ПАКЛИТАКСЕЛ-ФАРМЕКС

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или чуть-чуть желтоватого цвета вязкая жидкость без видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Таксаны. Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 поверхности тела в течение 3 и 24 часов соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6-24,0 л/час.2. Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела при различных курсах терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не было зафиксировано.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с желчью. Предполагается, что метаболизация паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м2, что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (со 135 до 175 мг/м2) поверхности тела, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81%.

После введения дозы 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии у 19 пациентов с саркомой Капоши средняя Cmax была 1,53 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл) и средняя AUC 5,619 нг·ч/мл (диапазон 2,609-9,428 нг· . Клиренс составил 20,6 л/ч/м2 (диапазон 11-38), а объем распределения составлял 291 л/м2 (диапазон 121–638). Терминальный полувывод – в среднем 23,7 часа (диапазон 12-33).

Межпациентная вариабельность в системном воздействии паклитаксела была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивной экскреции вещества указывают, что с мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени и выводится главным образом преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела происходит, прежде всего, с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было выведено с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4.

Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В исследованиях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина на плазму крови было на 30% выше, когда паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем при 24-часовом интервале между применениями препарата.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристике лекарственного средства цисплатина или трастузумаба для получения информации о применении этих лекарственных средств.

Показания

• Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

– препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

– адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

• Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к макроголглицеролу рицинолеата).
• нейтропения (начальное количество нейтрофилов 9/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов 9/л), тромбоцитопения (9/л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• тяжелые нарушения функции печени.
• беременность и период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Инструкции медицинского персонала.

При работе с Паклитакселом-Фармекс, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании распыленных растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, находящиеся в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропилена полипропилена ), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не влечет за собой значительное выщелачивание ДЭГФ.

Рекомендации по хранению препарата после открытия флакона.

После открытия флакона перед разведением продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения после первого открытия концентрированный раствор для инфузий может сохраняться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 27 ч при температуре не выше 25 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел.

Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфибровидина, гемфиброзилина, эмфиброзила, веру и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение Паклитакселом-Фармекс необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-Фармекс следует вводить в цисплатин.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и артериальной гипотензией, требуют соответствующего лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосредованными реакциями. При появлении тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим фактором. Во время лечения Паклитакселом-Фармекс необходимо контролировать количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня 1,5×109/л (≥1,0×10).9/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ³ 100×109/л (≥ 75×109/л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более продолжительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До сих пор недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения препаратом Паклитаксел-Фармекс наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первое время введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на 1 квадратный метр поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (больным саркомой Капоши – на 25%). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосф. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел-Фармекс содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит макрогол глицерилрицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Паклитаксел нельзя назначать в период беременности.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно известить врача.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

До начала лечения препаратом Паклитакселом-Фармекс всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 ч до введения паклитаксела. При в/в применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии при терапии рака яичников.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы препарата Паклитаксел-Фармекс:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2поверхности тела вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения – 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2поверхности тела вводят в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения – 3 недели.

Как препарат второй линии при терапии рака яичников.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы.

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии при раке молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводят через 24 ч после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела – вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованная доза паклитаксела – 175 мг/м.2 поверхности тела – вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или после последующих доз трастузумаба, если предварительную дозу трастузумаба пациент перенес хорошо.

Химиотерапия второй линии при раке молочной железы.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия при распространенном немелкоклеточном раке легких (НИКРЛ).

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, затем применяют цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия при саркоме Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг/м.2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л, а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10)9/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши – на 25%).

Лечение пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе. до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг/мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание ДЭГФ из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из ПВХ, это не влечет за собой значительное выщелачивание ДЭГФ.

Готовые растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (приблизительно 25 °C). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

После открытия флакона перед разведением продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения после первого открытия концентрированный раствор для инфузий может сохраняться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела для детей не установлены. Не рекомендуется применять эту категорию пациентов.

Передозировка

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и функции жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях, и побочные реакции, полученные из постмаркетингового опыта применения. Последние могут быть отнесены к паклитакселу вне зависимости от схемы лечения.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом.

Нечасто: септический шок.

Редко пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы – кровь и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Частота неизвестна: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное .

Редко: анафилактические реакции.

Очень редко: анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Метаболические расстройства.

Очень редко: анорексия.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства.

Очень редко: состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Частота неизвестна: флебит.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы), артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко: шок.

Частота неизвестна: флебит.

Со стороны дыхательной системы.

Часто носовое кровотечение.

Редко одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.

Очень редко: кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотая, диспепсия.

Редко обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко: некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопеция.

Часто: транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне, сухость кожи.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко: зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от солнца), фолликулит.

Частота неизвестна: склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии**.

Со стороны скелетно-мышечной системы.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Частота неизвестна: системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: дизурия.

Редко почечная недостаточность.

У больных с саркомой Капоши и СПИДом описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Общие нарушения и местные реакции.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.

Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные характеристики.

Часто: значительное (в 5 раз и больше по сравнению с нормой) повышение уровней ферментов печени – аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко повышение уровня креатинина крови.

*Может сохраняться более 6 месяцев после отмены паклитаксела.

** Сообщалось в течение постмакетингового наблюдения паклитакселу.

Описание неких побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжела при вливании 175 мг/м.2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м2 в течение 24 ч, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфами. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнима.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор. и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % vs 0 %, –IV функционального класса: 2% vs 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сравнима.

Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия.

Гепатобилиарные расстройстваВозможно повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

При хранении неоткрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, вновь растворяющийся при нагревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, его выбрасывают.

Несовместимость

Входящий в состав препарата макрогол глицерилрицинолеат может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержащим ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 35 мл (210 мг), 41,7 мл (250 мг), 43,4 мл (260 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе. ; по 1 флакону в контурной ячеистой упаковке; по 1 контурной ячеистой упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «ФАРМЭКС ГРУПП».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины