ВАЛАРОКС

Состав

Действующие вещества: розувастатин, валсартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана или 20 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 80 мг валсартана, или 10 мг розувастатина в виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана. виде розувастатина кальция и 160 мг валсартана;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, маннит (Е 421), повидон К 25, натрия лаурилсульфат, оксид железа2 желтый;

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, оксид железа красный (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ 160 мг), оксид железа желтый (Е 172) (кроме дозировки 20 мг/ и 10 мг/80 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 10 мг/80 мг: темно-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и гравировкой «К4» с одной стороны;

Таблетки 20 мг/80 мг: темно-розовые, капсуловидные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K3» с одной стороны;

Таблетки 10 мг/160 мг: темно-розовые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K2» с одной стороны;

Таблетки 20 мг/160 мг: слегка коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «K1» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Розувастатин и валсартан. Код ATХ C10B X10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для перорального применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, ответственные за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, обладающие противоположными АТ1-рецепторами эффектами. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами. Неизвестно о случаях, чтобы валсартан вступал во взаимодействие или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием киназин II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и соответственно не повышает уровни брадикинина или вещества P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р 0,05).

Артериальная гипертензия

Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения разовой дозы препарата внутрь антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы препарата. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение АД (АД).

Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

При применении комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания или сахарного диабета 2 типа и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией наблюдался повышенный риск развития гиперкалии. гипотензии по сравнению с таковым при монотерапии. Учитывая подобные фармакодинамические свойства препаратов, такие последствия также характерны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

При добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем и другим случаи смертей в результате сердечно-сосудистой патологии и инсульта более частыми в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо, а о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях, представляющих особый интерес (гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первоначальным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПНП), триглицеридов ЛПОНП, а также повышает уровни апопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). . Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛВП и ХС не-ЛПВП/ ХС ЛПВП и ApoB/ApoA-I.

Таблица 1

Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня)

Доза	Количество	ХС ЛПНП	Общий ХС	ХС ЛПВЩ	ТГ	ХС не-ЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	̶ 7	̶ 5	3	̶ 3	̶ 7	̶ 3
5	17	̶ 45	̶ 33	13	̶ 35	̶ 44	̶ 38	4
10	17	̶ 52	̶ 36	14	̶ 10	̶ 48	̶ 42	4
20	17	̶ 55	̶ 40	8	̶ 23	̶ 51	̶ 46	5
40	18	̶ 63	̶ 46	10	̶ 28	̶ 60	̶ 54

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста, и у пациентов с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеринемией.

Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению применения розувастатина, миалгия, абдоминальная боль, сыпь. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали одинаково или быстрее, чем при применении плацебо, являются инфекции мочевыводящей системы, назофарингит, боли в спине и миалгия.

Фармакокинетика

Всасывание

Валсартан

После перорального применения препарата максимальная концентрация валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч, после применения в виде раствора – через 1–2 ч. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата составляет 23% и 39% соответственно. Прием пищи снижает экспозицию валсартана примерно на 40%, максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) – примерно на 50%, хотя примерно через 8 часов после применения препарата концентрации валсартана в плазме крови аналогичны в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять либо во время приема пищи, либо между приемами.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Валсартан

Объем распределения валсартана в стабильном состоянии после введения составляет примерно 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется в ткани экстенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками сыворотки крови (94–97%), в основном с альбумином.

Розувастатин

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Валсартан

Валсартан не биотрансформируется в значительной степени, поскольку около 20% дозы выводится в форме метаболитов. Гидроксиметаболит был определен в плазме крови в малой концентрации (менее 10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Розувастатин

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а форма лактона считается клинически неактивной.

Вывод

Валсартан

Валсартан показывает мультиэкспоненциальную кинетику распада (t1/2α 1/2β примерно 9 часов). Валсартан главным образом выводится через желчевыводящие пути с фекалиями (около 83% дозы) и почками с мочой (около 13% дозы), в основном в неизмененном виде. После введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.

Розувастатин

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, увлечение печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет немаловажную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Розувастатин

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых возраст и пол значительно не влияли. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на такую у взрослых добровольцев (см. «Дети» ниже).

Определенное повышение экспозиции валсартана наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами молодого возраста, однако клиническое значение этого неизвестно.

Раса

Фармакокинетические исследования показывают повышение примерно в 2 раза медианных значений AUC и Сmax розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианных значений AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого различия в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью не было отмечено. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Ожидаемо для соединений, почечный клиренс которых составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, не наблюдалось никакой взаимосвязи между функцией почек и системным влиянием валсартана. Поэтому корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) не требуется. Отсутствует опыт безопасного применения пациентам с клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени

В исследовании, в котором участвовали пациенты с различными степенями нарушения функции печени, не выявлено признаков повышенного влияния розувастатина у пациентов с оценкой 7 или ниже по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 по шкале Чайлда – Пью наблюдалось увеличение системного воздействия по меньшей мере в 2 раза по сравнению с пациентами с более низкими показателями по шкале Чайлда – Пью. Опыта назначения препарата пациентам с оценкой выше 9 по шкале Чайлда-Пью нет.

Приблизительно 70% от всасываемой дозы валсартана выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. В сравнении с пациентами с нормальной функцией печени у больных с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени наблюдалось увеличение AUC в 2 раза. Однако не было обнаружено никакой связи между концентрацией валсартана в плазме крови и степенью печеночной недостаточности. Действие валсартана у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Дети

Фармакокинетические показатели у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование розувастатина (в форме таблеток), в котором приняли участие пациенты до 18 лет, показало, что влияние препарата у педиатрических пациентов соответствует влиянию препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, что не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам.

В исследовании с участием 26 детей с гипертонической болезнью (возрастом от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу суспензии валсартана (среднее значение – от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/ кг) валсартан был сопоставим в возрастной группе от 1 года до 16 лет и соответствовал клиренсу у взрослых, получавших такой же препарат.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, принимают участие транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых обнаружены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата детям с клиренсом креатинина 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Показания

Валарокс показан как заместительная терапия артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых надлежаще контролируется одновременным применением валсартана и розувастатина в тех же дозировках и имеющих высокий риск первого возникновения сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) или при наличии таких условий:

- первичная гиперхолестеринемия (типа IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанную дислипидемию (типа IIb);

– гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ препарата.

- заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

- тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

- миопатия.

- одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- сопутствующий прием циклоспорина.

- беременность и период кормления грудью. Также противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции.

- тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

- одновременное применение с алискиреном для пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие препарата Валарокс с другими лекарственными средствами не исследовалось.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) препаратами групп АРА, ИАПФ или алискиреном

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции острая почечная недостаточность) по сравнению с применением одного блокатора РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентраций лития в сыворотке крови и токсическом влиянии при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Из-за отсутствия опыта одновременного применения валсартана и лития эта комбинация не рекомендуется. Если доказана необходимость комбинации, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут увеличить уровень калия.

В случае необходимости приема лекарственного препарата, влияющего на уровне калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном приеме антагонистов ангиотензина II с НПВП может возникать ослабление антигипертензивного эффекта. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Поэтому рекомендуется мониторинг функции почек в начале лечения и достаточное обеспечение пациента жидкостью.

Конвейеры

По результатам исследований in vitro, валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера вывода MRP2. Клиническое значение этих данных не известно. Одновременное применение ингибиторов захвата транспортера (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера вывода (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале или конце одновременного применения этих лекарственных средств.

Другие взаимодействия

Исследования не выявили никакого клинически значимого взаимодействия валсартана с каким-либо из таких веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Дети

Поскольку при артериальной гипертензии у детей и подростков сопутствующие нарушения функции почек часты, следует с осторожностью одновременно применять валсартан и другие вещества, подавляющие РААС, которая может увеличить уровень калия в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Взаимодействия, связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение с лекарственными средствами – ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы») таблицу 2).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая данные специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии. . Дозировка 30 и 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата с 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Валарокс и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих алюминий и гидроксид магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен, когда антацид вводили через 2 ч после препарата Валарокс. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

В случае необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует отрегулировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавира/ритонавира – 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение).

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолиза.

Если при применении розувастатина наблюдается увеличение AUC менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней	10 мг, однократная доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней	5 мг, однократная доза	↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократная доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки	10 мг, однократная доза	↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней	5 мг, однократная доза	↑ 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	5 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Клопидогрель 300 мг погрузочная доза, после которой 75 мг на 24 час	20 мг, однократная доза	↑ 2 раза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↑ 1,9 раза
Элтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	Неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократная доза	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина*
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократная доза	↓ 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней	20 мг, однократная доза	↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в день, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в день, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в день, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в день, 5 дней.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства при одновременном применении

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при подборе дозы Валарокса одновременное применение антагонистов витамина К (например, варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения или уменьшение дозы Валарокса может привести к уменьшению МЧС. В таких ситуациях желателен соответствующий контроль МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе пероральных доз контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований клинически существенного взаимодействия с дигоксином, не ожидается.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тесту полоски), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Отсутствует опыт безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина 10 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы). Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 2) противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «В противопоказания »).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек, включая ОПН. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов II ангиотензина или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные эффекты»). В случае крайней необходимости двойной блокады под наблюдением врача следует контролировать функцию почек, уровень электролитов и артериальное давление. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов II ангиотензина пациентам с диабетической нефропатией.

Стеноз почечной артерии

Безопасность применения валсартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена. Краткосрочное применение валсартана 12 пациентам с вторичной вазоренальной артериальной гипертензией и односторонним стенозом почки не повлекло за собой значительных изменений почечной гемодинамики, уровня креатинина в сыворотке крови или уровня мочевины в крови. Однако другие вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почки, поэтому следует контролировать функцию почек у пациентов, принимающих валсартан.

Трансплантация почки

Нет опыта безопасного применения валсартана пациентам с недавно проведенной трансплантацией почки.

Гиперкалиемия

Сопутствующий прием добавок калия, калийсберегающих диуретиков, содержащих калий заменителей соли или других препаратов, которые могут увеличить уровень калия (гепарин и т. п.), не рекомендуется.

В случае необходимости приема лекарственного препарата, влияющего на уровне калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровней калия в плазме.

Пациенты с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме

У пациентов с дефицитом объема циркулирующей жидкости и/или натрия в организме вследствие применения высоких доз диуретиков редко может возникать симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы валсартана. Такие состояния требуют проведения их коррекции до начала применения валсартана, например, уменьшение дозы диуретика.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатина, особенно доз > 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены [> 5 × ВМН (верхний предел нормы)], в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтвердительный анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 ВМН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Валарокс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе поражения мышц, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы Фармакокинетика, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Способ применения и дозы);

- одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сравнить возможный риск и ожидаемую пользу от применения препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных начальных уровнях КФК (>5×ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли невыясненного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят, а уровень КФК возвращается в норму, Валарокс или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось об иммунообусловленной некротической миопатии (IОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. IОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеа. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Валарокс не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Следует учесть благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Валарокса с фибратами или ниацином и потенциальные риски при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные эффекты»).

Валарокс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или дряблость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата Валарокс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным контролем.

Валарокс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения);

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Валарокс следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверять перед применением препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение препарата Валарокс следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение препарата Валарокс.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Валарокс у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы препарата Валарокс у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. «Побочные эффекты»). К симптомам заболевания относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, требующего лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим установкам.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не должны применять Валарокс, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и при применении других сосудорасширяющих препаратов, следует с особой осторожностью применять Валарокс пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Беременность

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение препаратами с подтвержденным профилем безопасности во время беременности. Если обнаружена беременность, лечение АРА II следует немедленно прекратить, и, если это возможно, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ангионевротический отек в анамнезе

Возникновение отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка) наблюдалось у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. В случае развития отека Квинке лечение препаратом Валарокс следует немедленно прекратить. Повторное применение препарата противопоказано.

Расстройства психики

Психические события, такие как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, в контексте психотических событий были связаны с применением сакубитрила/валсартана. Если у пациента наблюдаются подобные явления, следует прекратить лечение и рассмотреть вопрос о прекращении лечения Валароксом.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о таких реакциях, следует прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, во время применения препарата Валарокс лечение пациента этим лекарственным средством возобновлять нельзя.

Валарокс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Валарокс противопоказан во время беременности и кормления грудью.

Беременность

Розувастатин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременна в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Валсартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано в течение беременности.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, существует риск тератогенности при применении препаратов этого класса. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные препараты с подтвержденным профилем безопасности в период беременности. Если во время лечения АРА II подтверждается беременность, его применение следует прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

АРА II во втором и третьем триместре, как известно, оказывают токсическое действие на плод человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При применении АРА II начиная со второго триместра беременности рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под пристальным наблюдением развития артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью

Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека.

Поскольку информация о применении препарата в период кормления грудью отсутствует, его не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Валсартан не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном применении в дозировке до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает рекомендуемую дозу для человека в мг/м2 (Расчеты при пероральном применении 320 мг/сут пациенту с массой тела 60 кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не проводили исследования влияния препарата Валарокс на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Дозировка

До начала лечения пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать при лечении.

Рекомендуемая доза препарата Валарокс – 1 таблетка в сутки.

Фиксированное сочетание не подходит для начальной терапии.

До перехода на Валарокс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Валарокс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Если требуется изменение дозы какого-либо действующего вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, впервые диагностированы заболевания, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Применение препарата Валарокс противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы Фармакокинетика и Противопоказания). Одновременное применение с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ 2) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 и менее баллами по шкале Чайлда – Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда – Пью (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата лицам с показателем более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью отсутствует. Валарокс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел "Противопоказания"), тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом печени и пациентам с холестазом (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особенности применения"). Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Генетические полиморфизмы

Известно, что специфические типы генетических полиморфизмов могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется снизить суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира и ритонавира); (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременное применение этих лекарственных средств с розувастатином избежать нельзя, следует учесть пользу и риски, связанные с сопутствующим применением, и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям (до 18 лет) не установлены. Валарокс противопоказан применение пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы

Результатом передозировки валсартаном может быть выражена артериальная гипотензия, что может привести к угнетению сознания, сосудистой недостаточности и/или шока.

Лечение

Терапевтические мероприятия зависят от времени приема избыточной дозы, типа и тяжести симптомов; Стабилизация состояния кровообращения имеет первостепенное значение.

При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лежа, также следует провести коррекцию объема крови.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путём гемодиализа.

Специфического лечения при передозировке розувастатином нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принять поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тесты по оценке функционального состояния печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатина, обычно легкие и кратковременные. Менее 4% пациентов прекратили прием розувастатина из-за побочных реакций.

При применении валсартана взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций соответствовала таковой при применении плацебо. Частота побочных реакций не связана с дозой или длительностью лечения, а также показано отсутствие связи с полом, возрастом или расой пациента.

В таблице 3 представлены побочные эффекты при применении розувастатина и валсартана на основе данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются по частоте и системе органов: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 − ≥ 1/1,000 − ≥ 1/10,000 −

Таблица 3

Система органов	Нежелательные реакции	Частота
		Валсартан	Розувастатин
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Неизвестно	Редко
	Снижение уровня гемоглобина, гематокрита, нейтропения	Неизвестно	-
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая ангиоэдем	-	Редко
	Реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь	Неизвестно	-
Со стороны эндокринной системы	Сахарный диабет1	-	Часто
Со стороны обмена веществ и питания	Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия	Неизвестно	-
Со стороны психики	Депрессия	-	Неизвестно
	Галлюцинации	Редко	-
	Расстройства сна	Редко	-
	Паранойя	Очень редко	-
Со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	-	Часто
	Полиневропатия, потеря памяти	-	Очень редко
	Периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные ужасы)	-	Неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Головокружение	Нечасто	-
Со стороны сосудов	Васкулит	Неизвестно	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Диспное	-	Неизвестно
	Кашель	Нечасто	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Абдоминальная боль	Нечасто	Часто
	Тошнота	-	Часто
	Запор	-	Часто
	панкреатит	-	Редко
	Диарея	-	Неизвестно
Со стороны желчевыводящей системы	Гепатит	-	Очень редко
	Желтуха	-	Очень редко
	Повышение уровня печеночных трансаминаз	-	Редко
	Повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови	Неизвестно	-
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Сыпь, зуд	Неизвестно	Нечасто
	Крапивница	-	Нечасто
	Синдром Стивенса – Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)	-	Неизвестно
	ангионевротический отек	Неизвестно
Со стороны мышц и соединительной ткани	Миалгия	Неизвестно	Часто
	Миопатия (включая миозит), волчовидный синдром, разрыв мышц	-	Редко
	Рабдомиолиз	-	Редко
	Артралгия	-	Очень редко
	Иммунообусловленная некротическая миопатия (IMНМ)	-	Неизвестно
	Заболевания сухожилий, иногда осложненные разрывом	-	Неизвестно
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Гематурия	-	Очень редко
	Почечная недостаточность или нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Неизвестно	-
Со стороны половых органов и молочных желез	Гинекомастия	-	Очень редко
Общие нарушения	Астения	-	Часто
	Отек	-	Неизвестно
	Утомляемость	Нечасто	-

1Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Воздействие на почки

У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время в

Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов:

- половая дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети

У детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК > 10 ВМН и мышечные симптомы. Профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых подобен.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место/ КРКА, д. д., Ново место.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины