В этом исследовании все пациенты, кроме одного, получили трансплантат в среднем из-за

15 (10-23) дней после ало-ТГКП. Кумулятивная частота регенерации нейтрофилов на 28-й день составляла 98,8 % (95 % СИ, 85,7-99,9 %). Имплантация тромбоцитов происходила в среднем через 9 (от 1 до 16) дней после ало-ТГКП.

Общая двухлетняя выживаемость (ОС) составляла 61,9% (95% СИ, 51,1-72,7%)]. Через 2 года кумулятивная частота NRM (летальность без рецидивов) составляла 11,3% (95% СИ).

5,5-19,3%), а частота рецидивов или прогрессирование с помощью ало-ТГКП составляла 43,8% (9,5СИ, 31,1-55,7%). Оценка Каплана-Мейера для DFS через 2 года составила 49,9% (95% СИ, 32,6-72,7).

Фармакокинетика

Фармакокинетика бусульфана изучена. Представленная информация о метаболизме и выводе основана на исследованиях при пероральном применении бусульфана.

Фармакокинетика у взрослых

Абсорбция

Фармакокинетика бусульфана при внутривенном введении была изучена у 124 пациентов после двухчасовой внутривенной инфузии, в среднем 16 доз в течение 4 дней. После в/в инфузии биодоступность дозы бусульфана является немедленной и полной. Подобные параметры крови наблюдались при сравнении концентрации в плазме крови у взрослых пациентов, получавших бусульфан в дозе 1 мг/кг массы тела перорально и внутривенно в дозе 0,8 мг/кг массы тела. В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у 102 пациентов, после воздействия бусульфана наблюдалась небольшая межличностная (CV=21%) и внутриличностная вариабельность реакции (CV=12%).

Распределение

Конечный объем распределения VZ колеблется от 0,62 до 0,85 л/кг.

Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями в плазме крови, хотя они, вероятно, не достаточны для индукции противоопухолевой активности. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы крови составляет примерно 7%, в то же время необратимое связывание, в основном с альбумином, составляет примерно 32%.

Метаболизм

Бусульфан метаболизируется в основном путем конъюгации с глутатионом (спонтанно или через глутатион-S-трансферазу). Затем продукт конъюгации с глутатионом метаболизируется в печени путем окисления. Считается, что ни один метаболит существенно не влияет на эффективность или токсичность бусульфана.

Вывод

Полный плазменный клиренс составляет 2,25-2,74 мл/мин/кг. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,9 часов.

Приблизительно 30% введенной дозы выводится с мочой в течение 48 часов, из которых 1% остается неизмененным. Выведение с каловыми массами является минимальным. Необратимое связывание с белками плазмы крови может объяснить неполный вывод. Не исключена и роль метаболитов продолжительного действия.

Линейность

После введения бусульфана в дозах до 1 мг/кг массы тела продемонстрировано пропорциональное дозе увеличения экспозиции бусульфана.

По сравнению со схемами приема четырежды в сутки, дозировка один раз в сутки характеризуется более высоким ростом концентрации, отсутствием накопления препарата и периодом вымывания (без концентрации циркулирующего бусульфана) между введениями. Обзор литературы позволил сравнить ряд фармакокинетических исследований, проведенных как в рамках одного исследования, так и между исследованиями, и показал неизменные, независимые от дозы фармакокинетические параметры независимо от дозы или схемы приема. Рекомендуемая доза бусульфана для внутривенного введения, вводимая в виде однократной инфузии (3,2 мг/кг) или распределенная на 4 инфузии (0,8 мг/кг), по-видимому, обеспечивала эквивалентное ежедневное влияние на плазму крови с аналогичной межличностной и внутриличностной вариации. .

В результате контроль AUC внутривенного бусульфана в терапевтическом окне не меняется, и целевая эффективность обоих режимов схожа.

Фармакокинетически-фармакодинамические связи

Литературные данные указывают на то, что терапевтическое окно бусульфана для AUC находится между 900 ммоль/л. мин и 1500 ммоль/л. мин на одно введение (что соответствует ежедневному воздействию от 3600 ммоль/л. мин до 6000 ммоль/л. мин) . В клинических испытаниях с внутривенным введением бусульфана в дозе 0,80 мг/кг четыре раза в сутки, 90% пациентов AUCS были ниже верхнего предела AUC (1500 ммоль/л. мин) и по меньшей мере 80% находились в пределах целевого терапевтического окна (900- 1500 ммоль/л. мин). Аналогичные показатели получаются при суточном воздействии 3600-6000 ммоль/л. мин после введения бусульфана в дозе 3,2 мг/кг массы тела один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Со стороны функции печени или почек

Воздействие расстройств со стороны почек на долю внутривенного бусульфана не изучалось.

Воздействие расстройств со стороны печени на долю бусульфана при внутривенном введении не изучалось.

Однако в этой популяции может быть повышен риск гепатотоксичности.

Нет данных о влиянии возраста на введенный внутривенно клиренс бусульфана у пациентов в возрасте от 60 лет.

Дети и подростки

Установлена постоянная вариабельность клиренса в диапазоне 2,49-3,92 мл/мин/кг у детей в возрасте от

Меж- и внутриличностная вариабельность влияния плазмы крови была ниже 20% и 10% соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен в когорте с 205 детьми с равномерным распределением по массе тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологическими характеристиками и основными заболеваниями (злокачественными и доброкачественными), т. е. репрезентативными для значительной разнородности детей. В данном исследовании было показано, что масса тела является основной ковариатой, ответственной за вариабельность фармакокинетики бусульфана у детей в зависимости от площади тела или возраста.

Рекомендованная дозировка для детей позволяла получить значение концентрации в пределах терапевтического окна (900-1500 ммоль/л. мин) у более чем 70-90% детей с массой тела ≥ 9 кг. Однако большая вариабельность наблюдалась у детей с массой тела 1500 ммоль/л/мин после дозы 1 мг/кг. Таким образом, у детей с массой тела

Фармакокинетически-фармакодинамические связи

Успешная трансплантация у всех пациентов в исследованиях II фазы указывает на достоверность принятых значений AUCS. Возникновение VOD не было связано с передозировкой. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой была продемонстрирована для связи между частотой стоматита и AUCS у пациентов с аутологической трансплантацией, а также между увеличением билирубина и AUCS в объединенном анализе пациентов с аутологической и аллогенной трансплантациями.

Показания

Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) показан в пределах кондиционирующей терапии перед классической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, когда комбинация считается лучшим доступным вариантом лечения.

Бусульфан показан после применения ФБ в пределах кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на режим кондиционирования низкой интенсивности (КНИ).

Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или мелфаланом (БуМел) показан в пределах кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) у детей и подростков.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Никаких конкретных клинических исследований для оценки взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и итраконазола не проводили. Согласно опубликованным исследованиям у взрослых, применение итраконазола пациентам, получающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению клиренса бусульфана. При использовании итраконазола для противогрибковой профилактики в сочетании с внутривенным введением бусульфана пациенты должны находиться под наблюдением врача по признаку токсичности бусульфана.

Опубликованные результаты исследований, проводимых у взрослых, показывают, что кетобемидон (противоболевое средство) может повышать концентрацию бусульфана в плазме крови. Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств.

Сообщалось, что при лечении по схеме БуЦи2 у взрослых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфана может привести к развитию токсичности. Наблюдалось ослабление окклюзионного заболевания печеночной вены (VOD) и других токсических эффектов, связанных с этой схемой лечения у пациентов, у которых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида был более 24 часов.

Между бусульфаном и флударабином нет общего метаболического пути.

Опубликованные исследования у взрослых с использованием режима ФБ не показали взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и флударабина.

У детей и подростков при применении схемы БуМел было обнаружено, что введение мелфалана менее чем через 24 ч после последней пероральной дозы бусульфана может вызывать токсичность.

Парацетамол снижает уровни глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может привести к снижению клиренса бусульфана при применении в комбинированной терапии (см. «Особенности применения»).

В клинических испытаниях бусульфана для внутривенного введения пациентам вводили фенитоин или бензодиазепины для предотвращения судорог (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение фенитоина пациентам, получавшим высокие дозы бусульфана перорально, увеличивало клиренс бусульфана из-за индукции глутатион-S-трансферазы. Не было выявлено взаимодействий при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам и лоразепам, для профилактики судорог во время лечения высокими дозами бусульфана.

Данные о бусульфане не показывают каких-либо доказательств индукционного эффекта фенитоина. Клиническое испытание фазы II было проведено с целью оценки влияния профилактической противосудорожной терапии на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении. В этом исследовании 24 взрослых пациента получали клоназепам (0,025-0,03 мг/кг массы тела/сут путем непрерывной внутривенной инфузии) в качестве противосудорожной терапии. Фармакокинетические данные этих пациентов сравнивались с данными анамнеза, собранными у пациентов, получавших фенитоин. Популяционный фармакокинетический анализ данных показал отсутствие различий в клиренсе бусульфана при внутривенном введении в лечении фенитоином и клоназепамом и, следовательно, независимо от типа применяемого противосудорожного профилактического лечения были получены аналогичные концентрации бусульфана в плазме крови.

Не наблюдалось никакого взаимодействия при применении бусульфана в сочетании с флуконазолом (противогрибковый препарат) и с противорвотными средствами, влияющими на 5-HT3, такими как ондансетрон и гранисетрон.

Повышенное влияние бусульфана наблюдалось при одновременном применении бусульфана и деферасирокса. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, полностью не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию бусульфана в плазме крови и при необходимости корректировать дозу бусульфана для пациентов, которые в настоящее время или недавно получали деферасирокс.

Особенности применения

Лечение бусульфаном в рекомендуемой дозе и схеме приводит к выраженной миелосупрессии у всех пациентов. Могут появляться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или их комбинация. Во время лечения и до момента выздоровления часто следует проводить общий анализ крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Следует рассмотреть вопрос о профилактическом или эмпирическом применении противоинфекционных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций, связанных с нейтропенией. В зависимости от медицинских показаний можно применять препараты тромбоцитов и эритроцитов, а также факторы роста, такие как фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF).

У взрослых пациентов общее количество нейтрофилов в среднем через 4 дня после трансплантации составляло 9/л в 100% и нормализовалось в среднем через 10 и

13 дней соответственно после аутологической и аллогенной трансплантации (средняя продолжительность нейтропении составляла соответственно 6 и 9 дней). Тромбоцитопения (9/л или требующая переливания тромбоцитов) возникала в среднем через 5–6 дней у 98% пациентов. Анемия (гемоглобин

У детей и подростков абсолютное количество нейтрофилов в среднем через 3 дня после трансплантации составило 9/л у 100% пациентов и нормализовалось в среднем через 5 и 18,5 дней после аутологической и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (9/л или требующая переливания тромбоцитов) возникала у 100% пациентов. Анемия (гемоглобин

У детей с массой тела

Клетки анемии Фанкони сверхчувствительны к сшивающим агентам.

Клинический опыт применения бусульфана в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга у детей с анемией Фанкони ограничен. Таким образом, лекарственное средство Бусульфан Акорд следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

Дисфункция печени

Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с уже существующим нарушением функции печени, особенно при тяжелом нарушении функции печени. Для ранней диагностики гепатотоксичности следует регулярно измерять активность аминотрансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови в течение 28 дней после трансплантации.

Окклюзионное заболевание печеночной вены – серьезное осложнение, которое может возникнуть при лечении лекарственным средством Бусульфан Аккорд. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, не менее трех или более курсов химиотерапии или прошедшие трансплантацию клеток-предшественников, могут иметь повышенный риск к этому заболеванию (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует с осторожностью применять парацетамол перед (менее 72 часов) или во время лечения лекарственным средством Бусульфан Аккорд, поскольку метаболизм бусульфана может быть замедлен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В клинических исследованиях не наблюдалось тампонады сердца или другой специфической кардиотоксичности, связанной с бусульфаном. Однако у пациентов, получающих бусульфан, следует регулярно контролировать сердечную функцию (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях с бусульфаном был зарегистрирован один летальный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом легких, но этиология этого синдрома не выяснена. Кроме того, бусульфан может вызвать легочную токсичность, что может усиливать действие других цитотоксических агентов. Поэтому следует обращать внимание на любые респираторные симптомы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения или легких (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении лекарственного средства Бусульфан Аккорд следует рассмотреть возможность периодического мониторинга функции почек (см. «Побочные реакции»).

Сообщали о судорогах при применении высоких доз бусульфана. Особую осторожность следует проявлять при назначении рекомендованных доз лекарственного средства Бусульфан Аккорд пациентам с судорогами в анамнезе. Следует назначить соответствующую противосудорожную профилактику. У взрослых и детей все данные исследований по профилактике судорог при лечении бусульфаном относятся к фенитоину или бензодиазепину. Воздействие этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана оценивалось в исследованиях фазы II (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития вторичного неопластического заболевания. Основываясь на исследованиях на людях, бусульфан был классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причинную связь между воздействием бусульфана и раком. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, наблюдалось множество различных цитологических отклонений, а у некоторых развился рак. Бусульфан считается лейкемогенным.

Фертильность

Бусульфан может снизить фертильность. Поэтому мужчинам, применявшим лекарственное средство Бусульфан Акорд, рекомендовано не планировать отцовство во время лечения и до 6 месяцев после лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого бесплодия в результате лечения препаратом Бусульфан Акорд. Угнетение функции яичников, аменорея и менопауза часто возникают у женщин перед менопаузой. Лечение бусульфаном у девочек препубертатного возраста замедляло созревание из-за недостаточности функции яичников. Сообщали о мужской импотенции, бесплодии, потерях спермы и атрофии яичек. Растворитель диметилацетамида (DMA) также может ухудшить фертильность. DMA снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

ТГКП противопоказана беременным женщинам; поэтому использование лекарственного средства Бусульфан Аккорд в период беременности противопоказано. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (гибель эмбриона и плода и пороки развития) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данных об использовании бусульфана и DMA беременным женщинам нет или ограничены. Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий при пероральном применении низких доз бусульфана, но связь с активным веществом установлена не была. Также был сделан вывод, что влияние в ІІІ триместре беременности может повлечь нарушение внутриутробного развития плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли бусульфан и DMA в грудное молоко. Учитывая канцерогенный потенциал бусульфана, подтвержденный исследованиями на людях и животных, во время лечения бусульфаном следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Бусульфан и DMA могут усугубить мужскую и женскую фертильность. По этой причине мужчинам рекомендуется использовать меры по предотвращению зачатия во время лечения и в течение периода до 6 месяцев после завершения лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не применять.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Бусульфан Аккорд применять под наблюдением врача, имеющего опыт в пределах кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников.

Лекарственное средство Бусульфан Аккорд назначать перед трансплантацией гемопоэтических предшественников (ТГКП).

Дозировка

Бусульфан Аккорд в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослые

Рекомендуемая доза и схема применения:

- 0,8 мг/кг массы тела бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз;

- затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела/сут в течение 2 дней; начиная не менее чем через 24 часа после 16 дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети и подростки (от 0 до 17 лет)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Бусульфан Аккорд составляет:

Фактическая масса тела (кг)	Бусульфан Аккорд – доза в мг/кг.
1,0
9 к	1,2
16 к 23	1,1
> 23 до 34	0,95
> 34	0,8

Дальше:

- циклофосфамид в 4 циклах в дозе 50 мг/кг массы тела (БуЦи4) или

- разовая доза мелфалана 140 мг/м ² площади тела (БуМел);

Начиная прием не менее чем через 24 ч после 16 дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бусульфан Аккорд вводить в течение 2 часов каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз перед введением циклофосфамида или мелфалана и трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 50 лет (n=23) терапия лекарственным препаратом Бусульфан Аккорд была успешной без корректировки дозы. Однако для пациентов в возрасте от 60 лет существует лишь ограниченная информация о безопасности применения препарата Бусульфан Аккорд.

Пациентам пожилого возраста, как и взрослым пациентам (

Бусульфан Аккорд в сочетании с ФБ

Взрослые

Рекомендуемая доза и схема приема:

- Флударабин вводить в виде однократной почасовой инфузии 30 мг/м ² в течение 5 дней подряд или 40 мг/м ² площади тела в течение 4 дней подряд.

- Бусульфан Аккорд назначать в дозе 3,2 мг/кг массы тела в виде однократной трехчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд.

Дети и подростки (от 0 до 17 лет)

Безопасность и эффективность использования ФБ у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Применение схемы по ФБ у пациентов пожилого возраста не изучали. Однако в публикациях сообщалось о более 500 пациентах в возрасте ≥ 55 лет, получавших схему кондиционирующей терапии с ФБ, и результаты эффективности были аналогичны результатам у более молодых пациентов. Корректировка дозы не требовалась.

Пациенты с ожирением

Взрослые

У пациентов с ожирением следует рассмотреть возможность дозирования на основе скорректированного индекса массы тела (СИМТ).

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается следующим образом:

ИМТ для мужчин (кг) = 50 + 0,91 x (рост в см – 152);

ИМТ для женщин (кг) = 45 + 0,91 x (рост в см – 152).

Скорректированный индекс массы тела (СИМТ) рассчитывается следующим образом:

СИМТ = ИМТ + 0,25 x (фактическая масса тела – ИМТ)

Дети и подростки

Этот препарат не рекомендуется применять детям и подросткам, страдающим ожирением, с индексом массы тела: вес (кг)/(м ² площади тела) > 30 кг/м ² , пока не будут доступны дополнительные данные.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследование с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось, однако, поскольку бусульфан умеренно выводится с мочой, коррекция дозы для этих пациентов не рекомендуется.

Однако при применении рекомендуется соблюдать осторожность (см. «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.

Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Меры предосторожности, которые необходимо принять перед приемом или введением лекарственного средства

Бусульфан Аккорд необходимо развести перед введением. Конечная концентрация бусульфана должна составлять примерно 0,5 мг/мл. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд следует вводить внутривенно через центральный катетер.

Инструкция по разведению лекарственного средства перед введением

Подготовка лекарственного средства Бусульфан Аккорд

Следует соблюдать процедуру надлежащего приготовления и утилизации противораковых лекарственных средств.

Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов преимущественно с использованием вытяжного шкафа с вертикальным ламинарным потоком.

Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении бусульфана:

- рекомендовано использовать перчатки и защитную одежду,

- при попадании концентрата или разбавленного раствора бусульфана на кожу или слизистые следует немедленно тщательно промыть весь участок водой.

Расчет количества лекарственного средства Бусульфан Аккорд для растворения и количества растворителя

Перед введением лекарственное средство Бусульфан Аккорд необходимо развести 0,9% раствором хлорида натрия (9 мг/мл) для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций.

Количество растворителя должно быть в 10 раз больше объема лекарственного средства Бусульфан Аккорд, чтобы конечная концентрация бусульфана составляла примерно 0,5 мг/мл. Например:

Количество лекарственного средства Бусульфан Аккорд и растворителя следует рассчитывать следующим образом:

Для пациента с массой тела Y кг:

• Количество лекарственного средства Бусульфан Аккорд:

Y(кг) х D (мг/кг)	= А (мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд для разведения)
6 (мг/мл)

Y: масса тела пациента в кг

D: доза бусульфана

• Количество растворителя:

(А(мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд)) x (10) = В (мл растворителя)

Чтобы приготовить окончательный раствор для инфузий, добавить (A) мл лекарственного средства Бусульфан Аккорд к (B) мл растворителя (раствор натрия хлорида для инъекций 0,9% [9 мг/мл] или раствор глюкозы для инъекций 5% ).

Приготовление раствора для инфузий

• Бусульфан Аккорд должен быть приготовлен медицинскими работниками с использованием стерильного оборудования. Использование шприца из неполикарбоната с иглой:

- вынуть из флакона рассчитанный объем лекарственного средства Бусульфан Аккорд;

- ввести содержимое шприца в инфузионный мешок (или шприц), уже содержащий рассчитанный объем выбранного растворителя. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд всегда следует добавлять в растворитель, а не растворитель в лекарственное средство. Лекарственное средство Бусульфан Аккорд нельзя вводить в инфузионный мешок, не содержащий 0,9% (9 мг/мл) раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы для инъекций.

• Разбавленный раствор необходимо тщательно перемешать, перевернув несколько раз.

После разбавления в 1 мл раствора для инфузий содержится 0,5 мг бусульфана.

После разбавления лекарственное средство Бусульфан Аккорд должно быть прозрачным бесцветным раствором.

Инструкции по использованию

Следует промывать постоянный венозный катетер примерно с 5 мл 0,9% (9 мг/мл) раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы для инъекций до и после каждой инфузии.

Оставшееся в трубке лекарственное средство нельзя смывать, поскольку быстрая инфузия бусульфана не изучена и не рекомендована.

Всю указанную дозу лекарственного средства Бусульфан Акорд следует вводить в течение двух или трех часов в зависимости от схемы кондиционирующей терапии.

Небольшие объемы можно вводить в течение 2 часов с помощью электрического шприца. В этом случае перед применением следует использовать инфузионные наборы с минимальной емкостью для заполнения (например, 0,3–0,6 мл), предварительно заполненные раствором лекарственного средства до начала фактической инфузии, а затем промыть 0,9% раствором хлорида натрия для инъекции. экций (9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы для инъекций.

Бусульфан Аккорд нельзя одновременно вводить с другими внутривенными растворами.

Шприцы из поликарбоната нельзя использовать для введения лекарственного средства Бусульфан Аккорд.

Только для одноразового использования. Использовать только прозрачный раствор без помутнения.

Разбавленный раствор

Химическая и физическая стабильность после разведения 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) подтверждена на период:

- в течение 4 часов (включая время инфузии) после разведения во время хранения при температуре 20 °C – 25 °C,

- в течение 15 часов после разведения во время хранения при температуре 2 °C – 8 °C, а затем в течение 3 часов при температуре 20 °C – 25 °C (включая время инфузии).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за время и условия хранения перед использованием несет пользователь.

Неиспользованное лекарственное средство или полученные отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами для цитотоксических препаратов.

Лекарственное средство Бусульфан Аккорд не следует вводить в виде болюсного введения или инъекции в периферические вены.

Каждый пациент должен получить премедикацию противосудорожным лекарственным средством для предотвращения судорог, о которых сообщается при приеме высоких доз бусульфана.

Рекомендуется вводить противосудорожные препараты за 12 часов до и до 24 часов после последней дозы лекарственного средства Бусульфан Аккорд.

Во время исследований у взрослых пациентов, а также у детей и подростков пациенты получали фенитоин или бензодиазепины для профилактики судорог (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противосудорожные препараты следует вводить перед первой дозой лекарственного средства Бусульфан Аккорд, и это лечение следует продолжать по обычной схеме в соответствии с местными рекомендациями в течение всего периода лечения.

Передозировка

Основным токсическим эффектом является абляция костного мозга и панцитопения в значительной степени, но также могут возникать нарушения ЦНС, печени, легких и желудочно-кишечного тракта.

Не существует известного антидота для бусульфана, кроме трансплантации гемопоэтических предшественников клеток (ТГКП). При отсутствии ТГКП рекомендованная доза лекарственного средства Бусульфан Аккорд может привести к передозировке бусульфаном. Следует внимательно следить за гематологическим статусом пациента и проводить интенсивную поддерживающую терапию по указаниям врача.

В двух сообщениях отмечалось, что бусульфан подвергается диализу и поэтому его следует рассматривать при передозировке. Поскольку бусульфан метаболизируется конъюгацией с глутатионом, можно рассмотреть возможность введения глутатиона.

Следует помнить, что передозировка лекарственным средством Бусульфан Аккорд также приводит к увеличению влияния DMA. У людей основные токсические эффекты включают гепатотоксичность и влияние на ЦНС. Изменения в ЦНС предшествуют возникновению других более серьезных побочных эффектов. Не существует известного специфического антидота для DMA. В случае передозировки лечение включает общие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослые

Данные о побочных реакциях основаны на двух клинических исследованиях (n = 103) с применением бусульфана.

Тяжелая сердечно-сосудистая, печеночная и респираторная токсичность считалась ожидаемым следствием режима кондиционирования (абляции) и процесса трансплантации. К ним относятся инфекция и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПГ), которые, хотя и не связаны напрямую, но являлись наиболее важными причинами заболеваемости и летальности, особенно после аллогенной ТГКП.

Со стороны крови и лимфатической системы

Угнетение костного мозга и иммуносупрессия являются желаемыми терапевтическими эффектами в пределах кондиционирующей терапии. Таким образом, значительная цитопения наблюдалась у всех пациентов: лейкопения у 96%, тромбоцитопения у 94% и анемия у 88%. Среднее время до наступления нейтропении составляло 4 дня как у пациентов с аутологической, так и аллогенной трансплантацией. Средняя продолжительность нейтропении составляла 6 дней и 9 дней для аутологичных и аллогенных трансплантаций соответственно.

Со стороны иммунной системы

Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (г-РТПГ) были получены в исследовании OMC-BUS-4 (алогенные трансплантации) (n=61). г-РТПГ обнаружена у 11 пациентов (18%). Частота г-РТПГ III степени составила 13% (8/61), а III-IV степеней – 5% (3/61). Острая РТПГ считалась тяжелой у 3 пациентов. Сообщалось о хронической РТПГ (х-РТПГ), если она была тяжелой или летальной (3 случая закончились летальным исходом).

Инфекции и паразитарные инфекции

Один или несколько эпизодов инфекции имели 39% пациентов (40/103), из которых 83% (33/40) были классифицированы как легкие или умеренные. Пневмония заканчивалась летальным исходом у 1% (1/103) и считалась опасной для жизни у 3% пациентов. Другие инфекции считались тяжелыми у 3% пациентов. Лихорадка была зарегистрирована у 87% пациентов, 84% из которых были классифицированы как легкие/умеренные, а 3% – как тяжелые. Озноб был зарегистрирован у 47% пациентов, он был легким/умеренным у 46% и тяжелым у 1%.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксические реакции составили 15% тяжелых побочных реакций.

VOD считается потенциальным осложнением кондиционирующей терапии после трансплантации. VOD была обнаружена у 6 из 103 пациентов (6%). VOD возникала у 8,2% (5/61) пациентов с аллотрансплантатом (летальное последствие у 2 пациентов) и у 2,5% (1/42) пациентов с аутологической трансплантацией. Также наблюдалось повышение билирубина (n=3) и аспартат-аминотрансферазы (АсАт) (n=1). Двое из четырех пациентов с симптомами гепатотоксичности принадлежали к группе пациентов с диагнозом VOD.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

В исследованиях с применением бусульфана у одного пациента был обнаружен острый респираторный дистресс-синдром с последующей летальной дыхательной недостаточностью в ходе интерстициального легочного фиброза.

Дети и подростки

Информация о побочных реакциях получена в ходе клинического исследования у детей и подростков (n = 55). Тяжелые токсические реакции, затрагивающие печень и дыхательную систему, учтены за ожидаемые последствия терапии кондиционирования и процесса трансплантации.

Со стороны иммунной системы

Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (г-РТПГ) были получены у реципиентов аллотрансплантата (n=28). У 14 пациентов (50%) развилась г-РТПГ. Частота возникновения г-РТПГ I-II степени составила 46,4% (13/28), а III-IV степени – 3,6% (1/28). О хронической РТПГ сообщалось только тогда, когда она была причиной летального исхода: один пациент умер через 13 месяцев после трансплантации.

Инфекции и паразитарные инфекции

Инфекции (задокументированная и незадокументированная нейтропения с лихорадкой) возникали у

89% пациентов (49/55). Легкая/умеренная лихорадка отмечалась у 76% пациентов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз 3 степени выявлено у 24% пациентов.

Окклюзионное заболевание печеночной вены (VOD) было зарегистрировано у 15% (4/27) и 7% (2/28) аутологических и аллогенных трансплантатов соответственно. VOD не приводило к летальным исходам, не протекало тяжело и было решено во всех случаях.

Бусульфан в комбинации с ФБ

Взрослые

Профиль безопасности бусульфана в комбинации с ФБ был исследован на основе обзора побочных реакций в опубликованных клинических исследованиях по схеме RIC. В этих исследованиях в целом 1574 пациента получали ФБ как кондиционирующую терапию пониженной интенсивности (RIC) перед трансплантацией гематопоэтических клеток-предшественников.

Угнетение костного мозга и иммуносупрессия были желательными терапевтическими эффектами кондиционирующей терапии и потому не считались побочными эффектами.

Инфекции и паразитарные инфекции

Наличие инфекций или активация условно-патогенных инфекционных агентов отражает состояние иммунной системы пациента, получающего кондиционирующую терапию.

Чаще проявлялись такие инфекционные побочные эффекты как: активация цитомегаловируса [диапазон: 30,7-80,0%], активация вируса Эпштейна-Барра [диапазон: 2,3-61%], бактериальные инфекции [диапазон: 32,0-38, 9%] и вирусные инфекции [диапазон: 1,3–17,2%].

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Высокая частота проявлений тошноты и рвоты составляла 59,1%, а самая высокая частота стоматита – 11%.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Предполагалось, что схемы кондиционированного лечения, содержащие флударабин, связаны с более высокой частотой оппортунистических инфекций после трансплантации через иммуносупрессивное действие флударабина. Поздний геморрагический цистит через 2 недели после трансплантации может быть связан с вирусной инфекцией/активацией инфекции. Сообщали о геморрагическом цистите, включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией, в диапазоне от 16% до 18,1% случаев.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Окклюзионное заболевание печеночной вены было зарегистрировано в диапазоне от 3,9% до 15,4%.

Летальность, связанная с лечением/безрецедивная летальность (TRM/NRM), о которой сообщали до 100 дней после трансплантации, также была проанализирована на основе обзора опубликованных клинических испытаний. Считалось, что летальное последствие связано с вторичными нежелательными явлениями после РТПГ и не связано с рецидивом/прогрессированием злокачественных новообразований системы кроветворения.

Наиболее частыми причинами TRM/NRM были инфекция/сепсис, РТПГ, заболевания легких и отказ органов.

Список побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщали как о единичных случаях, указаны ниже: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 к

Частота нежелательных реакций, возникающих после выведения лекарственного средства на рынок, приведена в таблицах ниже в графе «частота неизвестна».

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Нежелательные реакции, о которых сообщали более чем в редких случаях у взрослых и детей, перечислены ниже классификации систем и органов и частоты выявления. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции отмечены уменьшением степени тяжести в каждом диапазоне частоты возникновения.

Классификация органов и систем	Очень часто	Часто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринит, фарингит
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Аллергическая реакция
Со стороны эндокринной системы	Гипогонадизм**
Расстройства метаболизма и питания	Анорексия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия	Гипонатриемия
Психические нарушения	Испуг, депрессия, бессонница	Озадаченность	Неистовство, нервозность, галлюцинации, возбуждение
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Судороги, энцефалопатия, церебральный паралич
Со стороны органов зрения	Катаракта, истончение роговицы, расстройства хрусталика ***
Со стороны сердца	Тахикардия	Нарушения ритма, мерцательная аритмия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, перикардит.	Дополнительные сокращения желудочков, брадикардия
Со стороны сосудистой системы	Гипертензия, гипотензия, тромбоз, расширение сосудов	Тромбоз бедренной артерии, синдром системной капиллярной утечки
Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Одышка, эпистаксис, кашель, икота	Гипервентиляция, дыхательная недостаточность, альвеолярные кровоизлияния, астма, ателектаз, плевральный выпот	Гипоксия	Интерстициальное заболевание легких**
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Инфекция полости рта, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, нарушение пищеварения, асцит, запор, анальный дискомфорт	Рвота С кровью, окклюзия, воспаление пищевода	Желудочно-кишечные кровотечения	Гипоплазия зубов**
Со стороны гепатобилиарной системы	Гепатомегалия, желтуха	Окклюзионное заболевание печеночной вены *
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь, зуд, алопеция	Шелушение кожи, эритема, нарушение пигментации
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Боль в мышцах, боли в спине, боли в суставах
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Дизурия, олигурия	Гематурия, почечная недостаточность средней степени
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Преждевременная менопауза, нарушение функции яичников**
Общие расстройства и реакции в месте введения	Астения, озноб, лихорадка, боль в груди, отек, генерализованная припухлость, боль, боль или воспаление в месте инъекции, воспаление слизистых
Лабораторные исследования	Рост активности аминотрансаминаз, повышение уровня билирубина, повышение активности ГГТ, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, необычные звуки дыхания, повышение уровня креатинина	Увеличение АМК, уменьшение фракции выброса

* окклюзионное заболевание печеночной вены чаще возникает у детей и подростков

** сообщали после вывода на рынок бусульфана с внутривенным введением

*** сообщали после вывода на рынок бусульфана для перорального применения

Бусульфан в сочетании с ФБ

Частота отдельных побочных реакций, представленных в таблице ниже, определяется согласно наибольшей частоте, наблюдаемой в опубликованных клинических испытаниях с использованием схем RIC, в которых четко определена популяция пациентов, получавших ФБ, независимо от схем дозировки бусульфана и конечных точек. Нежелательные реакции, о которых сообщали более чем в единичных случаях у взрослых и детей, перечислены ниже классификации систем и органов и частоты обнаружения.

Классификация органов и систем	Очень часто	Часто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Вирусные инфекции, активация ЦМВ, активация ВЭБ, бактериальные инфекции	Инвазивные грибковые инфекции, легочные инфекции	Абсцесс головного мозга, целлюлит, сепсис
Со стороны крови и лимфатической системы	Нейтропения с лихорадкой
Расстройства метаболизма и питания	Гипоальбуминемия, электролитные нарушения, гипергликемия	Анорексия
Психические нарушения	Озадаченность, состояние спутанности сознания, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Головная боль, расстройства нервной системы	Кровоизлияние в мозг, энцефалопатия
Со стороны сердца	Мерцательная аритмия
Со стороны сосудистой системы	Гипертензия
Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения.	Легочное кровотечение	Дыхательная недостаточность
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, диарея, воспаление пищевода	Желудочно-кишечное кровотечение, гипоплазия зубов*
Со стороны гепатобилиарной системы	Окклюзионное заболевание печеночной вены	Желтуха, нарушение функции печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Геморрагический цистит**	Заболевание почек	Олигурия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Воспаление слизистых	Астения, отек, боль
Лабораторные исследования	Рост активности аминотрансаминаз, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы	Повышение уровня креатинина	Повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение мочевой кислоты, повышение уровня мочевины, увеличение активности ГГТ, увеличение массы тела

* сообщалось в постмаркетинговом периоде

** включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией

Уведомление о подозрении на побочные реакции.

Сообщения о подозрении на побочные реакции после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственное средство важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Обращаемся с просьбой к медицинским работникам сообщать о каких-либо подозрениях относительно побочных реакций в Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Отдела регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных препаратов

Ал. Ерозолимское, 181С

02-222 г. Варшава

Тел.: + 48 22 49 21 301

Факс: + 48 22 49 21 309

Вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Также о побочных реакциях можно сообщить владельцу регистрационного удостоверения.

Срок годности

18 месяцев.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C.

Не замораживать разбавленный раствор.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости бусульфан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Не использовать поликарбонатные шприцы для введения лекарственного средства Бусульфан Аккорд.

Упаковка

По 10 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. с oo Состав Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z oo Magazyn Importera.

Адрес

Ул. Лутомерская 50, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Польша.

Заявитель

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з. о. е. / Accord Healthcare Polska Sp. z oo

Местонахождение заявителя.

Тасмова улица, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Польша.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины