ВЕРКУВО®

Состав

действующее вещество: верицигуат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг верицигуата или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг верицигуата, или

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг верицигуата;

другие составляющие:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; пленочная оболочка: гипромелоза 5 cP (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглая белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки 2.5 и маркировкой нижней стороны таблетки VC;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: круглая коричнево-красная таблетка, покрытая пленочной оболочкой с маркировкой верхней стороны таблетки «5» и маркировкой нижней стороны таблетки «VC»;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: круглая желто-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с маркировкой верхней стороны таблетки 10 и маркировкой нижней стороны таблетки VC.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические препараты. Другие вазодилататоры, применяемые в кардиологии. Код ATX C01D X22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Сердечная недостаточность связана с нарушением синтеза оксида азота (NO) и снижением активности фермента рГЦ, поскольку рГЦ является внутриклеточным рецептором NO. Это приводит к дефициту циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), так как синтез цГМФ опосредован рГЦ. Этот дефицит цГМФ способствует дисфункции миокарда и сосудов. Верицигуат активно восстанавливает работу сигнального пути NO–рГЦ–цГМФ путем непосредственной стимуляции рГЦ независимо и синергически с NO. Это увеличивает уровень внутриклеточного цГМФ, что может улучшить функции миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты верицигуата соответствуют механизму действия стимулятора рГЦ: верицигуат вызывает расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании по подбору доз (SOCRATES-REDUCED) у пациентов с сердечной недостаточностью верицигуат продемонстрировал дозозависимое снижение N-конечного фрагмента мозгового натрийуретического пептида (биомаркера сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо. В исследовании VICTORIA расчетное снижение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида по сравнению с исходным уровнем на 32-й неделе было более выраженным у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо (см. ниже «Клиническая эффективность и безопасность»).

Электрофизиология сердца

В специальном исследовании QT у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца введение 10 мг верицигуата в равновесном состоянии не увеличивало интервал QT до клинически значимой степени, т.е. максимальное среднее удлинение интервала QTcF не превышало 6 мс (верхний предел 90% ДИ

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения верицигуата были оценены в рандомизированном, с параллельными группами, плацебо-контролируемом, двойно слепом, с контролем событий, многоцентровом исследовании (VICTORIA), в котором сравнивали верицигуат и плацебо у 5050 взрослых пациентов с симптоматической хронической IV по NYHA) и фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 45% после декомпенсации хронической сердечной недостаточности (СН). Декомпенсация хронической СН определялась как госпитализация по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до рандомизации или амбулаторное использование диуретиков внутривенно для лечения сердечной недостаточности в течение 3 месяцев до рандомизации.

Пациенты получали целевую поддерживающую дозу верицигуата 10 мг один раз в день или соответствующее плацебо в сочетании с другими методами лечения СН. Терапию начинали с 2,5 мг верицигуата один раз в день, примерно через 2 недели дозу верицигуата увеличивали до 5 мг один раз в день, а затем до 10 мг один раз в день по мере переносимости. Приблизительно через 1 год около 90% пациентов в обеих группах лечения получали целевую дозу 10 мг дополнительно к другой терапии СН.

Первичной конечной точкой являлось время до смерти пациента в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой (СС) системы или до госпитализации через СН. Медиана времени наблюдения за первичной конечной точкой составляла 11 месяцев. Пациенты, принимавшие верицигуат, получали лечение в среднем от 1 года до 2,6 года.

Средний возраст изучаемой популяции составлял 67 лет. В общей сложности 1596 (63%) пациентов, получавших верицигуат, были старше 65 лет, а 783 (31%) пациенты, получавшие верицигуат, были старше 75 лет. При рандомизации 58,9% пациентов относились ко II классу NYHA, 39,7% - к III классу NYHA и 1,3% - к IV классу NYHA. Средний показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составил 28,9%, примерно половина всех пациентов имели ФВЛЖ 2 (у 88% пациентов - > 30 мл/мин/1,73 г2; у 10% пациентов - ≤ 30 мл/мин/1,73 г2). В исследование VICTORIA 67% пациентов было включено в течение 3 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности; 17% были включены в течение 3-6 месяцев после госпитализации по поводу сердечной недостаточности и 16% включены в течение 3 месяцев после амбулаторного лечения внутривенными диуретиками. Средний уровень N-концевого фрагмента натрийуретического пептида мозга при рандомизации составлял 2816 пг/мл.

Первоначально более 99% пациентов получали другие методы лечения СН, которые включали применение бета-блокаторов (93%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) (73%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов ), комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора неприлизина (ARNI) (15%), прием ивабрадина (6%), использование имплантированных сердечных дефибрилляторов (28%) и бивентрикулярных кардиостимуляторов (15%). 91% пациентов получали 2 или более лекарственных средств для лечения СН (бета-блокатор, любой ингибитор ренин-ангиотензиновой системы [РАС] или АМР), а 60% пациентов получали все 3 препарата. 3% пациентов принимали ингибитор натрийзависимого ко-транспортера глюкозы 2 (НЗКТГ2).

Верицигуат превзошел плацебо в снижении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности на основе анализа времени до события. В ходе исследования годовое абсолютное снижение риска (АЗР) составило 4,2% при применении верицигату по сравнению с плацебо. Таким образом, нужно пролечить 24 пациента в среднем в течение 1 года, чтобы предотвратить одно событие первичной конечной точки. Эффект лечения отражал снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, смерти по всем причинам или госпитализации по поводу сердечной недостаточности и общего количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (см. таблицу 1).

Таблица 1

Эффект лечения за комбинированной первичной конечной точкой, ее компонентами и вторичными конечными точками

1 Общее количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет в группе риска.

2 Соотношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал (ДИ) по модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По тесту логранк. Значение p относится только к отношениям рисков (ВР), а не к годовому АЗР.

4 Годовое абсолютное понижение риска, рассчитанное как разница (плацебо-верицигуат) в % в год.

5 Для пациентов с несколькими событиями учитывается только первое событие, относящееся к комбинированной конечной точке.

6 Соотношение рисков (верицигуат по сравнению с плацебо) и доверительный интервал по модели Андерсона – Гилла.

N – количество пациентов в популяции, которые были рандомизированы для получения лечения; n – количество пациентов с событием.

Пациенты с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида могут быть не полностью стабилизированы и нуждаются в дальнейшей оптимизации водного обмена в организме и диуретической терапии (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований Веркуво® в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении левожелудочковой недостаточности (см. раздел «Дети» для получения информации о применении в педиатрии).

Фармакокинетика.

Общая информация

Верицигуат демонстрирует независимую от времени фармакокинетику с низкой или умеренной вариабельностью при приеме пищи. Фармакокинетика у здоровых добровольцев пропорциональна дозе, а у пациентов с сердечной недостаточностью несколько меньше пропорциональной дозе. Верицигуат накапливается в плазме крови до 155-171%, и равновесное состояние фармакокинетики достигается примерно через 6 дней. Средние популяционные фармакокинетические параметры верицигуата в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью обобщены в таблице 2. Экспозиция в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью оценивается примерно на 20% выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Таблица 2

Среднегеометрические параметры фармакокинетики (ФК) 2,5 мг, 5 мг и 10 мг верицигату в плазме (коэффициент вариации, %), основанные на популяционной фармакокинетической модели, у пациентов с сердечной недостаточностью (N = 2321)

Абсорбция

Абсолютная биодоступность верицигату высока (93%) при приеме с пищей. Биодоступность (AUC) и пиковые уровни в плазме (Cmax) верицигуата, применяемого перорально в виде измельченной таблетки в воде, по сравнению с таковыми при приеме целой таблетки (см. Способ применения и дозы).

Воздействие пищи

Применение верицигуата с пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью увеличивает Tmax (максимальное время) примерно с 1 часа (при приеме натощак) до примерно 4 часов (при приеме с пищей), уменьшает ФК вариабельность и увеличивает экспозицию верицигуата на 19% и 9% (Cmax) для таблетки 5 мг и 44% (AUC) и 41% (Cmax) для таблетки 10 мг по сравнению с соответствующими показателями при приеме натощак. Аналогичные результаты были получены, когда верицигуат вводили с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием углеводов. Поэтому Веркуво® следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения верицигуата в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 44 л. Связывание верицигату с белками плазмы составляет около 98%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Связывание верицигату с белками плазмы крови не изменяется при почечной или печеночной недостаточности.

Биотрансформация

Глюкуронизация является основным путем биотрансформации верицигуата с образованием фармакологически неактивного N-глюкуронида, являющегося основным компонентом, связанным с лекарственным средством, в плазме. На его долю приходится 72% общего AUC, связанного с лекарственным средством, при этом доля начального верицигуата составляет 28% от общего AUC, связанного с лекарственным средством. N-глюкуронизация катализируется преимущественно UGT1A9, а также UGT1A1. CYP-опосредованный метаболизм является второстепенным путем выведения (

Потенциальный эффект генетического полиморфизма, связанного с UGT, не исследовался, учитывая межиндивидуальную вариабельность верицигуата от низкой до умеренной (см. таблицу 2). Титрование верицигуата уменьшает клиническое влияние потенциальных изменений экспозиции (см. «Способ применения и дозы»).

Вывод

Верицигуат – препарат с низким клиренсом (1,6 л/ч у здоровых добровольцев). Период полувыведения составляет около 20 часов у здоровых добровольцев и 30 часов у пациентов с сердечной недостаточностью. После перорального введения14C]-верицигуату здоровым добровольцам примерно 53% дозы выводилось с мочой (в основном в виде N-глюкуронида), а 45% дозы выводилось с калом (в основном в виде верицигуата, вероятно, из-за выведения N-глюкуронида в желчь с последующим гидролизом обратно. в верицигуат кишечной микрофлорой).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью и с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени, не требующих диализа, средняя экспозиция (AUC) верицигуата была больше соответственно на 5%, 13% и 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти отличия не считаются клинически значимыми. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с рЖКФ 2 в начале лечения или диализа (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

В специальном клиническом фармакологическом исследовании добровольцы с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени и здоровые в другом отношении имели соответственно на 8%, 73% и 143% большую среднюю экспозицию верицигуата (AUC несвязанного верицигуата, нормализованная для массы тела) по сравнению со здоровыми контрольными группами.

Очевидное несоответствие влияния нарушения функции почек на экспозицию верицигату в специализированном клиническом фармакологическом исследовании и анализе у пациентов с сердечной недостаточностью может быть связано с различиями в дизайне и размере исследований.

Печеночная недостаточность

Не наблюдалось значительного увеличения экспозиции (AUC несвязанного верицигуата) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью), при этом средняя экспозиция верицигуата была на 21% выше, чем у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду – Пью) средняя экспозиция верицигату была примерно на 47% выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Фармакокинетика верицигуата не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью) (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Воздействие возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности, расы пациента и исходного уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида

По результатам комплексного популяционного фармакокинетического анализа верицигуата у пациентов с сердечной недостаточностью возраст (23–98 лет), масса тела, пол, этническая принадлежность, раса пациента и исходный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида не оказывают клинически значимого влияния на .раздел «Фармакодинамика»).

Педиатрические пациенты

Исследований верицигуата с участием педиатрических пациентов не проводилось.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Верицигуат представляет собой субстрат для UGT1A9, а также UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования in vitro показывают, что верицигуат и его N-глюкуронид не являются ни ингибиторами основных изоформ CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), ни изоформ UGT (UGT1A1, 1A, 2A) ), ни индукторами CYP1A2, 2B6 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Верицигуат является субстратом транспортеров P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и не является субстратом транспортера органических катионов (OCT1) или органических анионов, транспортирующих полипептиды (OATP1B1, OATP1B3). Верицигуат и его N-глюкуронид не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств, включая P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2K, в клинически значимых концентрациях.

В целом такие данные указывают на то, что маловероятным является влияние верицигуата на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные не выявили особого риска для людей на основе общепринятых исследований фармакологической безопасности, повторной токсичности доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и фертильности мужчин и женщин.

В исследованиях токсичности повторных доз токсикологический профиль характеризовался эффектами, вторичными относительно увеличения фармакодинамики. Воздействие на гемодинамику и желудочно-кишечный тракт, вторичный относительно расслабления гладкой мускулатуры, наблюдалось у всех исследованных видов.

У быстро растущих молодых крыс наблюдались обратимые костные изменения, заключавшиеся в гипертрофии зоны роста и гиперостозе и изменении метафизарной и диафизарной части костей. Эти эффекты не наблюдались после длительного введения верицигуата взрослым крысам и почти взрослым собакам. Исследование на беременных крысах показало, что верицигуат попадает к плоду через плаценту. Исследования токсического воздействия на развитие крыс, которым вводили верицигуат перорально во время органогенеза, показали отсутствие токсичности по меньшей мере при экспозиции, которая в 21 раз превышала таковую у человека (по AUC несвязанного верицигуата) при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека (МРДЛ) 10 . У кроликов наблюдались поздние аборты и рассасывание плода при применении в токсичных для материнского организма дозах, которые были в ≥ 6 раз выше экспозиции у человека при МРДЛ. В исследовании к/послеродовой токсичности на крысах при применении в токсичных для материнского организма дозах уменьшения прироста массы тела крыс, что приводило к незначительной задержке прорезывания резцов, и небольшая задержка раскрытия влагалища наблюдалась при экспозициях, примерно в ≥ 21 раз больше, чем экспозиция при МРДЛ. Увеличение частоты мертворождений и снижение выживаемости крыс и задержка отделения крайней плоти от основания полового члена наблюдались при экспозиции, в 49 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЛ.

Показания

Веркуво® показан для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов с пониженной фракцией выброса, стабилизировавшимися после недавней декомпенсации, требовавшей внутривенной терапии (см. раздел «Фармакокинетика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение верицигату с гемодинамически активными веществами не приводило к более чем аддитивному эффекту (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Кроме того, верицигуат снижал систолическое АД примерно на 1–2 мм рт. ст. при одновременном применении с другими лекарственными средствами, применяемым пациентам с сердечной недостаточностью (см. «Побочные реакции»).

Другие стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ)

Веркуво® противопоказан пациентам, одновременно применяющим другие стимуляторы рГЦ, такие как риоцигуат (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ5

Добавление разовых доз силденафила (25, 50 или 100 мг) к многократным дозам верицигуата (10 мг) один раз в день у здоровых добровольцев было связано с дополнительным снижением АД в положении сидя на ≤ 5,4 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД, среднее АД [САТ]) по сравнению с применением только верицигуата. При применении различных доз силденафила не наблюдалось дозозависимой тенденции.

Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) какого-либо лекарственного средства.

Одновременное применение верицигату и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, пациентам с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется из-за потенциального повышенного риска развития симптомной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота

Применение разовой дозы верицигату (15 мг) здоровым добровольцам не изменяло влияние ацетилсалициловой кислоты (500 мг) на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов. Также время кровотечения или агрегация тромбоцитов не изменялось при лечении только верицигуатом (15 мг).

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) верицигуата.

Варфарин

Применение нескольких доз верицигату (10 мг) один раз в день здоровым добровольцам не изменило влияние разовой дозы варфарина (25 мг) на протромбиновое время и активность факторов II, VII и X. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию ( AUC и Cmax) любого лекарственного средства.

Комбинация сакубитрила/валсартана

Добавление нескольких доз верицигуата (2,5 мг) к нескольким дозам сакубитрила/валсартана (97/103 мг) у здоровых добровольцев не влияло дополнительно на кровяное давление в положении сидя по сравнению с применением только сакубитрила/валсартана. Одновременное применение не было связано с клинически значимым влиянием на экспозицию (AUC и Cmax) какого-либо лекарственного средства.

Органические нитраты

Одновременное применение нескольких доз верицигуата, увеличенных до 10 мг один раз в день, не приводило к значительному изменению влияния на АД нитратов короткого и длительного действия (спрей нитроглицерина и мононитрат изосорбида) у пациентов с ишемической болезнью сердца. Пациенты с сердечной недостаточностью сопутствующее применение нитратов короткого действия хорошо переносили. Есть ограниченный опыт одновременного применения верицигуата и нитратов длительного действия пациентам с сердечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Верицигуат выводится у человека несколькими способами. Доминирующим путем является глюкуронизация, опосредованная UGT1A9 и UGT1A1. Верицигуат не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств (см. раздел Фармакокинетика).

Ингибиторы UGT1A9/1A1

Верицигуат метаболизируется UGT1A9 и UGT1A1. Ингибиторы этих ферментов могут повышать экспозицию верицигату.

Клинически значимого влияния на экспозицию верицигату не наблюдалось при одновременном применении верицигату с мефенаминовой кислотой (слабый или умеренный ингибитор UGT1A9).

Поскольку сильное угнетение UGT1A9 или комбинированное UGT1A9/1A1 не изучалось в клинических исследованиях взаимодействия лекарственных средств из-за отсутствия доступных ингибиторов, клинические последствия одновременного применения с этими лекарственными средствами на сегодняшний день не известны.

Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка.

Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, такими как ингибиторы протонной помпы (омепразол), антагонисты Н2-рецепторов или антациды (гидроксид алюминия/гидроксид магния), не влияло на экспозицию верицигуата, который принимали вместе с пищей, у пациентов недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отсутствие существенных взаимодействий

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на один или несколько путей выведения верицигуата, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику верицигуата.

Клинически значимого влияния на экспозицию верицигату не наблюдалось, когда верицигату применяли одновременно с кетоконазолом (ингибитором нескольких путей CYP и транспортера) или рифампицином (индуктором нескольких путей UGT, CYP и транспортера).

Не наблюдалось клинически значимого влияния на эффекты мидазолама (субстрат CYP3A) или дигоксина (субстрат P-gp) при одновременном применении верицигату с этими лекарственными средствами.

Особенности применения

Симптомная гипотензия

Верицигуат может вызвать симптомную гипотензию (см. раздел «Побочные реакции»). Не изучались пациенты с артериальным систолическим давлением менее 100 мм рт. ст. или симптомной гипотензией в начале лечения. Вероятность симптомной гипотензии следует учитывать у пациентов с гиповолемией, серьезной обструкцией исходного тракта левого желудочка, гипотонией в состоянии покоя, вегетативной дисфункцией, гипотонией в анамнезе или сопутствующим лечением антигипертензивными средствами или органическими нитратами (см. раздел »). Если возникают проблемы с переносимостью (симптомная гипотензия или систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.), следует рассмотреть возможность временного уменьшения дозы или прерывания терапии верицигуатом (см. Способ применения и дозы).

Одновременное применение верицигуата и ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, пациентам с сердечной недостаточностью не изучалось и поэтому не рекомендуется из-за потенциально повышенного риска симптомной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации 2 в начале лечения или на диализе не изучались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовались, поэтому терапия верицигуатом не рекомендуется для этих пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Информация о вспомогательных веществах

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть содержание натрия несущественно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению верицигуата беременными женщинами нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при наличии токсичности для материнского организма (см. Доклинические данные по безопасности). В качестве меры пресечения верицигуат не следует применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию.

Кормление грудью

Нет информации о наличии верицигуата в грудном молоке женщин, влиянии на грудного вскармливания или влиянии на выработку молока. Верицигуат присутствует в молоке лактирующих крыс. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или отказа от терапии верицигуатом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Нет данных о влиянии верицигуата на фертильность человека. В исследовании, проведенном на самцах и самках крыс, верицигуат не оказал влияния на фертильность (см. Доклинические данные по безопасности).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Верицигуат оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. При управлении транспортными средствами или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение.

Способ применения и дозы

Дозировка

Верицигуат применяют в сочетании с другими методами лечения сердечной недостаточности.

Прежде чем приступить к применению верицигуата, следует позаботиться об оптимизации водного обмена в организме и диуретической терапии для стабилизации состояния пациентов после события декомпенсации, особенно у пациентов с очень высоким уровнем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (см. Фармакодинамика).

Рекомендуемая начальная доза верицигату составляет 2,5 мг один раз в день. Дозу следует удваивать примерно каждые 2 недели, чтобы добиться целевой поддерживающей дозы 10 мг один раз в день.

Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (симптомная гипотензия или систолическое давление (СТ) ниже 90 мм рт. ст.), следует рассмотреть вопрос о временном уменьшении дозы или прерывании терапии верицигуатом (см. Особенности применения).

Лечение не следует начинать у пациентов с СТ

Пропущенная доза

Если доза пропущена, ее следует принять, как только пациент упомянет о пропущенной дозе в тот же день. Не следует принимать двойную дозу верицигуата в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста не требуется корректировать дозу (см. разделы Фармакодинамика и Фармакокинетика).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рККФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м2 (без диализа). Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с рЖКФ 2 в начале лечения или на диализе (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Терапия верицигуатом не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Веркуво®следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Измельчение таблеток

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки лекарственного средства.®можно измельчить и смешать с водой непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения верицигуата детям (до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. В ходе доклинических исследований наблюдалось нежелательное влияние на зоны роста кости (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Передозировка

Передозировка верицигуата может привести к гипотонии. При необходимости следует предоставить симптоматическое лечение. Маловероятно, что лекарственное средство выводится путем гемодиализа из-за высокого связывания верицигату с белками плазмы.

Побочные реакции

Наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся при лечении верицигуатом, была гипотензия (16,4%).

Безопасность применения верицигуата оценивалась в ходе исследования III фазы (VICTORIA), что включало в общей сложности 2519 пациентов, получавших верицигуат (до 10 мг один раз в день) (см. раздел «Фармакодинамика»). Средняя продолжительность применения составила 1 год, а максимальная – 2,6 года.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении верицигуата в ходе клинических исследований, приведены в таблице 3 по классификации органов и систем MedDRA и частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фазы ІІІ

Описание отдельных побочных реакций

Артериальная гипотензия

В течение исследования VICTORIA среднее снижение систолического АД было примерно на 1–2 мм рт. ст. большим у пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с получавшими плацебо. В ходе исследования VICTORIA артериальная гипотензия наблюдалась у 16,4% пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 14,9% пациентов, получавших плацебо. Это включало также ортостатическую гипотензию, о которой сообщалось у 1,3% пациентов, получавших верицигуат, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших плацебо. Симптомная гипотензия наблюдалась у 9,1% пациентов, получавших верицигуат, и у 7,9% пациентов, получавших плацебо, и рассматривалась как серьезная побочная реакция у 1,2% пациентов, получавших верицигуат, и у 1,5% пациентов. , получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 2,5 мг: по 14 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке;

таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной пачке;

таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 10 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 или 7 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины