ЭРЛОТИНИБ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба гидрохлорид 27,32 мг, что эквивалентно эрлотинибу 25 мг или эрлотинибу гидрохлорид 109,27 мг, что эквивалентно эрлотинибу 100 мг, или эрлотинибу 3 лотинибу;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатный сополимер (тип А), гидрокарбонат натрия.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «25» на одной стороне;

таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «100» на одной стороне;

таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с гравировкой «150» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код ATX L01E B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток. EGFR активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию EGFR опухолях объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность лекарственного средства, составляющую 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Деление.

Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших Эрлотиниб-Виста в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) равновесной максимальной устойчивой плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих выведение.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотиниб-Виста в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации составит примерно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина сыворотки, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков - 65,2 % (95 % ДИ: 44 ,3 – 95,9;р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составляло 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; 24 часа составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р = 0,0001).

В базовом исследовании ІІІ фазы, у пациентов курильщиков с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/у лиц, не курящие (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%. В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НИОКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы Эрлотиниб-Виста от 150 мг до максимальной переносимой дозы 30. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у курящих в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n=17).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время применения Эрлотиниб-Виста, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации лекарственного средства.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не оказывает влияния на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети.

Специальных исследований с участием детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось.

Нарушение функции печени.

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29 /мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек.

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина

Показания

Немелкоклеточный рак легких.

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб-Виста также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективного проведения по меньшей мере одной предварительной схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR-активирующих мутаций Эрлотиниб-Виста показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. При назначении Эрлотиниб-Виста следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Эрлотиниб-Виста с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, можно уменьшить дозу лекарственного средства.

Предварительное лечение или сопутствующее применение Эрлотиниб-Виста не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми только посредством этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении Эрлотиниб-Виста с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Эрлотиниб-Виста.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг Эрлотиниб-Виста средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема Эрлотиниб-Виста в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб-Виста и индукторов CYP3A4. Пациентам, требующим сопутствующего лечения Эрлотиниб-Виста и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Виста до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек). сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу Эрлотиниб-Виста можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении Эрлотиниб-Виста и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе редко наблюдаемого рабдомиолиза.Эрлотиниб и курящие пациенты.

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, некурящих, и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курить раньше начала лечения Эрлотинибом-Виста в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.

Эрлотиниб представляет собой субстрат для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение Эрлотиниба-Виста и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности, для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН.

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Эрлотиниб-Виста с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными лекарственными средствами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения Эрлотиниб-Виста эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы Эрлотиниба-Виста. принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин.

В ходе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин.

Капецитабин может обуславливать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и граничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов.рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований по мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).При решении вопроса о применении лекарственного средства Эрлотиниб-Виста в качестве первой линии или поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НИКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике, следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, в случае возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящим пациентам.

Курильщикам следует советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание легких.

Случаи явлений интерстициального заболевания легких (ИЗЛ-подобные явления), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими эрлотиниб. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения эрлотиниба и 0,4% в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин . Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легкий, острый респиратор веолит . Симптомы возникали через несколько дней – через несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись искаженные или благоприятные факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем летальности 1,5%) наблюдается у пациентов-участников исследований, проводившихся в Японии. У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо прекратить до диагностического обследования. Пациентам, получающим одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редко случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например лоперамид. В некоторых случаях необходимо уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, применение Эрлотиниб-Виста следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). В некоторых случаях дегидратация была обусловлена диареей, рвотой и/или анорексией, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других лекарственных средств, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, в том числе пожилой возраст), лечение Эрлотиниб- Висты следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность.

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходов). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени лечение Эрлотиниб-Виста следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Применение Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации.

Пациенты, принимающие Эрлотиниб-Виста, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение Эрлотиниб-Виста следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи.

На фоне применения эрлотиниба наблюдались буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение Эрлотинибом-Вистом временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование по кожным инфекциям и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения.

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, затуманивание зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом следует отменить временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения Эрлотинибом-Вистом. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения Эрлотиниб-Виста с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остальные формы взаимодействия.

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и соответственно биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Эрлотиниба-Виста при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема Эрлотиниб-Виста и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении Эрлотиниба-Виста эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы лекарственного средства Эрлотиниб-Виста.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка по 25 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 23,98 мг моногидрата лактозы.

Каждая таблетка по 100 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 95,93 мг моногидрата лактозы.

Каждая таблетка по 150 мг, покрытая пленочной оболочкой, содержит 143,90 мг моногидрата лактозы.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Утилизация неиспользованного и/или препарата с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Не следует выбрасывать лекарственное средство в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения Эрлотинибом-Вистом по меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, кормящим грудью, на период применения лекарственного средства, рекомендуется прекратить грудное вскармливание.фертильность.

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако действие эрлотиниба не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение Эрлотинибом-Вист должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких.

Перед началом лечения Эрлотинибом-Виста пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза Эрлотиниб-Виста составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Эрлотиниб-Виста составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 ч после еды в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются сыпи, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии лекарственным средством Эрлотиниб-Виста (см. раздел Фармакодинамика).

При необходимости коррекции дозы следует снижать дозу поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени.

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении Эрлотиниб-Виста у пациентов. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу Эрлотиниб-Виста необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эрлотиниб-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная гл МН)) не изучали Поэтому применять эрлотиниб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у пациентов с нарушением функции почек не изучалась (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхнего предела нормы (ВМН)). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять Эрлотиниб-Виста не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение курящими пациентами.

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Эрлотиниб-Виста для пациентов с немелкоклеточным раком легких курящих составляет 300 мг. Эффективность и длительная безопасность доз, превышающих рекомендуемую начальную дозу, не были установлены для пациентов, продолжающих курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам младше 18 лет не установлены. Применение Эрлотиниба-Виста детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы. Однократное пероральное применение Эрлотиниб-Виста в дозах до 1000 мг здоровым добровольцам и до 1600 мг пациентами с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема лекарственного средства дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение. При подозрении на передозировку лечение необходимо прекратить и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности применения эрлотиниба основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение по меньшей мере одной дозой в режиме монотерапии (150 мг), и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитом.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения эрлотиниба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в ниже степенях, определенных в соответствии с «Общими токсикологическими критериями» Национального института рака (NCI-CTC). Зарегистрированные побочные реакции - это побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения эрлотиниба) и чаще (≥ 3%) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, используемые для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100,

В каждой группе по частоте побочные реакции отмечены в порядке уменьшения проявлений.Немелкоклеточный рак легких (применение эрлотиниба в режиме монотерапии).

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба первой линии лечения пациентов с НДРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея

3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прерывания терапии или снижения дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалась 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение.

В двух других двойно слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводили с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НИОКР после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение эрлотинибом в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней - 49,2%, степени 3-6%; BO25460: всех степеней - 3 -5%) и диарея (BO18192: всех степеней - 20,3%, степени 3-1,8%; BO25460: всех степеней - 24,2%, степени 3 - 2,5%). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии эрлотинибом в 1% и

Вторая и другие линии лечения.

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб применяли во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов и коррекции дозы у 6% и 1% пациентов соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний составляло 8 дней, до начала диареи – 12 дней. Сыпь возникала в виде эритематозной и папулопустулезной сыпи легкой или средней степени тяжести, возникающей или усиливающейся на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином). Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составляла 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждая из которых требовала уменьшения дозы у 2% пациентов и досрочного ухода из исследования – до 1% пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом плюс гемцитабин), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥3%), чем в группе плацебо , в исследованиях BR.21 (лечение эрлотинибом) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотинибом плюс гемцитабин).

Степень по критериям NCI-CTC	эрлотиниб (BR.21) Н = 485			эрлотиниб (PA.3) Н = 259			Категория частоты с наибольшей распространенностью
	Любая степень	3	4	Любая степень	3	4
Термин MedDRA, который предпочитал	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии Инфекции*	24	4	31	3	Очень часто
Со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия Снижение массы тела	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	Очень часто Очень часто
Со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит	12 12	- -	- -	- -	Очень часто Очень часто
Психические расстройства Депрессия	-	-	-	19	2	Очень часто
Со стороны нервной системы: Нейропатия Головная боль	- -	- -	- -	13 15	1	Очень часто Очень часто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	Очень часто Очень часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - -	- - -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь*** Зуд Сухость кожи Алопеция	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость Горячко Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	Очень часто Очень часто Очень часто

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

**Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

***Высыпания включают акнеформный дерматит.

– Соответствует проценту ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях по категории частоты.

Система организма	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 к	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (
Со стороны органов зрения	кератит конъюнктивит1	изменения со стороны ресниц2	перфорация роговицы вырезание роговицы увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	носовое кровотечение	интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)3
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея7	желудочно-кишечное кровотечение4,7	перфорация желудочно-кишечного тракта7
Со стороны печени и желчевывода. ных путей	отклонение результатов функциональных печеночных тестов5	печеночная недостаточность ность6
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	алопеция сухость кожи1 паронихия фолликулит акне/ акнеформний дерматит трещины кожи	гирсутизм изменения со стороны бровей ломкость и потеря ногтей реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигмент- ция	синдром ладонно-подошвенной эритро-дизестезии	синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз7
Со стороны почек и мочевыводящих путей	почечная недостаточность1	нефрит1 протеинурия1

1В клиническом исследовании PA.3.

2В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3В том числе летальные исходы, у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НИКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), aспартатаминотрансферазы (AСT) и билирубина. Это было очень распространено в клиническом исследовании PA.3 и распространено в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень.

6Среди них летальные случаи. Факторы, осложнявшие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7Среди них летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуется особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 таблеток по 25 мг или по 100 мг или по 150 мг в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ремедика Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, здание 5-гормоны и кортикостероиды, здание 10-антинеопластические и иммуномодулирующие препараты, Лимасол, 3056, Кипр

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины