АЗАКТ СПАЛ

Состав

Действующее вещество: азацитидин;

1 флакон содержит азацитидина 100 мг;

Другие составляющие: маннит (E 421).

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические агенты. Аналоги пиримидина. Код ATX L01B C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено многочисленными механизмами, в частности, цитотоксичностью в отношении аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например, угнетение синтеза ДНК, РНК и протеина, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация в ДНК влечет инактивацию метилтрансфераз ДНК, что приводит к гипометилированию ДНК. Гипометилирование ДНК и аберантно метилированных генов, задействованных в путях регулирования и дифференциации нормального клеточного цикла и смерти нормального клеточного цикла, может привести к повторной экспрессии гена и восстановлению функций угнетения опухолево-супрессивных функций раковых клеток. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина установлена не была.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослое население (миелодиспластический синдром, хронический миеломоноцитарный лейкоз и острый миелобластный лейкоз [20-30% поражения бласт костного мозга])

Существуют данные, что преимущества в выживании с азацитидином были неизменными, независимо от варианта лечения обычными схемами лечения (CCR) (только наилучшая симптоматическая терапия (BSC), низкие дозы цитарабина + BSC или стандартная индукционная химиотерапия + BSC).

Наличие данных анализа возрастных подгрупп свидетельствует об увеличении медианы общей выживаемости для всех групп пациентов (

Лечение азацитидином также связано с уменьшением цитопений и связанных с ними симптомов. Лечение азацитидином привело к уменьшению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Известно, что 45,0% пациентов, принимавших азацитидин, зависевших от трансфузии эритроцитов, стали независимыми от трансфузии эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 11,4% пациентов в комбинированных группах CCR. У пациентов, зависимых от трансфузии эритроцитов на начальном уровне и ставших независимыми, средняя продолжительность независимости от трансфузии эритроцитов составляла 13 месяцев в группе азацитидина.

Сообщалось, что у пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на начальном уровне процент пациентов с основным цитогенетическим ответом был сходным в группах азацитидина и комбинированных CCR.

Пациенты пожилого возраста ≥ 65 лет с ГМЛ с поражением > 30% бласт костного мозга

По данным ВОЗ, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была длиннее по сравнению с вариантами лечения CCR только BSC, цитарабин с низкими дозами + BSC и аналогичной по сравнению со стандартной интенсивной химиотерапией + BSC. Также наблюдалась тенденция к преимуществам общей выживаемости в пользу азацитидина. В нескольких заранее определенных подгруппах отношение рисков общей выживаемости достигло статистической значимости, включая пациентов со слабым цитогенетическим риском, пациентов с ГМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, пациентов

Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к уменьшению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, достигавшимися через 0,5 ч после введения дозы (первое место взятия пробы). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м2) составляла примерно 89% на основе площади под кривой (ОПК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны дозовому диапазону от 25 до 100 мг/м.2.

Распределение

После введения средний объем распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/час.

Биотрансформация

По данным in vitro, метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYP), уридин-5-дифосфат глюкуронозилтрансферазой (УДФ-глюкуронозилтрансферазой, UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатионтранферазой (G).

Азацитидин подлежит спонтанному гидролизу и деаминированию, опосредованному цитидин-деаминазой. В печеночных фракциях S9 человека формирование метаболитов не зависело от восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН). Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не был опосредован изоферментами цитохрома P450. Исследование азацитидина с культивируемыми гепатоцитами человека in vitro показывает, что при концентрациях от 1,0 μM до 100 μM (то есть примерно в 30 раз выше, чем клинически достигнутые концентрации) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 или 3A. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) до 100 μM не возникало ингибирования. Следовательно, индуцирование или ингибирование фермента CYP при клинически достигнутых концентрациях плазмы маловероятно.

Вывод

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t1/2) после подкожного применения 41±8 мин). Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м2 1 раз в сутки 7 дней не происходит. Главным путем выведения азацитидина и его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения14C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 и 50% примененной радиоактивности соответственно, тогда как в кале обнаруживалось

Особые популяции

Воздействие печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не исследовали.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м2 средние показатели экспозиции (ОПК и Cmax) у субъектов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21%, 15-27% и 41-66% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной почечной функцией. Однако экспозиция была в пределах того же общего диапазона, что у субъектов с нормальной почечной функцией. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной корректировки дозы при условии, что за этими пациентами наблюдается токсичность, поскольку азацитидин и его метаболиты выводятся главным образом почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндеаминазы на метаболизм не исследовалось.

Доклинические данные по безопасности.

Азацитидин вызывает как генные мутации, так и хромосомные аберрации в клеточных системах бактерий и млекопитающих in vitro. Сообщалось об оценке потенциальной канцерогенного азацитидина на мышах и крысах. При внутрибрюшном введении 3 раза в неделю в течение 52 нед азацитидин индуцировал опухоли кроветворной системы у самок мышей. Повышенная частота опухолей в лимфоретикулярной системе, легких, молочной железе и коже наблюдалась у мышей, получавших азацитидин, который вводили внутрибрюшинно в течение 50 недель. Исследование онкогенности на крысах выявило повышенную частоту развития опухолей яичек.

Ранние исследования эмбриотоксичности на мышах выявили 44% частоту внутриутробной гибели эмбриона (усиленная резорбция) после однократной внутрибрюшной инъекции азацитидина во время органогенеза. Нарушения развития мозга были обнаружены у мышей, которым вводили азацитидин во время или перед закрытием твердого неба. У крыс азацитидин не вызывал побочных реакций при введении предимплантационно, однако он был явно эмбриотоксичен, когда его вводили во время органогенеза. Аномалии развития плода во время органогенеза у крыс включали: аномалии ЦНС (экзенцефалия/энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис).

Введение азацитидина мышам-самцам перед спариванием с самками мышей, которым не вводили азацитидин, привело к снижению фертильности и потере потомства во время дальнейшего эмбрионального и постнатального развития. Лечение самцов крыс привело к уменьшению веса яичек и придатков яичек, уменьшению численности сперматозоидов, уменьшению частоты беременности, увеличению аномальных эмбрионов и увеличению потери эмбрионов у спаренных самок (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток с заболеваниями:

• Миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска, согласно международной прогностической шкале (IPSS);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29% бластами костного мозга без миелопролиферативного заболевания;
• острый миелоидный лейкоз (ГМЛ) с 20-30% бластов и мультилинейной дисплазией согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• ГМЛ с > 30% бластами костного мозга согласно классификации ВОЗ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательному веществу. Распространены злокачественные опухоли печени. Кормление грудью.

Особые меры безопасности

Препарат является цитотоксическим, поэтому, как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует принимать меры безопасности при разбавлении и применении. Следует применять процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств.

Если разбавленный азацитидин контактирует с кожей, немедленно тщательно промойте водой кожу с мылом. Если препарат попал на слизистые, немедленно тщательно промойте их водой.

Разбавление препарата: подробно см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Препарат следует разбавлять водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит большие частицы или агломераты. Не фильтруйте раствор после разбавления, так как это может привести к потере активного вещества. Следует учесть, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют фильтры. Поэтому такие системы не должны использоваться для введения лекарственного средства после разбавления.

Содержимое дозировочного шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением.

Хранение разбавленного препарата: подробно см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Расчет индивидуальной дозы:

Общая доза согласно показателю площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по формуле:

Общая доза (мг) = доза (мг/м2) × ППТ (м2)

Таблица 1. Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина, основанный на среднем значении ППТ 1,8 г2.

Доза (мг/м2) (% рекомендуемой начальной дозы)	Общая доза, основанная на среднем значении ППТ 1,8 м2	Количество флаконов	Общий объем разбавленной суспензии
75 мг/м2(100 %)	135 мг	2 флакона	5,4 мл
37,5 мг/м2(50 %)	67,5 мг	1 флакон	2,7 мл
25 мг/м2(33 %)	45 мг	1 флакон	1,8 мл

Введение лекарственного средства

Дозу, превышающую 4 мл, нужно вводить в разные места в 2 приема.

Места введения следует менять. Новое место инъекции должно быть как минимум на расстоянии 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, кровоподтеками, покраснением и загрубением.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

По данным in vitro, метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT), и глутатионтрансферазой (GST), поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболическими ферментами.

Клинически значимые ингибиторные или индуктивные эффекты азацитидина для ферментов цитохрома P450 маловероятны.

Официальных исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводилось.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

Лечение азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно во время первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение с учетом показателя количества в надире (максимальное снижение количества клеток, обусловленное проведением химиотерапии) и гематологический ответ. Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо вести наблюдение по поводу возникновения симптомов кровотечений.

Печеночная недостаточность

Не проводилось исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. Сообщалось, что при лечении у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой из-за метастатического заболевания развивалась прогрессивная печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки.

Почечная недостаточность

У пациентов, лечившихся внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, наблюдались почечные аномалии: от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и смерти. У 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определявшийся как снижение бикарбоната сыворотки до

Пациентам нужно немедленно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Хотя не отмечены клинически релевантные различия по частоте нежелательных реакций между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью по признакам токсичности, поскольку азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять печеночную функцию, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости мониторинг ответа и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеваниями легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, следовательно, безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. В клиническом исследовании наблюдалось значительное повышение частоты сердечных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность, назначая препарат этим пациентам. Может быть необходима оценка сердечно-легочной функции.

Некротический фасциит

У пациентов, леченных азацитидином, наблюдали некротический фасциит, в т. ч. летальный. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротический фасциит, и немедленно приступить к правильному лечению.

Синдром лизиса опухоли

За пациентами с риском развития синдрома лизиса опухоли и пациентами с большой опухолевой нагрузкой перед лечением следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.

Педиатрическая популяция

На сегодняшний день нет данных относительно безопасности и эффективности азацитидина для детей 0–17 лет.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция для мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения азацитидином и в течение 3 мес после его окончания.

Беременность

Нет данных о применении азацитидина беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. Учитывая результаты исследований у животных и механизм действия азацитидина, это лекарственное средство нельзя применять во время беременности, особенно во время первого триместра, за исключением неотложной потребности. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у грудного ребенка, кормление грудью во время лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию при лечении и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин консультируют по поводу консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Азацитидин может оказывать влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидина сообщалось о случаях усталости и головокружения. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов вне зависимости от базальных лабораторных гематологических показателей – 75 мг/м2 площади поверхности тела в виде подкожной или внутривенной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после этого перерыв 21 день (28-дневный цикл лечения).

Рекомендуется проводить не менее 6 циклов лечения. Терапию можно продолжать, пока она приносит пользу пациенту или к прогрессированию заболевания.

Следует наблюдать за пациентами по гематологическому ответу/токсичности и почечной токсичности; возможно, необходима отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить печеночную функцию, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости мониторинг ответа и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Корректировка дозы через гематологическую токсичность

Гематологическую токсичность определяют как самый низкий уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 × 109/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 109/л.

Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере, на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире]) .

Пациенты, у которых базальные показатели не снижены (т. е. лейкоциты (white blood cells (WBC) или белые клетки крови (БКК)) ≥ 3,0×109/л АКН ≥ 1,5×109/л и тромбоциты ≥ 75,0 × 109/л) перед первым лечением

Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернутся в норму. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует снизить по таблице 2. После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2

Количество в надире		% дозы в следующем цикле, если улучшение* не достигается в течение 14 дней
АКН (×109/л)	Тромбоциты (×109/л)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире])

Пациенты с пониженными базальными показателями крови (БКК 9/л или АКН 9/л или тромбоциты 9/л) перед первым лечением

Если уменьшение БКК, АКН или тромбоцитов после применения азацитидина по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50% или более 50%, но с улучшением дифференциации любой клеточной линии не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу.

Если уменьшение БКК, АКН или тромбоцитов составляет более 50% по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференциации клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином до тех пор, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется в норму. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Однако, если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга > 50%, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50%, лечение следует задержать, а дозу снизить согласно таблице 3.

Таблица 3

Насыщенность клетками костного мозга	% дозы в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней
	Улучшение* ≤ 21 день	Улучшение* > 21 день
15–50 %	100 %	50 %
100 %	33 %

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире])

После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Особые популяции

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам не рекомендуется специфическая корректировка дозы. У пожилых пациентов более вероятно снижение почечной функции, поэтому может быть необходим мониторинг почечной функции.

Почечная недостаточность

Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки до менее 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50% в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АСК) в 2 или более раза выше базальных показателей и более верхнего предела нормы, следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Не проводилось официальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать нежелательные явления. До начала лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовление суспензии азацитидина.

Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацитидина на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые промыть большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона должным образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего использования.

Подкожное применение препарата

Азацитидин разводят в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводят во флакон. Энергично встряхивают или вращают флакон для получения суспензии однородной. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидина. Не фильтровать суспензию после разбавления, так как во время фильтрации можно удалить действующее вещество.

Немедленное подкожное применение препарата

Дозы свыше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство можно держать при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применять в течение 1 часа после разведения.

Отсроченное подкожное применение

Разбавленное средство можно держать во флаконе или набрать в шприц. Дозы свыше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, разведенное восстановленное средство можно держать в холодильнике (2–8 ºC) до 8 часов. Когда препарат восстанавливают водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), восстановленное средство можно держать в холодильнике (2–8 ºC) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного применения

Для получения однородной взвеси содержимое шприца следует снова суспендировать перед самим применением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде взвеси вводят подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельных участка. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии по крайней мере 2,5 см от предыдущего участка и никогда - на участках, где кожа раздраженная, синяки, покраснение или отверждение. После растворения суспензию не отфильтровывают.

Стабильность суспензии

Азацитидин, растворенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения может сохраняться до 1 ч при 25 С или до 8 ч при 2-8 С; при растворении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), может храниться до 22 ч при 2–8 °C.

Внутривенное применение

Разбавьте необходимое количество флаконов препарата для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично встряхивать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина и должен быть прозрачным. Следует зрительно осмотреть парентеральное средство перед применением на отсутствие частиц и обесцвечивание, если раствор и упаковка позволяют это сделать.

Набрать в шприц необходимое количество раствора азацитидина для применения желаемой дозы и ввести в 50–100 мл пакет для инфузий с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или раствором Рингера (лактат).

Несовместимость с внутривенными растворами

Азацитидин несовместим с 5% растворами декстрозы, геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Эти растворы могут потенциально повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их применения.

Внутривенное применение

Раствор азацитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 мин. Необходимо завершить введение в течение 1 ч после разведения азацитидина.

Стабильность раствора

Препарат, разведенный для внутривенного применения, можно сохранять при 25C, но введение пациенту необходимо завершить в течение 1 часа после разведения.

Разбавленный раствор/суспензию можно хранить:

1 час при температуре 25 °C или 8 часов при температуре 2–8 °C, или до 22 часов при температуре 2–8 °C при восстановлении раствора охлажденной (2–8 °C) водой для инъекций.

Дети. Не применяют детям (до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка

В ходе исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидина. У пациента возникла диарея, тошнота и рвота после получения однократной дозы приблизительно 290 мг/м.2, что почти в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы.

При передозировке за пациентом наблюдают, делают необходимые анализы крови и при необходимости оказывают поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции

Взрослые с МДС, ХММЛ и ГМЛ (20-30% бласт костного мозга)

Побочные реакции, вероятно или вероятно связанные с применением азацитидина, возникали у 97% пациентов.

Наиболее распространенные серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (8,0%) и анемию (2,3%). Другие серьезные побочные реакции из описанных исследований включали такие инфекции, как нейтропенический сепсис (0,8%) и пневмония (2,5%) (некоторые с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%). ) и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг [0,5%], желудочно-кишечные кровотечения [0,8%] и внутричерепные кровотечения [0,5%]).

Чаще сообщалось о таких нежелательных реакциях во время лечения, как гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6%), среди которых тошнота, рвота (обычно 1-2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1%; обычно 1-2 степени).

Пациенты пожилого возраста от 65 лет с ГМЛ с поражением > 30% бласт костного мозга

Наиболее распространенные серьезные побочные реакции (≥10%) включали фебрильную нейтропению (25,0%), пневмонию (20,3%) и пирексию (10,6%). Другие серьезные побочные реакции, о которых реже сообщалось в группе лечения азацитидином, включали сепсис (5,1%), анемию (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекцию мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопению (2,5%), нейтропению (2,1%), воспаление подкожной жировой ткани (2,1%), головокружение (2,1%) и одышку (2,1%).

Чаще (≥ 30%) сообщалось о таких побочных реакциях при лечении азацитидином: желудочно-кишечные расстройства, включая запор (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%), (обычно 1-2 степени), общие нарушения и реакции в месте введения, включая пирексию (37,7%; обычно 1-2 степени) и гематологические явления, включая фебрильную нейтропению (32,2%) и нейтропению (30,1%), (обычно 3 -4 ступени).

В таблице 4 ниже приведены побочные реакции, связанные с лечением азацитидином.

Частоту побочных реакций определяют так: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 4

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Пневмония* (в т. ч. бактериальная, вирусная и грибковая), назофарингит	Сепсис* (в т. ч. бактериальный, вирусный и грибковый), нейтропенический сепсис*, инфекции дыхательных путей (в т. ч. верхних и бронхит), инфекция мочевыводящих путей (воспаление подкожной клетчатки), синусит, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция ротовой полости, фарингит, ринит, простой герпес, кожная инфекция	Некротич­ний фасциїт*
Со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия	Недостаточность костного мозга, панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности
Со стороны метаболизма и питания	Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия	Обезвоживание	Синдром лизиса опухоли
Психические расстройства	Бессонница	Запутанность сознания, тревожность
Со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Внутричерепное кровоизлияние*, вялость, обморок, сонливость
Со стороны органов зрения	Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Гипертензия, гипотензия*, гематома, перикардиальный выпот, ортостатическая гипотензия	Перикардит
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Одышка, эпистаксис	Плевральный выпот, одышка, обусловленная физической нагрузкой, боль в глотке и гортани	Интерстициальное заболевание легких
Желудочно-кишечные расстройства	Диарея, рвота, запор, тошнота, абдоминальная боль (в т. ч. в верхних отделах и дискомфорт в брюшной полости)	Кровотечение из желудочно-кишечного тракта* (в т. ч. кровотечение изо рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровотечение из десен, диспепсия
Гепатобилиарные расстройства	Печеночная недостаточность*, прогрессивная печеночная кома
Со стороны кожи и ее производных	Петехии, зуд (в т. ч. генерализованный), сыпь, экхимоз	Пурпура, алопеция, эритема, макулярная сыпь	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, пиодермия гангреноса
Со стороны костно-мышечной системы	Артралгия, боли опорно-двигательного аппарата (в т. ч. в спине, костях и в конечностях)	Миалгия, мышечно-скелетная боль
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Почечная недостаточность*, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки	Почечный канальцевый ацидоз
Общие нарушения и состояние места применения	Пирексия*, усталость, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неопределенная)	Синяки, гематома, отверждение, сыпь, зуд, воспаление, обесцвечивание, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоизлияние в месте катетера	Некроз в месте инъекции
исследование	Увеличение массы тела

* Изредка сообщалось о летальных случаях.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Чаще (≥ 10%) сообщалось о нежелательных гематологических реакциях во время лечения, таких как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3–4 степени. Риск возникновения этих реакций выше во время первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактического применения антибиотиков и/или поддержания фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышает риск инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о серьезных инфекциях, таких как нейтропенический сепсис (0,8%) и пневмония (2,5%), некоторые с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и/или поддержания фактора роста (например, G-CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение (0,8%) и внутричерепное кровотечение (0,5%). Следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков симптомов кровотечения, в частности, пациентов с тромбоцитопенией, которая существовала раньше или связана с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших азацитидин, наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (0,25%). При возникновении реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной ткани.

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связано с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или окончательному прекращению применения азацитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникало во время первых 2 циклов, и в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать корректировки с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, иногда возникающих в месте инъекции. Во время послерегистрационного применения сообщалось об инфекциях мягких тканей, в частности, воспалении подкожной клетчатки и некротическом фасциите, которые в редких случаях приводили к смерти.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с лечением и о которых сообщалось чаще всего, — запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически противорвотными средствами от тошноты и рвоты, противодиарейными средствами при диарее и слабительными и/или смягчателями стула при запорах.

Нежелательные реакции со стороны почек

У пациентов, леченных азацитидином, наблюдалось нарушение функции почек: от повышения уровня креатинина сыворотки и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и смерти.

Нежелательные реакции со стороны печени

Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой из-за метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе возникали прогрессивная печеночная кома и смерть во время лечения.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ГМЛ, которых лечили азацитидином.

Пациенты пожилого возраста

Информация о безопасности применения азацитидина у пациентов ≥85 лет ограничена.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Внутривенный раствор несовместим с 5% растворами декстрозы, геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

СП Акур Лабс Пвт. Лтд.

Адрес

Забор № 12, Биотек Парк Фейз 2, Лалгади Малакпет, Шамирт (М), Медхал Дист, Телангана, 500101, Индия.

Заявитель

PP Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.

Местонахождение заявителя

С‐158, Окла Индастриал Эриа, Фейз – I Нью Дели ДЛ 110020, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины