МАВИРЕТ

Состав

Действующее вещество: глекапревир/пибрентасвир;

1 саше содержит 50 мг глекапревира и 20 мг пибрентасвира;

Другие составляющие: коповедон (тип K 28), витамин Е (токоферол) полиэтиленгликоля сукцинат, кремний коллоидный безводный, пропиленгликоля монокаприлат (тип II), натрия кроскармелоза, натрия стеарилфумарат, гипромелоза 4640 гол 3350 , оксид железа красный (E172), оксид железа желтый (E172).

Лекарственная форма

Гранулы, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые гранулы розового и желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты для лечения инфекции вируса гепатита С. Глекапревир и пибрентасвир.

Код ATX J05A P57.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Мавирет представляет собой комбинированный препарат, содержащий фиксированную дозу двух пангенотипных противовирусных препаратов прямого действия - глекапревира (ингибитор протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитор NS5A), целью которых является несколько этапов в жизненном цикле вируса гепатита С (ВГС).

Глекапревер

Глекапревир — пангенотипный ингибитор протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления полипротеина, кодируемого вирусом гепатита С, в зрелой форме белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B и является жизненно важной для.

Пибрентасвир

Пибрентасвир — пангенотипный ингибитор NS5A ВГС, необходимый для репликации вирусной РНК и сбора вирионов. Механизм действия пибрентасвир был охарактеризован на основе исследований антивирусной активности в культуре клеток и исследований с картированием резистентности к этому лекарственному веществу.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность

В таблице 1 приведены значения EC50 для глекапревера и пибрентасвира при определении их активности против полноразмерных или причудливых репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов.

Таблица 1

Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий с репликонами

Генотипов 1–6 ВХС

Подтип ВХС	Значение EC50, кувшин, нмоль/л	Значение EC50 пибрентасвира, нмоль/л
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA – не применяется.

Активность глекапревира в условиях in vitro исследовали методом количественного биохимического анализа. При этом наблюдали аналогичные низкие значения IC50 для разных генотипов.

В таблице 2 представлены значения EC50 для глекапревера и пибрентасвира при определении их активности против причудливых репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов.

Таблица 2

Активность глекапревира и пибрентасвира против транзиторных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов ВГС генотипов 1-6

Подтип ВХС	Глекапревер		Пибрентасвир
	Количество клинических изолятов	Средние значения EC50, нмоль/л (диапазон)	Количество клинических изолятов	Средние значения EC50, нмоль/л (диапазон)
1a	11	0,08 (0,05–0,12)	11	0,0009 (0,0006–0,0017)
1b	9	0,29 (0,20–0,68)	8	0,0027 (0,0014–0,0035)
2a	4	1,6 (0,66–1,9)	6	0,0009 (0,0005–0,0019)
2b	4	2,2 (1,4–3,2)	11	0,0013 (0,0011–0,0019)
3a	2	2,3 (0,71–3,8)	14	0,0007 (0,0005–0,0017)
4a	6	0,41 (0,31–0,55)	8	0,0005 (0,0003–0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012 (0,0005–0,0018)
4d	3	0,17 (0,13–0,25)	7	0,0014 (0,0010–0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007 (0,0006–0,0010)
6е	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

NA – не применяется.

Резистентность

В культуре клеток

Аминокислотные замены в NS3 или NS5A, отобранные в культуре клеток или важные для соответствующего класса ингибиторов, были охарактеризованы в репликонах по фенотипам.

Замены, важные для класса ингибиторов ВГС протеазы в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в NS3, не влияли на активность глекапревера. Замены в аминокислотном положении 168 в NS3 не влияли на генотип 2, в то время как некоторые замены в положении 168 уменьшали чувствительность к глекапреверу почти в 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижали чувствительность в более чем 100 раз (генотип). Некоторые замены в положении 156 уменьшали чувствительность к глекапревиру (генотипы 1–4) в > 100 раз. Замена аминокислоты в положении 80 не уменьшала чувствительность к глекапреверу, за исключением Q80R в генотипе 3а, что уменьшало чувствительность к глекапреверу в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6, не влияли на активность пибрентасвира. В частности, в генотипе 3a, A30K или Y93H не влияли на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и 3a (включая A30K + Y93H в генотипе 3a) продемонстрировали снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие естественных форм полиморфизма K30 и M31 в NS5A снижали чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по отношению к активности пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов лекарственного средства Мавирет приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические свойства компонентов лекарственного средства Мавирет у здоровых пациентов

Глекапревер	Пибрентасвир
Абсорбция
Tmax(h) a таблеток	5,0	5,0
Tmax(h) a гранул	3,0–4,0	3,0–5,0
Воздействие пищи (относительно состояния натощак) b на таблетки для взрослых	↑ 83–163 %	↑ 40–53 %
Воздействие пищи (относительно состояния натощак) b на гранулы	↑ 131–168 %	↑ 56–115 %
Распределение
% лекарственного вещества, связанного с белками плазмы	97,5	>99,9
Отношение содержания лекарственного вещества в цельной крови и плазме	0,57	0,62
Биотрансформация
Метаболизм	вторичный	нет
Вывод
Основной способ выведения	Экскреция с желчью	Экскреция с желчью
t1/2 (ч) в стабильном состоянии	6–9	23–29
% дозы, выведенной с мочой c	0,7
% дозы, выведенной с калом c	92,1 d	96,6
Транспорт
Субстрат транспортера	P-gp, BCRP и OATP1B1/3	P-gp и, возможно, BCRP

^a Медиана Tmax после применения однократных доз глекапревира и пибрентасвира у здоровых добровольцев.

^b Средняя системная экспозиция после еды с умеренным или высоким содержанием жиров.

^c Применение однократной дозы [ ¹⁴ C]глекапревира или [ ¹⁴ C]пибрентасвира в исследованиях баланса масс.

^d Окислительные метаболиты или их побочные продукты составляли 26% радиоактивно меченной дозы. Метаболитов глекапревера в плазме крови не обнаружено.

Через 3 дня монотерапии или глекапревиром в дозе 300 мг в сутки (N = 6), или пибрентасвиром в дозе 120 мг в сутки (N = 8) у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C (ХВГС) без цирроза средние геометрические значения AUC24 составляли 1 ∙ч/мл для глекапревира и 459 нг∙ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров в популяционных фармакокинетических моделях имеет внутреннюю неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия глекапревира и пибрентасвира. На основе популяционных фармакокинетических моделей лекарственного средства Мавирет у больных хронической формой гепатита С установлено, что значение AUC24 при достижении стабильных концентраций глекапревира и пибрентасвира составляли 4800 и 1430 нг∙ч/мл у пациентов без цирроза (N = 150 ∙ч/мл у пациентов с циррозом (N = 280) соответственно. Относительно здоровых пациентов (N = 230) результаты популяционной оценки AUC24,ss были схожими (с разницей 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у больных ВГС без цирроза.

Линейность/нелинейность

Площадь AUC глекапревира увеличивалась более чем дозопропорционально (применение 1200 мг один раз в сутки приводило к 516-кратному повышению экспозиции по сравнению с применением дозы 200 мг один раз в сутки), что может быть связано с насыщением транспортеров захвата и эффлюксных транспортеров.

Площадь AUC пибрентасвира увеличивалась более чем дозопропорционально при применении доз до 120 мг (свыше 10-кратного повышения экспозиции после применения дозы 120 мг один раз в сутки по сравнению с 30 мг один раз в сутки), однако при этом наблюдалась линейная фармакокинетика в дозах ≥ 2 . Нелинейное увеличение экспозиции при применении дозы

Биодоступность пибрентасвира при одновременном применении с глекапревиром в 3 раза выше, чем при его применении в качестве моноагента. Гликапревир оказывает меньшее влияние при применении вместе с пибрентасвиром.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Раса/этническое происхождение

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет, учитывая расу или этническое происхождение пациента.

Пол

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет, учитывая пол пациента.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет пациентам пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ВХС продемонстрировал, что в изученном возрастном диапазоне (от 12 до 88 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию глекапревира или пибрентасвира.

Дети

В рекомендованных дозах в соответствии с массой тела пациента экспозиция глекапревира и пибрентасвира у детей от 3 до

Нарушение функции почек

У пациентов, не инфицированных ВГС, которые имели нарушение функции почек легкой, средней, тяжелой степени или терминальной стадии, но не находились на диализе, показатели экспозиции (AUC) глекапревира и пибрентасвира увеличивались ≤ 56% по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. У пациентов, не инфицированных ВГС, проходивших диализ, показатели экспозиции (AUC) глекапревира и пибрентасвира были подобны показателям у пациентов без диализа (разница ≤ 18%). В популяционном фармакокинетическом анализе с участием пациентов, инфицированных ВГС, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с диализом или без него) показатели экспозиции (AUC) глекапревира и пибрентасвира были выше на 86% и 54% (соответственно). с нормальной функцией почек. Более высокие значения можно ожидать, если учитывать несвязанную фракцию препарата.

В целом, изменения экспозиции лекарственного средства Мавирет у пациентов с ХВГС и нарушениями функции почек (с диализом или без него) не были клинически значимыми.

Нарушение функции печени

По сравнению с пациентами, не инфицированными ВГС и имеющими нормальную функцию печени, при применении клинических доз глекапревира и пибрентасвира у пациентов с нарушением функции печени класса А, В или С по Чайлду — Пью показатели экспозиции (AUC) для глекапревера были выше 33%, на 100% и в 11 раз (соответственно), а для пибрентасвира были подобными, выше на 26% и на 114% (соответственно). При учете концентраций несвязанной формы препарата в плазме возможны более высокие значения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после применения лекарственного средства Мавирет у пациентов с ХВГС и компенсированным циррозом экспозиция кувшина была примерно вдвое больше, а экспозиция пибрентасвира была аналогична уровням, которые наблюдались у пациентов с ХВГС без признаков цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревера у больных ХВГС с циррозом или без него неизвестен.

Показания

Лекарственное средство Мавирет показано для лечения детей от трех лет с хроническим вирусным гепатитом C (ХВГС) генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом (класс A по Чайлду — Пью).

Лекарственное средство Мавирет показано для лечения детей в возрасте от трех лет с хроническим вирусным гепатитом C (ХВГС) генотипа 1, ранее получавших лечение схемами, содержащими ингибиторы NS5A-белка ВГС или ингибиторы протеазы NS3/4A, но не препараты обоих классов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлду — Пью).

Супутнє застосування з препаратами, що містять атазанавір, аторвастатин, симвастатин, дабігатрану етексилат, з препаратами, що містять етинілестрадіол, із сильними індукторами P-gp та CYP3A (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum ), фенобарбітал, фенітоїн та примидон). Более подробная информация приведена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Потенциальная способность лекарственного средства Мавирет влиять на другие лекарственные средства

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а также полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP) 1B1/3. Одновременное применение с лекарственным средством Мавирет может увеличивать плазменные концентрации лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина), BCRP (например, розувастатин) или OATP1B1/3 (например, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розстатин ). Ниже приведены подробные рекомендации по взаимодействию с чувствительными субстратами P-gp, BCRP и OATP1B1/3. Для других субстратов P-gp, BCRP или OATP1B1/3 может потребоваться корректировка дозы.

Глекапревир и пибрентасвир являются слабыми ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 в условиях in vivo . Клинически значимого увеличения экспозиции чувствительных субстратов CYP3A (мидазолама, фелодипина) или UGT1A1 (ралтегравир) при их применении вместе с лекарственным средством Мавирет не наблюдали.

В условиях in vitro и глекапревир, и пибрентасвир ингибируют насос выведения солей желчных кислот (BSEP).

Значительного ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K не ожидается.

Пациенты, проходящие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться при лечении лекарственным средством Мавирета, рекомендуется обеспечить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на Мавирет

Применение вместе с сильными индукторами P-gp/CYP3A

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp и CYP3A (такие как рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum ), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут существенно снижать концентрации глекапревира или снижение концентрации глекапревира. лекарственного средства Мавирет или до потери вирусологического ответа. Сопутствующее применение таких лекарственных средств с препаратом Мавирет противопоказано.

Сопутствующее применение лекарственного средства Мавирет с препаратами, умеренными индукторами P-gp/CYP3A, может снижать плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира (например, окскарбазепин, эликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Сопутствующее применение умеренных индукторов не рекомендуется.

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эфлюксных транспортеров P-gp и/или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Сопутствующее применение лекарственного средства Мавирет с препаратами, которые ингибируют P-gp и BCRP (например, циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлять элиминацию глекапревира и пибрентасвира, а следовательно, увеличивать плазменную экспозицию. Лекарственные средства, ингибирующие OATP1B1/3 (такие как элвитегравир, циклоспорин, даравир, лопинавир), повышают системную концентрацию глекапревира.

Установленные и потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами

Ниже приведены данные о среднем (по методу наименьших квадратов с 90% доверительным интервалом) влиянии на концентрации Мавирета и некоторых распространенных лекарственных препаратов при их одновременном применении. Направление стрелки соответствует направлению изменения экспозиции (Cmax, AUC и Cmin) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного средства [↑ - увеличение (более 25%), ↓ - уменьшение (более 20%), ↔ - без изменений (равно или менее 20%) уменьшение или 25-процентное увеличение)]. Перечень лекарственных средств не исчерпывающий.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II

Лозартан 50 мг однократная доза. ↑ Лозартан, ↑ лозартан карбоновая кислота. Корректировка дозы не требуется.

Валсартан 80 мг, однократная доза (ингибирование OATP1B1/3). ↑ Валсартон. Корректировка дозы не требуется.

Противоаритмические средства

Дигоксин 0,5 мг, однократная доза (ингибирование P-gp). ↑ Дигоксин. Рекомендуется назначать с осторожностью и контролировать терапевтические концентрации дигоксина.

Антикоагулянты

Дабигатрана Этексилат 150 мг, однократная доза (ингибирование P-gp). ↑ Добигатран. Сопутствующее применение противопоказано.

Противосудорожные

Карбамазепин 200 мг дважды в сутки (индукция P-gp/CYP3A). ↓ Глекапревир, ↓пибрентасвир. Сопутствующее применение может приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказано.

Фенитоин, фенобарбитал, примидон . Не изучали. Ожидается: ↓ кувшин, ↓пибрентасвир. Сопутствующее применение может приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказано.

Противомикобактериальные средства.

Рифампицин 600 мг, однократная доза (ингибирование OATP1B1/3). ↑ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Сопутствующее применение противопоказано.

Рифампицин 600 мг, один раз в сутки (воздействие рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после применения последней дозы рифампицина, индукция P-gp/BCRP/CYP3A). ↓ Глекапревир, ↓ пибрентасвир. Сопутствующее применение противопоказано.

Средства, содержащие этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол (EE) / норгестимат 35 мкг / 250 мкг один раз в сутки или EE/левоноргестрел

20 мкг/100 мкг один раз в сутки. ↑ EE, ↑ норелгестромин, ↑ норгестрел. Сопутствующее применение лекарственного средства Мавирет с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, противопоказано из-за риска повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Не следует корректировать дозу при сопутствующем применении левоноргестрела, норетидрона или норгестимата в качестве контрацептивного прогестагена.

Растительные препараты

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) (индукция P-gp/CYP3A). Не изучали. Ожидается: ↓ кувшин, ↓ пибрентасвир. Сопутствующее применение может привести к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказано.

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ

Атазанавир + ритонавир 300/100 мг, один раз в сутки (сообщалось о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира). ↑ Глекапревир, ↑ пибрентасвир. Сопутствующее применение с атазанавиром противопоказано из-за риска повышения уровня АЛТ.

Дарунавир + ритонавир 800/100 мг, один раз в сутки. ↑ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Сопутствующее применение с даравирами не рекомендовано.

Эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат 600/200/300 мг, один раз в сутки. ↑ Тенофовир. Влияние эфавиренца / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата на глекапревир и пибрентасвир количественно не определяли в этом исследовании направления, однако экспозиция глекапревира и пибрентасвира была значительно ниже, чем в исторической контрольной группе. Сопутствующее применение с эфавиренцем не рекомендуется, поскольку может привести к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид (ингибирование P-gp, BCRP и OATP кобицистатом, ингибирование OATP элвитегравиром). ↔ Тенофовир, ↑ кувшинвер, ↑ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг, дважды в сутки. ↑ Глекапревир, ↑ пибрентасвир. Сопутствующее применение не рекомендовано.

Ралтегравир 400 мг, дважды в сутки (ингибирование UGT1A1). ↑ Ралтегравир. Корректировка дозы не требуется.

Противовирусные средства, применяемые для лечения ВХС

Софосбровир 400 мг, однократная доза (ингибирование P-gp/BCRP). ↑ Софосбровир, ↑ GS-331007, ↔ кувшин, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА

Аторвастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A). ↑ Аторвастатин. Сопутствующее применение аторвастатина противопоказано.

Симвастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1/3, P-gp, BCRP). ↑ Симвастатин, ↑симвастатиновая кислота. Сопутствующее применение симвастатина противопоказано.

Ловастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1/3, P-gp, BCRP). ↑ Ловастатин, ↑ Ловастатиновая кислота. Сопутствующее применение не рекомендовано. В случае применения доза ловастатина не должна превышать 20 мг/сут, а пациенты должны находиться под наблюдением.

Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1/3). ↑ Правастатин. Рекомендуется назначать с осторожностью. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1/3, BCRP). ↑ Розувастатин. Рекомендуется назначать с осторожностью. Доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут.

Флувастатин, питавастатин . Не изучали. Ожидается: ↑ флувастатин, ↑ питавастатин. Взаимодействие с флувастатином и питавастатином возможно, поэтому рекомендуется с осторожностью назначать эту комбинацию. В начале лечения противовирусными препаратами прямого действия статины рекомендуется применять в низких дозах.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин 100 мг, однократная дозировка или циклоспорин 400 мг, однократная доза. ↑ Глекапревир (у пациентов с ВХС, которым проведена трансплантация и получали среднюю дозу циклоспорина 100 мг/сут, наблюдали повышение экспозиции глекапревира в 2,4 раза по сравнению с уровнями экспозиции, наблюдавшимися у пациентов, не получавших циклоспорин), ↑ пибрентасвер. Мавирет не рекомендуется применять пациентам, нуждающимся в стабильных дозах циклоспорина > 100 мг/сут. Если невозможно избежать такой комбинации, ее применение можно рассматривать при условии, что польза преобладает над риском и обеспечен тщательный клинический контроль.

Такролимус 1 мг, однократная доза (ингибирование CYP3A4 и P-gp). ↑ Такролимус, ↔ кувшин, ↔ пибрентасвир. Мавирет с осторожностью назначают с такролимусом. Ожидается повышение концентрации такролимуса. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса и, соответственно, скорректировать его дозу.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол 20 мг один раз в сутки (повышение уровня pH в желудке). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (1 час до завтрака). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (вечером, отдельно от приема пищи). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Антагонисты витамина К

Не изучали. Рекомендуется обеспечить тщательный мониторинг МНО при применении любого антагониста витамина К. Это связано с изменением функционирования печени во время терапии лекарственным средством Мавирет.

Дополнительные исследования взаимодействия лекарственных средств были проведены с применением следующих средств: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норетиндрин, содержащие контра тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия этих препаратов с лекарственным средством Мавирет не обнаружено.

Особенности применения

Реактивация вируса гепатита B

Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые были летальными. Скрининговые тесты на ВГВ следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвергаются риску реактивации ВГВ, а затем должны находиться под контролем и нуждаются в лечении согласно действующим клиническим протоколам.

Нарушение функции печени

Мавирет не рекомендуется назначать пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду - Пью), лекарственное средство противопоказано при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлду - Пью).

Пациенты, у которых предварительное лечение ингибиторами NS5A и/или NS3/4A, было неудачным.

В исследовании MAGELLAN-1 участвовали пациенты, инфицированные ВХС генотипа 1, и очень ограниченное количество пациентов, инфицированных ВХС генотипа 4, которые имели в анамнезе неудачное лечение схемами, которые могут вызвать резистентность к глекапревиру/пибрентасвиру. Как и ожидалось, риск неудачи лечения был выше у пациентов, которые уже проходили курс лечения препаратами обоих классов. Алгоритм, который позволил бы спрогнозировать риск неудачи лечения на основе данных о резистентности перед началом лечения, не был установлен. Кумуляция резистентности к препаратам обоих классов была общей чертой для пациентов, потерпевших неудачу повторного лечения глекапревиром/пибрентасвиром в исследовании MAGELLAN-1. Данных о повторном лечении пациентов, инфицированных ВХС генотипов 2, 3, 5 или 6, отсутствуют. Мавирет не рекомендуется назначать с целью повторного лечения пациентов, ранее получавших ингибиторы обоих классов.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Не рекомендуется использовать одновременно с некоторыми лекарственными средствами, что подробно описано в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение больным сахарным диабетом

У диабетиков может наблюдаться укрепление контроля уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения ХВГС противовирусными препаратами прямого действия. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих терапию противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в первые 3 месяца, а при необходимости пересмотреть назначенные им противодиабетические средства. Врача, отвечающего за лечение сахарного диабета у пациента, необходимо проинформировать о начале терапии противовирусными препаратами прямого действия.

Лактоза

Мавирет в гранулах содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных о применении глекапревира или пибрентасвира беременным нет или эти данные ограничены (менее 300 беременных).

Исследования глекапревира или пибрентасвира на крысах/мышах не указывают на прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. На фоне применения глекапревира у кроликов наблюдали токсичность для материнского организма, в частности внутриутробную гибель потомства, что исключило возможность оценки глекапревира у этого вида животных в концентрациях, предназначенных для применения в клинической практике. Как мера пресечения, Мавирет не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли глека проверка или пибрентасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические данные у животных свидетельствуют об экскреции глекапревира и пибрентасвира в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии лекарственным средством Мавирет, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для матери.

Фертильность

Нет данных о влиянии глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность. Во время исследования на животных не было установлено вредного влияния глекапревира или пибрентасвира на фертильность при уровнях экспозиции, которые были выше экспозиции, которая наблюдалась у человека при применении рекомендуемой дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Мавирет не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами или оказывает незначительное влияние.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Мавирет должен начинать и контролировать врач с опытом ведения пациентов с ХВГС.

Дозы

Дети от 3 до 12 лет и массой тела от 12 до 45 кг.

Данные о рекомендованной продолжительности лечения лекарственным средством Мавирет для пациентов с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом или без него) приведены в таблице 4 и таблице 5. Количество саше и дозировка в зависимости от массы тела детей приведены в таблице 6. Саше следует принимать вместе с едой один раз в день.

Таблица 4

Рекомендованная продолжительность лечения лекарственным средством Мавирет для пациентов, ранее не получавших терапии ХВГС

Генотип	Рекомендуемая продолжительность лечения
	Без цирроза	С циррозом
Генотип 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 недель	8 недель

Таблица 5

Рекомендованная продолжительность лечения лекарственным средством Мавирет для пациентов, ранее получавших лечение

Генотип	Пациенты, ранее получавшие лечение:	Рекомендуемая продолжительность лечения
		Без цирроза	С компенсированным циррозом (класс A по Чайлду - Пью)
1	ингибиторами NS5A 1 , но не ингибиторами протеазы NS3/4A	16 недель	16 недель
	ингибиторами протеазы NS3/4A 2 , но не ингибиторами NS5A	12 недель	12 недель
1, 2, 4, 5, или 6	ПРС 3	8 недель	12 недель
3	ПРС 3	16 недель	16 недель

¹ Пациенты в клинических исследованиях предварительно лечились схемами, содержащими ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

² Пациенты в клинических исследованиях предварительно лечились схемами, содержащими симепревир и софосбувир или симепревир, боцепревир или телопревир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

³ ПРС - пегилированный интерферон (П), рибавирин (Р) и/или софосбувир (С), но без предварительного лечения ингибиторами NS3/4A или NS5A.

Таблица 6

Рекомендованная доза для детей от 3 до 12 лет

Масса тела ребенка (кг)	Количество саше один раз в сутки (глекапревер + пибрентасвир)
От ≥12 до	3 саше (150 мг + 60 мг)
От ≥20 до	4 саше (200 мг + 80 мг)
От ≥30 до	5 саше (250 мг + 100 мг)

Дозу таблеток Мавирет для взрослых следует применять детям с массой тела 45 кг или больше. Дозы приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Мавирет в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Пропущенный прием дозы

При пропуске приема дозы назначенную дозу лекарственного средства Мавирет можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента, когда пациент должен был обычно принять Мавирет, прошло более 18 часов, пациенту нельзя принимать пропущенную дозу, а следует применить следующую дозу по обычному графику. Пациентов следует проинструктировать, не принимая двойную дозу препарата.

Если в течение 3 часов после приема препарата возникла рвота, следует принять дополнительную дозу лекарственного средства Мавирет. Если рвота возникла через 3 ч после применения препарата, принимать дополнительную дозу лекарственного средства Мавирет не требуется.

Нарушение функции почек

Не нужно корректировать дозу лекарства Мавирет пациентам с нарушением функции почек любой степени, в том числе пациентам на диализе.

Нарушение функции печени

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс A по Чайлду - Пью). Мавирет не рекомендован пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду - Пью) и противопоказан при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлду - Пью).

Пациенты, которым трансплантирована печень или почка

После проведения оценки курс лечения продолжительностью 12 недель может быть рекомендован пациентам с циррозом или без него, которым трансплантирована печень или почка. Возможность назначения лечения курсом 16 недель следует рассмотреть для пациентов с ВГС генотипа 3, получавших лечение режимом пегилированного интерферона + рибавирина ± софосбувира или режима софосбувира + рибавирина.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1

При назначении дозы для этой категории пациентов соблюдайте рекомендации, приведенные в таблицах 4 и 5. Рекомендации по дозировке при одновременном применении с противовирусными препаратами для лечения ВИЧ инфекции приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий».

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости принимать рекомендованную дозу лекарственного средства Мавирет во время еды один раз в сутки.

Суточную дозу гранул (все содержание необходимого количества саше, розовые и желтые гранулы) следует добавить в небольшое количество мягкой пищи с низким содержанием воды, которая прилипает к ложке и ее можно проглотить без жевания (например, арахисовое масло, шоколадная паста с лесным орехом) , мягкий/сливочный сыр, густое варенье или греческий йогурт). Не следует употреблять жидкости или продукты, которые могут стекать с ложки, поскольку лекарство может быстро раствориться и стать менее эффективным. Смесь пищи и гранул следует проглотить немедленно, гранулы не следует измельчать или жевать. Гранулы лекарственного средства Мавирет не следует вводить через трубки для энтерального кормления.

Дети.

Применяется детям от 3 до 12 лет и массой тела от 12 до 45 кг. Безопасность и эффективность лекарственного средства Мавирет у детей младше 3 лет или массой тела до 12 кг не установлены. Данные отсутствуют. Детям с массой тела 45 кг и более следует использовать таблетированную форму препарата. Поскольку различные лекарственные формы препарата имеют разные фармакокинетические профили, таблетки и гранулы, покрытые оболочкой, не взаимозаменяемы. Полный курс лечения необходимо проводить, применяя одну лекарственную форму.

Передозировка

Самые высокие задокументированные дозы, применяемые здоровым добровольцам, составляют 1200 мг глекапревира один раз в сутки в течение 7 дней и 600 мг пибрентасвира один раз в сутки в течение 10 дней. Бессимптомное повышение уровней АЛТ в сыворотке крови (> 5 раз в ВМН [верхний предел нормы]) наблюдали у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения многократных доз глекапревера (700 мг или 800 мг) один раз в сутки в течение ≥ 7 дней. При передозировке следует контролировать состояние пациента относительно появления признаков и симптомов токсичности. Необходимо немедленно приступить к соответствующему симптоматическому лечению. Глекапревир и пибрентасвир в значительном объеме гемодиализом не удаляются.

Побочные реакции

Безопасность лекарственного средства Мавирет у пациентов с компенсированным заболеванием печени (с циррозом или без него), которые в течение 8, 12 или 16 недель получали лечение этим препаратом, оценивали в клинических исследованиях фаз 2 и 3, в ходе которых проведена оценка примерно 2300 пациентов. Частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) была головная боль и утомляемость. Менее 0,1% получавших Мавирет имели серьезные побочные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, получавших Мавирет и окончательно прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 0,1%. Тип и тяжесть побочных реакций у пациентов с циррозом были в целом сравнимы с побочными реакциями, наблюдаемыми у пациентов без цирроза.

Нижеследующие побочные реакции были обнаружены у пациентов, получавших Мавирет. Эти побочные реакции представлены по системам органов и частоте их возникновения. Частота проявлений побочных реакций установлена по следующим критериям: очень часты (≥1/10); частые (≥1/100, ≥1/1000, (≥1/10 000, (

Таблица 7

Побочные реакции, обнаруженные при применении лекарственного средства Мавирет

Частота		Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
Нечастые	ангионевротический отек
Со стороны нервной системы
Очень часты		головная боль
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Части		диарея, тошнота
Со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна		зуд
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата
Очень часты		утомляемость
Части		астения

Описание некоторых побочных реакций

Побочные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, в том числе у пациентов на диализе

Безопасность применения лекарственного средства Мавирет пациентам с хронической почечной болезнью (включая пациентов на диализе) и ХВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной функцией печени (с циррозом или без него) оценивали в исследованиях EXPEDITION-4 (n = 104) и EXPEDITION-5 (n=101). Частыми побочными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек в исследовании EXPEDITION-4 были зуд (17%) и утомляемость (12%), а в исследовании EXPEDITION-5 – зуд (14,9%).

Побочные реакции у пациентов, которым трансплантирована печень или почка

Безопасность лекарственного средства Мавирет оценивали в 100 реципиентов печени или почки из ХВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у реципиентов трансплантатов был сравним с профилем безопасности в исследованиях фаз 2 и 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у более 5% пациентов, получавших Мавирет в течение 12 недель, включали головную боль (17%), утомляемость (16%), тошноту (8%) и зуд (7%).

Безопасность у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сравним с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВХС.

Дети

Безопасность лекарственного средства Мавирет у подростков с ВХС генотипов 1-6 оценивали по данным открытого исследования фаз 2 и 3 с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших Мавирет в течение 8-16 недель (часть 1 исследования DORA). Побочные реакции, наблюдавшиеся в данном исследовании, сопоставимы с реакциями, которые наблюдали в клинических исследованиях лекарственного средства Мавирет с участием взрослых лиц.

Безопасность лекарственного средства Мавирет у детей от 3 до 12 лет, инфицированных ВХС генотипов 1-6, оценивали по данным открытого исследования фазы 2/3 с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до во время клинических исследований лекарственного средства Мавирет в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у подростков и взрослых. Диарея, тошнота и рвота наблюдались с несколько более высокой частотой у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно).

Повышение уровней билирубина в сыворотке крови

Повышение общего билирубина, по меньшей мере, вдвое от верхнего предела нормы (ВМН) наблюдалось у 1,3% пациентов в связи с глекапревиропопосредованным ингибированием переносчиков билирубина и его метаболизма. Повышение уровней билирубина было бессимптомным, транзиторным и обычно наблюдалось в начале лечения. Повышение уровня билирубина преимущественно происходило за счет косвенной фракции и не связано с повышением уровней АЛТ. Повышение прямого билирубина отмечалось у 0,3% пациентов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

28 саше в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эббви С. Р. Л., Италия / AbbVie Srl, Italy

Адрес

С. Р. 148 Понтина Км 52, СНС - Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) - 04011 Априлиа (ЛТ), Италия / SR 148 Понтина Км 52, SNC - Campoverde di Aprilia (с Aprilia) - 04011 Aprilia (LT)

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины