ДОКСОРУБИЦИН МЕДАК

Состав

Действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические препараты (антрациклины и родственные соединения). Код ATX L01D В01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксорубицин медак – антрациклиновый антибиотик. Он оказывает противоопухолевое действие благодаря цитотоксическому механизму действия, в частности, путем интеркаляции в ДНК, угнетению фермента топоизомеразы II и образованию активных форм кислорода (АФК). Оказывает вредное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению синтеза ДНК- и РНК-полимеразы вследствие нарушений в основном распознавании и специфичности последовательности. Угнетение топоизомеразы II приводит к разрыву единичных и двойных спиралей ДНК. Разделение ДНК происходит также в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как, например, гидроксильный ОН-радикал. Последствиями этого являются мутагенные и хромосомные отклонения.

Специфика токсичности доксорубицина связана, прежде всего, с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и гонады являются основными здоровыми тканями, которые несут повреждения.

Одной из основных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину применяют антагонисты кальция, такие как верапамил, поскольку основной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. В ходе экспериментов на животных наблюдались тяжелые токсические эффекты при комбинированном применении доксорубицина и верапамила.

Фармакокинетика

После введения наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови и распределение его по тканям, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Относительно низкие, но стабильные уровни проявляются в ткани опухоли.

Доксорубицин быстро метаболизируется в печени. Наиболее распространенным метаболитом является доксорубицинол, хотя у большинства пациентов образуется доксорубицин-7-диоксиагликон и доксорубицинол-7-диоксиагликон. Около 40-50% дозы экскретируется с желчью в течение 7 дней, из которых почти половина экскретируется в виде неизмененного активного вещества. Приблизительно 5% дозы выводится с мочой в течение 5 дней. Доксорубицинол, главный (активный) метаболит, экскретируется и с желчью, и с мочой. Доксорубицинол не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Выведение доксорубицина из плазмы крови является трехфазным с периодами полувыведения 12 минут, 3,3 часа и 30 часов.

Объем распределения – 25 л; степень связывания доксорубицина с белками плазмы крови составляет 60-70%. Есть существенные межличностные различия в биотрансформации доксорубицина. Клиренс очевидно не дозозависим, но он больше у мужчин, чем у женщин.

При нарушении функции печени экскреция доксорубицина замедляется и, следовательно, увеличивается задержка и накопление его в плазме и тканях. В таких случаях рекомендуется снижение дозы, хотя четкой взаимосвязи между печеночными пробами, клиренсом доксорубицина и клинической токсичностью не существует. Поскольку доксорубицин и его метаболиты лишь незначительно выделяются с мочой, нет четких доказательств того, что фармакокинетические параметры или токсичность доксорубицина изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

Хотя почечная экскреция незначительна путем выведения доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на общую элиминацию и потребовать уменьшения дозы.

В исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела (> 130% идеальной массы тела) клиренс доксорубицина уменьшался, а период полувыведения увеличивался по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе пациентов с нормальной массой тела. Поэтому пациентам с избыточной массой тела требуется регулировка дозы.

Показания

Доксорубицин медак – цитотоксическое лекарственное средство, показанное при таких непластических заболеваниях:

- мелкоклеточный рак легких;

- рак молочной железы;

- рецидивирующая карцинома яичников;

- системная терапия местнораспространенного или метастазирующего рака мочевого пузыря;

- внутрипузырная профилактика рецидива заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря после трансуретральной резекции;

- адъювантная и неоадъювантная терапия при остеосаркоме;

- распространенные формы саркомы мягких тканей у взрослых;

- саркома Юинга;

- лимфома Ходжкина;

- неходжкинская лимфома;

- острый лимфобластный лейкоз;

- острый миелобластный лейкоз;

- распространенная множественная миелома;

- поздняя стадия или рецидив эндометриальной карциномы;

- опухоль Уильямса;

- поздняя стадия папиллярного/фолликулярного рака щитовидной железы;

- анапластический рак щитовидной железы;

– распространенная нейробластома.

Доксорубицин медак часто применяется вместе с другими цитостатическими средствами в схемах комплексной химиотерапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата или другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность и период кормления грудью.

Противопоказания при внутривенном введении:

− персистирующая миелосупрессия или тяжелый стоматит, вызванные предварительным цитотоксическим лечением и/или облучением;

− системные инфекции;

− тяжелые нарушения функции печени;

− тяжелая аритмия, сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца;

− предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов;

− повышенная склонность к кровотечениям.

Противопоказания при внутрипузырном введении:

− инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь;

− инфекции мочевыделительного тракта;

− воспаление мочевого пузыря;

− проблемы при катетеризации, например стеноз уретры;

− гематурия.

Применение препарата следует прекратить при наличии или развитии угнетения костного мозга или появлении язв во рту. Последнему могут предшествовать такие симптомы-предвестники, как чувство жжения во рту. При наличии этого симптома продолжать применение препарата не рекомендуется.

Особые меры безопасности

Только для одноразового применения.

Любое неиспользованное лекарственное средство или ненужный материал необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

При манипуляциях с цитотоксическими лекарственными средствами необходимо соблюдать соответствующие рекомендации.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал следует ознакомить с правилами работы с препаратом.

• Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

• При манипуляциях с Доксорубицином (медак необходимо пользоваться защитной одеждой: очками, халатами, одноразовыми перчатками и масками).

• Для разбавления раствора должно быть выделено подходящее место (желательно под системой с ламинарным потоком). Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой, с обратной стороны покрытой пластмассой.

• Все материалы, используемые для уборки, включая защитные перчатки, должны быть помещены в пакеты, предназначенные для вывоза отходов высокой степени риска, для сжигания при высокой температуре (700 °C).

• При попадании препарата на кожу необходимо промыть пораженную зону водой и мылом или раствором бикарбоната натрия. Но не следует протирать кожу с помощью жесткой щетки.

• При попадании препарата в глаза следует оттянуть веко и промывать пораженный глаз большим количеством воды в течение 15 минут. После этого следует проконсультироваться с врачом.

• При разбрызгивании или разливке раствора загрязненное место необходимо обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с концентрацией активного хлора 1%), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой.

• Все материалы, которые использовались при уборке, необходимо уничтожать так же, как указано выше.

• Всегда следует мыть руки после снятия перчаток.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Сумісне застосування інших протипухлинних засобів, наприклад антрациклінів (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатину, циклофосфаміду, циклоспорину, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, фторурацилу, мітоміцину C та таксанів, може потенціювати ризик застійної серцевої недостатності, спричиненої доксорубіцином. Было обнаружено, что распределение доксорубицина в значительной степени изменялось, когда он применялся сразу после короткой инфузии паклитаксела. Совместное применение паклитаксела приводит к уменьшению клиренса доксорубицина и увеличивает количество случаев нейтропении и стоматита.

Кардиотоксический эффект доксорубицина усиливается после одновременного применения кардиотонических лекарственных средств, таких как блокаторы кальциевых канальцев и верапамил (увеличение максимальной концентрации доксорубицина, конечного периода полувыведения и объема распределения). При терапии доксорубицином биодоступность дигоксина уменьшается. В случае применения доксорубицина с указанными лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксического эффекта. В настоящее время трастузумаб и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца. У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с большим периодом полувыведения, таким как трастузумаб, также может быть повышен риск развития кардиотоксичности. Сообщенный период полувыведения трастузумаба разный. Вещество может храниться в циркуляции до 7 месяцев. Поэтому врачи должны избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба, когда это возможно. Если до этого времени применяют антрациклины, рекомендуется тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин медак подвергается метаболизму благодаря системе цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме крови и таким образом усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и снижать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинала на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и повышает AUC доксорубицина.

Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения циклофосфамидом, это может привести к обострению геморрагического цистита.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, сопутствующее применение известных химиотерапевтических средств, оказывающих гепатотоксическое действие (например, меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина), может потенциально увеличивать токсичность доксорубицина вследствие уменьшения печеночного клиренса. Дозу доксорубицина следует изменить, если совместное применение гепатотоксических средств обязательно.

Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместного применения лекарственных средств, влияющих на функцию костного мозга (например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфонамидов). Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. При совместном применении доксорубицина и амфотерицина B может отмечаться нефротоксический эффект последнего. После совместного применения доксорубицина и ритонавира отмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови.

В сочетании с другими цитостатиками (например, цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут увеличиваться. Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями вследствие комбинированной терапии с цитарабином. Клозапин может повышать риск и тяжесть гемотоксического воздействия доксорубицина.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и вызванный им анамнестический радиационный феномен может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией , одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина.

Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предварительным применением циклофосфамида.

Доксорубицин может снижать пероральную биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, снижающих уровень мочевой кислоты.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины из-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно проходившими вакцинацию против полиомиелита.

Совместное применение гепарина и доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Таким образом, возможно выпадение в осадок или прекращение действия обоих лекарственных средств.

Особенности применения

Как и все другие химиотерапевтические препараты, доксорубицина гидрохлорид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Должное ведение терапии и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.

До начала лечения Доксорубицином медак пациенты должны оправиться от острой токсичности предыдущего цитостатического лечения (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие мониторинговые исследования (частота этих исследований будет зависеть от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

- рентгенограмма легких, грудной клетки и ЭКГ;

- регулярный мониторинг сердечной функции (ФВЛЖ с помощью, например, ЭКГ, УДС (ультразвуковое исследование сердца), РАГ (радионуклидная ангиография);

- ежедневный осмотр полости рта и гортани относительно изменений в слизистой оболочке;

– анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Проявления кардиотоксичности могут развиться в раннем (острая кардиотоксичность) или в позднем (отсроченная кардиотоксичность) периоде после применения антрациклинов.

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности.

Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина в первую очередь заключаются в синусовой тахикардии и/или изменениях электрокардиограммы, таких как неспецифические изменения интервала и зубцов ST-T. Сообщалось также о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Эти симптомы, как правило, указывают на острую преходящую кардиотоксичность. Выравнивание и расширение QRS-комплекса вне нормальных пределов может указывать на кардиомиопатию, вызванную доксорубицину гидрохлоридом. Как правило, у пациентов с нормальным исходным значением ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка, 50%) 10% уменьшение абсолютной величины или снижение ниже 50% порога указывает на дисфункцию сердца, и в таких случаях лечение доксорубицина гидрохлоридом следует тщательно взвесить.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения доксорубицина или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, аспит, иплет. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Функцию сердца следует оценивать до начала лечения доксорубицином и контролировать в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Подходящий количественный метод для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включает многопроекционную радионуклидную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценивать исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.

Достоверность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, составляет примерно 1-2% при кумулятивной дозе 300 мг/м ² и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м ² . При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м ² . Если у пациента есть другие потенциальные факторы риска кардиотоксичности (сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, предварительная терапия другими антрациклинами или антраценедионами, предварительная или сопутствующая лучевая терапия средостения или перикардиальной зоны, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительную функцию -фторурацил), кардиотоксическое влияние доксорубицина может проявиться при применении более низких кумулятивных доз, поэтому следует тщательно контролировать функцию сердца.

У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности при применении доксорубицина. У женщин может быть больше риск кардиотоксичности, чем у мужчин. Для контроля возможного развития проявлений кардиотоксичности рекомендован периодический контроль функции сердца.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Предыдущее лечение дигоксином (250 мкг в сутки, начиная с 7 дня до применения доксорубицина) продемонстрировало защитное действие на кардиотоксическое влияние доксорубицина.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, в частности, уменьшение количества лейкоцитов, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При применении препарата в рекомендованных дозах лейкопения обычно транзиторной достигает максимума на 10-14-й день после введения препарата и возвращается к норме, как правило, на 21-й день.

При лечении соответствующими дозами доксорубицина количество лейкоцитов может уменьшиться до 1000/мм³. Следует также контролировать уровни эритроцитов и тромбоцитов, поскольку их уровень может снижаться. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.

Миелосупрессия чаще всего наблюдается у пациентов, которым проводилась экстенсивная радиотерапия, при инфильтрации опухоли в кости, нарушении функции печени (если соответствующее уменьшение дозы не было принято) и при одновременном применении других миелосупрессивных средств. При гематологической токсичности может потребоваться снижение дозы доксорубицина, прекращение или отсрочка его применения. Вследствие тяжелой стойкой миелосупрессии могут развиться кровотечение или суперинфекция. Потому необходим тщательный контроль гематологических показателей в связи с миелосупрессивным влиянием препарата.

Редко сообщалось о случаях вторичного острого миелолейкоза с или без прелейкемической фазы у пациентов, которые лечились доксорубицином в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами. В таких случаях латентный период может быть коротким (1–3 года).

Радиотерапия

Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия ранее, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводить в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В этой связи сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности (поражение печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в медиастинальном участке, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная дозировка доксорубицина не должна превышать 400 мг/м ² площади поверхности тела.

Иммунодепрессия

Доксорубицин медак – сильный, но временно действующий иммунодепрессант. Следует принимать соответствующие меры, чтобы избежать развития вторичной инфекции.

Вакцинация

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиопрепаратов, в том числе доксорубицина, может привести к развитию тяжелых или даже летальных инфекций. Пациентам, которым назначен доксорубицин, следует избегать прививок живыми вакцинами. Разрешается вводить убитые и инактивированные вакцины, однако реакция на прививку может быть ослаблена. Следует избегать контакта с лицами, которые недавно были привиты против полиомиелита.

Усиление токсичности

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, мукозита, вызванного лучевой терапией, усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина и токсичности стрептозоцина или метотрексата.

Нарушение функции печени

Токсичность Доксорубицина медак в рекомендуемых дозах увеличивается при нарушении функции печени. Поэтому перед началом терапии рекомендуется проводить оценку функции печени с использованием стандартных клинических лабораторных исследований, таких как определение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (AСT), щелочной фосфатазы, билирубина и БСФ. В случае необходимости дозу препарата следует соответственно снизить.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.

Доксорубицин медак проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин Доксорубицин медак может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин медак проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может произойти спустя несколько лет после завершения терапии.

Реакции в месте введения препарата

При слишком быстром введении доксорубицина может наблюдаться местная эритема вдоль вены и покраснение лица.

При внутривенном введении доксорубицина ощущение острой боли или жжения являются признаками экстравазации. Даже если обратный поток крови при удалении инфузионной иглы хорош, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить и продолжить в другую вену.

Ошибочные инъекции вокруг вены приводят к местному некрозу и тромбофлебиту. Чувство жжения в области инфузионной иглы свидетельствует о введении вокруг вены. Если происходит экстравазация, инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует ненадолго оставить на месте, а затем удалить после короткой аспирации.

В случае экстравазации необходимо начать внутривенную инфузию дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется применять 99% диметилсульфоксида (ДМСО) местно на участок, вдвое превышающий данную площадь (4 капли на 10 см ² поверхности кожи), и повторять это трижды в сутки в течение периода не менее 14 дней. При необходимости следует рассмотреть вопрос об упрощении. Из-за антагонистического механизма участок следует охладить после применения ДМСО (сужение сосудов против расширения сосудов), например, для уменьшения боли. Не использовать ДМСО у пациентов, получающих дексразоксан для лечения антрациклиновой экстравазации. Остальные мероприятия рассматриваются в литературе противоречиво и не имеют определенного значения.

Доксорубицин медак нельзя вводить интратекально, внутримышечно или путем продолжительной инфузии. Прямая внутривенная инфузия не рекомендуется в связи с возможностью повреждения тканей при пропитке инфузионного раствора в ткани. Если использовать центральный венозный катетер, введение доксорубицина рекомендуется в растворе натрия хлорида 0,9%.

Другое

Следует также соблюдать осторожность при одновременной или предварительной лучевой терапии в медиастинальной/перикардиальной области или после лечения другими кардиотоксическими препаратами.

Доксорубицин медак может вызвать гиперурикемию вследствие широкого катаболизма пурина, сопровождающегося быстрым лизисом клеток опухоли, вызванным препаратом (синдром лизиса опухоли). После начала лечения необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, форсированный диурез и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Натрий

Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (или 3,54 мг) натрия на мл раствора для инфузий, что следует учитывать пациентам, находящимся на диете натрия. Различные размеры упаковки этого лекарственного средства содержат следующие количества натрия:

Флакон на 5 мл: эта форма выпуска содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободна от натрия.

Флакон на 10 мл: эта форма выпуска содержит 35,42 мг натрия, что соответствует 1,77% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон на 25 мл: эта форма выпуска содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон на 100 мл: эта форма выпуска содержит 354,20 мг натрия, что соответствует 17,71% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, частое мочеиспускание, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, некроз пузырной стенки). Особое внимание следует уделять проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры, вызванной инвазией внутрипузырной опухоли).

Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, проросших сквозь стенку мочевого пузыря.

Внутрипузырное введение препарата не следует проводить пациентам с пролиферирующими опухолями, проросшими через стенку мочевого пузыря, при наличии инфекций мочевыводящих путей, воспалительных заболеваний мочевого пузыря.

Пациента следует предупредить, что моча может приобретать красноватый цвет, особенно в первые дни после применения (первый анализ), но это не причина для тревожности.

Этот лекарственный препарат содержит 3,5 мг натрия на 1 мл раствора гидрохлорида доксорубицина, раствора для инфузий. Это следует учитывать пациентам, находящимся на бессолевой диете.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Доксорубицин медак не следует применять в период беременности. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффект. Пациентки не должны беременеть во время лечения доксорубицином и в течение 6 месяцев после его завершения.

Мужчины и женщины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Кормление грудью

Доксорубицин секретируется грудным молоком человека. Риск для ребенка не может быть исключен. Применение доксорубицина в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение периода применения препарата. Мужчинам, которые лечатся доксорубицином, рекомендуется криоконсервация спермы до начала лечения из-за возможного бесплодия, вызванного терапией доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В связи с частым возникновением тошноты и рвоты при лечении препаратом не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Доксорубицином медак следует начинать после консультации с квалифицированным врачом, имеющим опыт применения цитотоксической терапии или под его наблюдением.

Ввиду риска развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Внутривенный ввод

Доза доксорубицина зависит от схемы лечения, общего состояния пациента и предварительной терапии.

Чтобы избежать кардиомиопатии, рекомендуется, чтобы кумулятивная доза доксорубицина за всю жизнь (включая сопутствующие лекарственные препараты, такие как даунорубицин) не превышала 450-550 мг/м² площади поверхности тела. Если пациент с сопутствующим заболеванием сердца получает медиастинальную и/или лучевую терапию или получал ранее алкилирующие препараты или получает на данный момент другие кардиотоксические противоопухолевые препараты или принадлежит к группе пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, сердца или инфаркт миокарда в анамнезе (возраст от 70 лет), максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/м ² площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Раствор вводить через систему для внутривенных инфузий в свободном потоке хлорида натрия 0,9% или декстрозы 5% в большую вену, используя иглу-бабочку, в течение 2-3 минут. Этот метод минимизирует риск тромбоза и перивенозной экстравазации, что может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки и некрозу тканей.

Дозу следует рассчитывать, как правило, в зависимости от площади поверхности тела. Исходя из этого, рекомендуемой дозой доксорубицина при монотерапии 60-75 мг/м² площади поверхности тела один раз в 3 недели. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, дозу доксорубицина следует уменьшить до

30-40 мг/м² 1 раз в 3 нед.

Для пациентов, которые не могут получать полнодозовую терапию (например, в случае иммуносупрессии, старческого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг/м² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию

Для пациентов, ранее получавших лучевую терапию в медиастинальную/перикардиальную область, максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг/м ² площади поверхности тела.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста дозу можно уменьшить.

Дети

Дозу для детей следует уменьшить, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности, особенно поздней. Следует ожидать появление миелотоксичности, достигающей максимума на 10-14 день после начала лечения. Максимальная кумулятивная доза для детей составляет 400 мг/м2.

Печеночная недостаточность

При нарушении функции печени дозу необходимо снижать (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Уровень билирубина в сыворотке крови	Содержание бром сульфат фталеина (БСФ)	Рекомендуемая доза
20-50 мкмоль/л	9–15 %	50% нормальной дозы
> 50 мкмоль/л	> 15%	25% нормальной дозы

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 10 мл/мин) применять только

75% запланированной дозы.

Пациенты с избыточной массой тела

Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется снизить начальную дозу или продлить интервал между применением доз.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин медак применять для внутрипузырного введения с целью лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендуемая доза для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг в 25-50 мл физиологического раствора на инстилляцию. Оптимальная концентрация составляет примерно

1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациенту следует изменять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления доксорубицина мочой пациент должен воздерживаться от потребления жидкости в течение 12 ч до инстилляции (это должно уменьшить выделение мочи примерно до 50 мл/ч). Инстилляцию препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Дети.

Применять детям с рождения.

Передозировка

Симптомы передозировки, вероятно, будут являться расширением фармакологического действия доксорубицина.

Разовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина летальные. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 ч и тяжелую миелосупрессию, влияние которых достигает максимума через 10-15 дней после применения. Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода.

Особое внимание следует уделять предотвращению и лечению возможных тяжелых кровотечений и вторичных инфекций, стойкому угнетению функции костного мозга. В таких случаях может потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемоперфузия сразу после передозировки также является эффективной мерой.

Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при наличии признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.

Побочные реакции

Лечение Доксорубицином медак часто вызывает побочные реакции и некоторые из этих реакций достаточно тяжелы. Частота и вид побочных реакций зависит от скорости введения и дозы. Угнетение функции костного мозга – это побочная реакция, вызванная кратковременным введением препарата, но в большинстве случаев она носит преходящий характер. Клиническими последствиями токсического воздействия доксорубицина на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, кровоизлияния, гипоксия тканей или летальное последствие. Тошнота и рвота, а также облысение наблюдались почти у всех пациентов.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Классы систем органов	Побочные реакции и их частота
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекция. Часто: сепсис, септицемия.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Редко: вторичный острый миелобластный лейкоз при одновременном применении доксорубицина и ДНК-повреждающих противоопухолевых препаратов; синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения. Часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения. Неизвестно: тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы	Редко: анафилактические реакции.
Со стороны эндокринной системы	Неизвестно: приливы.
Со стороны органов зрения	Редко: конъюнктивит, слезотечение. Неизвестно: кератит.
Со стороны сердца	Часто: кардиотоксичность, то есть кардиомиопатия (2%; например, уменьшение фракции выброса левого желудочка, одышка); изменения ЭКГ (например, синусовая тахикардия, застойная сердечная недостаточность; тахиаритмия, желудочковая тахикардия, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса). Неизвестно: аритмия, внезапное возникновение тяжелой сердечной недостаточности без предварительных изменений ЭКГ.
Со стороны сосудистой системы	Нечасто: флебосклероз. Неизвестно: тромбофлебит, тромбоэмболия, шок, геморрагия.
Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.	Неизвестно: бронхоспазм, лучевой пневмонит.
Со стороны пищеварительного тракта	Часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея. Через 5-10 суток после введения доксорубицина может наблюдаться воспаление слизистых, которое, как правило, начинается как чувство жжения во рту и глотке. Также возможно воспаление слизистых влагалища, прямой кишки и пищевода. В дальнейшем могут образовываться язвы с риском развития вторичной инфекции. Обычно эти проявления уменьшаются в 10-й день. Воспаление слизистых оболочек может быть более тяжелым у пациентов, которым предварительно проводилось облучение слизистых. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, абдоминальная боль, образование язв и некроз толстой кишки, стоматит, эзофагит. Неизвестно: изменение цвета слизистой.
Со стороны гепатобилиарной системы	Неизвестно: гепатотоксичность, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто: алопеция, гиперпигментация кожи, сыпь. Нечасто местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен). Редко: крапивница, некроз тканей, местные эритематозные реакции вдоль вены, в которую проводилась инъекция, гиперпигментация ногтевого ложа, онихолиз, увеличение дермы (особенно у детей). Неизвестно: тканевая гипоксия, ладонно-подошвенная эритродизестезия, фотосенсибилизация, зуд.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто: геморрагический цистит, химический цистит вследствие интравезикального лечения (с такими симптомами, как дизурия, частое мочеиспускание, ноктурия, странгурия, гематурия, некроз стенки мочевого пузыря). Неизвестно: поражение почек, ОПН, гиперурикемия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Неизвестно: доксорубицин может вызвать бесплодие в течение периода применения препарата. Хотя овуляция и менструация возвращаются в норму после завершения терапии, информации о восстановлении оплодотворительной способности у мужчин недостаточно. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.
Общие нарушения и реакции в месте введения	Нечасто: дегидратация. Редко: анафилактические реакции, озноб, головокружение, лихорадка. Неизвестно: ощущение покалывания или жгучести в месте введения; недомогание/ощущение усталости; красный цвет мочи.
Хирургические и медицинские процедуры	Неизвестно: экстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образованию волдырей и местному некрозу тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (включая кожные трансплантаты).

Сообщение о нежелательных лекарственных реакциях

Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением пользы/риска лекарственного препарата. Сотрудники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных лекарственных реакциях через национальную систему отчетов о нежелательных явлениях.

Срок годности

2 года.

Препарат следует использовать сразу после открытия флакона.

Приготовлены растворы для инфузий.

Химическая и физическая стабильность препарата при применении при концентрации

0,5 мг/мл была продемонстрирована в растворе хлорида натрия 0,9% и растворе глюкозы 5% в течение 7 дней при температуре 2-8 °C или комнатной температуре (20-25 °C), когда раствор готовили в полиэтиленовых пакетах и защищенном. от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу после отбора из флакона. Если раствор не был использован немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения раствора не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если разведение препарата выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2-8 °C).

Флаконы хранить в наружной картонной упаковке для защиты от воздействия света.

Несовместимость

Доксорубицин медак не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок, а также не рекомендуется смешивать с 5-фторурацилом, поскольку может произойти расщепление доксорубицина. Длительный контакт с любым раствором со щелочным рН следует избегать, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

В случае отсутствия исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Бесцветные стеклянные флаконы (стекло типа I) номинальным объемом 5 мл, 10 мл, 25 мл или

100мл. Пробки из хромобутилового каучука с этилентетрафторэтиленовым слоем.

Оригинальная упаковка содержит 1 или 5 флаконов по 5 мл, 10 мл, 25 мл или 100 мл (каждый).

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины