ПАКЛИТАКСЕЛ-ВИСТА

Состав

действующее вещество: paclitaxel;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный слегка вязкий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Таксаны. Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза. Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 ч, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м.2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение 3-часовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) повышалась и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AVC – 5619 нг•ч/мл (диапазон: 2609–94 ч/мл), клиренс – 20,6 л/час•м2 (диапазон: 11–38 л/час•м2), объем распределения – 291 л/м2 (диапазон: 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека совсем не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1,3 до 12,6% введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часового вливания не исследовалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых инфузий, не отличавшихся от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в сочетании с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации о применении этих лекарственных средств.

Показания

• Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

– препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

– адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

• монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или в случае неэффективности предварительной терапии антрациклинами).
• Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).

- беременность и период кормления грудью.

- Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов 1,5'109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов ´109/л), тромбоцитопения (9/л).

- тяжелые нарушения функции печени.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

- вирусные инфекции.

- заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особые меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с Паклитакселом-Вистом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, так как они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности.

Подготовка раствора к инфузии.

Перед инфузией Паклитаксел-Виста должен быть разведен в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы с 0,9% раствором натрия хлорида (1:1), или в растворе Рингера плюс 5% раствор глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы с 0,9% раствором хлорида натрия (1:1) или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25C. С микробиологической точки зрения, препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено наличием растворителя в концентрате. Не рекомендуется использовать фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел-Виста следует проводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Редко сообщалось об осаждении во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, препарат Паклитаксел-Виста следует применять как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Инфузионную систему перед использованием следует тщательно промыть. При инфузии следует регулярно контролировать вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо вводить паклитаксел через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является СYР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопид нелфинавира) или индукторов ( например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в данном лекарственном средстве.

Особенности применения

Лечение Паклитаксел-Виста необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-Виста следует вводить перед цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и приступить к симптоматическому лечению, причем не следует повторно вводить препарат.

Такие второстепенные симптомы как гиперемия или другие кожные реакции не нуждаются в прекращении терапии. Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Угнетение функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5'109/л (≥ 1,0×109/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – ≥ 100´109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Нарушение функции печени. Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время часа введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которым планируют комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Сепсис.

Сообщалось о 5% сепсиса у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином. Осложнения, вызванные аденокарциномой поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей или желчный стент, были определены как значимые факторы. Если у пациента наблюдается лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), необходимо приступить к лечению антибиотиками широкого спектра действия. При фебрильной нейтропении приостановить применение паклитаксела и гемцитабина до исчезновения лихорадки и уровня АНК ≥ 1500 клеток/мм.3, затем восстановить лечение в пониженных дозах.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при дальнейших курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (у больных саркомой Капоши – на 25%). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосф. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Этанол. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с алкоголизмом. Эту информацию следует учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Внутриартериальное применение

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью »).

Метастазы в ЦНС.

Эффективность и безопасность паклитаксела у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Метастазы в ЦНС обычно плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

Если после введения паклитаксела у пациентов наблюдается тошнота, рвота и диарея, их можно лечить общепринятыми противорвотными средствами.

Нарушение зрения.

Сообщалось о макулярном отеке у пациентов, получавших паклитаксел. Пациенты с нарушениями зрения должны пройти безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностировании макулярного отека применение паклитаксела следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Пациенты от 75 лет.

Для пациентов старше 75 лет не было продемонстрировано никакой пользы от комбинированного лечения паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов старше 75 лет, получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась большая частота серьезных побочных реакций и реакций, которые привели к прекращению лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и обезвоживание. Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет следует тщательно контролировать их способность переносить паклитаксел в комбинации с гемцитабином с обязательным учетом общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Прочие оговорки.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом. Паклитаксел содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Гормональная контрацепция запрещена в случае HR+ опухолей.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Показано, что паклитаксел обнаруживает эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс. Нет достаточных данных по применению паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность в процессе лечения паклитакселом, а при наступлении беременности немедленно информировать врача. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны пользоваться надежными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно проинформировать врача, если беременность все же наступила.Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью женщинам. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимо ли это к людям. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что лекарство Паклитаксел-Виста содержит алкоголь, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг – для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 ч до введения паклитаксела. При в/в применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно, 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина.

Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительное введение хорошо переносилось.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендуемая доза составляет 100 мг/м.2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10)9/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных по дозировке для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Виста необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 дней при температуре 25C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-Виста 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа в случае хранения при температуре не выше 25 °C и 14 суток – в случае хранения при температуре 2–8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но возобновляться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если повторно не растворяется осадок. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор.

Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.

Приходили единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропилена, полипропилена, ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не влечет за собой значительное выщелачивание ДЭГФ.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозировки, кроме тех, которые характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13% были в возрасте от 65 лет, а 2% – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которому вводили паклитаксел как монотерапию при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были в возрасте до 65 лет, а 2 % были ≥ 75 лет, выявили более высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания и периферического. , чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которому вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41% были в возрасте от 65 лет, а 10% - в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения. Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31% были в возрасте от 65 лет, 3,5% в возрасте от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии чаще у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов от 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с применением данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Способ применения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разводить перед применением.

Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога. Паклитаксел-Виста следует вводить внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤0,22 мкм.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения детям до 18 лет.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых. Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и функции жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Если не указано иное, приведенные данные касаются совокупной базы безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые применяли в процессе клинических исследований паклитаксел как монотерапию. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет различия, в конце раздела отделено подразделение, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных реакций у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легких существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Монотерапия

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения в течение 7 дней. Наблюдалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов 3, у незначительного количества пациентов по крайней мере один раз во время исследования и анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начального уровня гемоглобина). Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто – в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, развивающимся при 3-часовой инфузии 175 мг/м2 паклитакселу (в 85% случаев – нейротоксичность, в 15% случаев – тяжелая), чем при 24-часовой инфузии 135 мг/м2 паклитаксела (в 25% случаев – периферическая нейропатия, в 3% – тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, частота выраженной нейротоксичности была явно выше. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, возникшая в результате предварительной терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было продемонстрировано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальное последствие (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек; нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров; генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Артралгию или миалгию наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Есть единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемые местные воспалительные реакции в области предварительной экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор нет специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней.

Алопеция наблюдалась у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50% ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению. Ниже приведенный перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях) и побочные реакции, полученные из постмаркетингового опыта. Последние могут быть отнесены к паклитакселу вне зависимости от схемы лечения.

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; инфекции в месте инъекции

Нечасто тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония, перитонит, сепсис.

Очень редко: псевдомембранозный колит*.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто: нейтропеническая горячка*.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь). Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, боль в больнице, абдоминальная профузное потоотделение и артериальная гипертензия.

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм*.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Редко: потеря и увеличение массы тела, обезвоживание*

Очень редко – анорексия*, гипокалиемия, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия;

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Психические расстройства

Очень редко: состояние спутанности сознания*, тревожность, беспокойство,

Со стороны нервной системы

Очень часто: нейротоксичность ** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипостезия, искажение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, головокружение, невропатическая боль, тремор.

Очень редко: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические приступы («grand mal»)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головные боли*, атаксия*.

Со стороны органов зрения

Часто: повышенная слезоточивость.

Нечасто сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обмороки, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Не часто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой носа.

Редко: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотая, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, глосалгия, боли в деснах, жидкий стул, боль в полости рта, ректальная кровь.

Редко: обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асцит*, эзофагит*, запор*, гипогидратация*.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция.

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног солнца), фолликулит*.

Частота неизвестна: склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине, боли в конечностях, боли в костях.

Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Редко почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень часто воспаление слизистой.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: гипертермия, боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*, гриппоподобные заболевания, единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели

Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы), снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, увеличение гамма-глутамилтрансферазы.

Часто: значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови.

Редко: повышение уровня креатинина крови.

Травмы, отравление и усложнение процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученном участке тела, радиационный пневмонит.

* Сообщалось в течение постмакетингового наблюдения паклитакселу.

** Могут оставаться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, применявших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидами (AЦ), наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/ пациентами, получавшими только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как отмечено выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней, – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении IV степени, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (3) в 9% случаев. У 14% пациентов уменьшилось количество тромбоцитов до 3, по меньшей мере, один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщали в

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжела при введении 175 мг/м.2 паклитакселу в течение 3 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% тяжелые), чем при введении 135 мг/м2 в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые).

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, применявших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведенные данные относятся к:

• двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток);
• двух исследований ІІІ фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы – одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток);
• двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфами. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных реакций (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при моно недостаточность (8% против 1%), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%) , акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит ( 21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных отличий частоты могут быть отнесены к большему количеству и длительности курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сходной.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фтор. и циклофосфамидом (схема FAC) Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сравнима.

Расстройства крови и лимфатической системы. Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% больных. Продолжительность нейтропении составляла > 7 суток у 41% пациентов и 30–35 суток у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составила 22%. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов и во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было зафиксировано 3 случая развития сепсиса (2,8%), связанных с лекарственным средством, которые имели летальное последствие. Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (3) – у 9%. Только у 14% пациентов не менее 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75000 клеток/мм.3. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но кровотечения были локализованы.

Анемия (Hb

Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан со временем. Кроме того, было зафиксировано 47 случаев с летальным исходом из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гепатобилиарные нарушения

Среди пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более 50% из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина у 28% пациентов, щелочной фосфатазы – у 43% пациентов, АСТ (СГОТ – сывороточная глутамат-оксалоацетат) 44% пациентов. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

После открытия флакона перед разведением

Продемонстрированная химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не введен сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав Паклитаксела-Виста, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации рицинового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл (30 мг) или по 16,7 мл (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43,33 мл (260 мг) или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Италия С.П.А.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины