РЕДИВЕК

Состав

Действующее вещество: imatinib;

1 твердая капсула содержит иматиниба мезилата эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

Другие составляющие: кросповидон, натрия стеарилфумарат;

Капсулы твердые по 100 мг: желатин, вода, натрия лаурилсульфат, диоксид титана (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

Капсулы твердые по 400 мг: желатин, вода, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 100 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «1» от оранжевого до серовато-оранжевого цвета с «RDY» на крышечке и «100» на корпусе, нанесенным чернилами красного цвета, содержащие от почти белого до коричнево-желтого цвета гранул. ;

Капсулы по 400 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «00» от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с «RDY» на крышечке и «400» на корпусе, нанесенным чернилами красного цвета, содержащие от почти белого до коричнево-желтого. цвета гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код ATX L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб – это низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназы, который мощно ингибирует тирозинкиназу Bcr-Abl в условиях in vitro , на клеточном уровне и in vivo, а также ряд рецепторных тирозинкиназ: Kit, рецептор фактора стволовых клеток, кодируемый протоонкогеном c- (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может подавлять клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Соединение селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях и только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с Ph-положительным ХМЛ и острым лимфобластным лейкозом (ГЛЛ). In vivo соединение оказывает противоопухолевое действие при монотерапии у модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора стволовых клеток (ФСК), c-Kit, а также ингибирует ТФР- и ФСК-опосредованные клеточные изменения. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП), экспрессирующих активирующие мутации гена kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы Abl в результате связывания с различными белками или конститутивное выделение ТФР задействованы в патогенезе МДС/МПЗ (миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей), ГЭС/ХЭЛ (выпирающей дерматофибросаркомы). Иматиниб ингибирует передачу сигналов и пролиферацию клеток, обусловленную активностью разрегулированного рецептора ТФР и Abl-киназы.

Фармакокинетика

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%. AUC иматиниба в плазме крови после приема внутрь отмечается значительной межсубъектной вариабельностью. При приеме препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров степень всасывания иматиниба снижалась минимально (снижение Cmax на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) и при этом наблюдалось небольшое снижение AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Воздействие предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным опытов in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляло примерно 95% (преимущественно с альбумином и альфа-кислым гликопротеином; связывание с липопротеином незначительное).

Метаболизм

Основным метаболитом, циркулирующим в крови человека, является N-деметилированная производная пиперазина, которая in vitrо проявляет активность, подобную активности исходного соединения. Значение AUC этого метаболита в плазме составляет всего 16% от AUC иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилметаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48h)). Остальное образует ряд второстепенных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показывают, что основным ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба у человека, является CYP3A4. Из панели потенциальных сопутствующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 = 50 мкМ) и флуконазол, что может иметь клиническое значение.

In vitro было показано, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Ki значение в микросомах печени человека составляли соответственно 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 24 мкмоль/л, следовательно, возможно угнетение CYP2D6- и/или CYP3A4/5-опосредованного метаболизма сопутствующих лекарственных средств. Иматиниб не влиял на биотрансформацию 5-фторурацила, но ингибировал метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкМ). Это значение Ki гораздо выше ожидаемого уровня иматиниба в плазме крови пациентов; следовательно, нет оснований ожидать взаимодействия при сопутствующем применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод

После перорального применения 14С-меченного иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (5% с мочой и 20% с калом), остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Показания

-для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелоидным лейкозом (Ph+ ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не считается терапией первой линии;

-для лечения взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза;

-в составе химиотерапии для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ГЛЛ);

- монотерапия взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза (Ph+ ГЛЛ);

-для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

-для лечения взрослых пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) на поздних стадиях и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой FIP1L1-PDGFRα;

-для лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП);

- адъювантная терапия взрослых пациентов со значительным риском рецидива после резекции Kit (CD117)-положительной ГИСП. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива не назначают адъювантную терапию;

-для лечения взрослых пациентов с неоперабельной взрывающейся дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, подавляющие активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию препарата. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение Сmax и AUC иматиниба повышалось на 26 и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата совместно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, являющиеся стимуляторами активности изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Назначенные одновременно лекарственные средства, стимулирующие CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, гиперикум перфоратум (St.Jonh Wort), могут ослаблять действие препарата).

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба:

Препарат повышает среднее значение Сmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожным, назначая иматиниб совместно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (например с циклоспорином или пимозидом), а пациентов следует предупреждать о необходимости избегания или ограничения применения лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (например, триазолобензодиазепинов, дигидропиридинов и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и т. п.).

Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, которым необходимы препараты, снижающие свертываемость крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин. In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентрациям, влияющим на активность CYP3A4.

Особенности применения

При применении иматиниба с другими лекарственными средствами существует вероятность взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, определенными макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамина, эрготамина, диергена эзомибом, доцетакселом, хинидином) или варфарином и другими производными кумарина.

При сопутствующем применении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя), экспозиция иматиниба может значимо снижаться, потенциально увеличивая риск. Поэтому сопутствующее применение мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит преимущественно в печени и только 13% выводится почками. Пациентам с нарушениями функции печени (легкими, умеренными или тяжелыми) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможны метастазы в печени, что может приводить к печеночной недостаточности.

При применении иматиниба наблюдались случаи повреждения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдалось усиление серьезных реакций со стороны печени. Следует тщательно контролировать функцию печени при применении иматиниба в сочетании с химиотерапией, также ассоциированной с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Случаи тяжелой задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдались приблизительно у 2,5% пациентов с впервые диагностированным ХМЛ при применении иматиниба. Рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование и, если это необходимо, принять надлежащие поддерживающие и терапевтические меры. В клинических исследованиях такие явления чаще возникали у пожилых и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При лечении пациентов с нарушениями функции сердца следует соблюдать осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

За состоянием пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или наличием в анамнезе почечной недостаточности следует тщательно наблюдать. Пациенты с симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует обследовать и назначить лечение.

У пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток в начале терапии иматинибом. Сообщалось, что при применении системных стероидов, поддержании кровообращения и временном прекращении применения иматиниба эти состояния были обратимы. Поскольку о нежелательных явлениях со стороны сердца нечасто сообщалось при применении иматиниба, перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение пользы/риска терапии иматинибом для пациентов с ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена рецептора ТФР могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с МДС/МПЗ, сопровождающимися высокими уровнями эозинофилов, перед началом терапии иматинибом следует пройти обследование у кардиолога, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонина в сыворотке крови. В случае выявления нарушений следует рассмотреть целесообразность наблюдения кардиолога и профилактического применения системных стероидов (12 мг/кг) в течение 12 недель сопутствую с иматинибом (в начале лечения).

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП наблюдались желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. По имеющимся данным, не выявлено провоцирующих факторов (например, размер опухоли, ее локализация, расстройства коагуляции), которые повышали бы риск возникновения кровотечения любого из этих типов у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение васкуляризации и склонности к кровотечению является частью природы и клинического течения ГИСП, следует соблюдать стандартную практику и процедуры мониторинга и устранение кровотечения у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

По причине возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.

Лабораторные тесты

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с ХМЛ сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение этих видов цитопении, по идее, зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ в стадии акселерации или бластного криза, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прервать или снизить дозу.

Показатели функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза) следует регулярно контролировать у пациентов, принимающих иматиниб.

У пациентов с нарушениями функции почек уровень иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, вероятно, из-за повышения плазменного уровня альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек следует лечить с осторожностью. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Дети

Были сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Длительное влияние долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестно. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Опыт применения иматиниба беременным женщинам ограничен. Однако в исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние на репродуктивную функцию; потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб не следует применять в течение беременности, за исключением жизненных показаний. При применении препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацептивные средства при лечении.

Кормление грудью

Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих грудью женщин показали, что иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение концентраций препарата в молоке и плазме крови, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для его метаболита, что свидетельствует о большем выделении метаболита в молоко. Учитывая совокупную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока ребенком, общая экспозиция, вероятно, будет низкой (~10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на грудных детей неизвестно, женщинам, принимающим иматиниб, не следует кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при возникновении таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, сонливость.

Способ применения и дозы

Хронический миелоидный лейкоз у взрослых

Рекомендуемая доза матилата иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется по соответствию всем перечисленным критериям: количество бластов 100 x ¹⁰⁹ /л.

Рекомендуемая доза матилата иматиниба для взрослых пациентов с болезнью в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется по соответствию любому из критериев: количество бластов ≥ 15%, но x 10 ⁹ /л независимо от терапии.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилата для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: в клинических исследованиях лечение иматиниба мезилатом продолжалось до прогрессирования болезни. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.

Повышение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг пациентам с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) пациентам с болезнью в фазе акселерации или бластного криза может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через не менее 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентам необходимо тщательно наблюдать, учитывая вероятность увеличения частоты нежелательных реакций при применении препарата в более высоких дозах.

Хронический миелоидный лейкоз у детей

Доза для детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м ² ). Рекомендуемая доза для детей с ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе составляет 340 мг/м ² /сут (общая суточная доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или же разделить суточную дозу на два приема – утром и вечером. Рекомендуемые на сегодняшний день дозы установлены на основе опыта применения препарата небольшого количества детей. Нет опыта лечения детей младше 2 лет.

Повышение дозы с 340 мг/м ² /сут до 570 мг/м ² /сут (общая доза не должна превышать 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении следующих ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через не менее 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы за пациентами необходимо тщательно наблюдать, учитывая возможное увеличение частоты нежелательных реакций при применении препарата в более высоких дозах.

Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у взрослых

Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг/сут.

Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у детей

Доза для детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м ² ). Рекомендованная доза для детей с Ph+ ГЛЛ составляет 340 мг/м ² /сутки (общая суточная доза не должна превышать 600 мг).

Миелопролиферативные заболевания/миелодиспластический синдром (МПЗ/МДС)

Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с МНС/МДС составляет 400 мг/сут.

Гипереозинофильный синдром (ГЭС)

Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать в случае отсутствия нежелательных реакций на препарат, если ответ на лечение недостаточен. Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП)

Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг/сут.

Рекомендованная доза иматиниба мезилата при адъювантной терапии взрослых после резекции ГИСП составляет 400 мг/сут. Продолжительность лечения в клиническом исследовании, которое проводилось с целью обоснования данного показания, составляло 36 месяцев.

Взрывающаяся дерматофибросаркома (ВДФС)

Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с взрывающейся дерматофибросаркомой составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Негематологические нежелательные реакции

В случае тяжелых негематологических побочных реакций при применении иматиниба терапию следует прекратить до исчезновения нежелательного явления. Затем лечение можно продолжить, учитывая начальную тяжесть реакции.

Если уровень билирубина в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН) или уровень печеночных трансаминаз превышает ВМН более чем в 5 раз, применение иматиниба следует прервать, пока концентрация билирубина не снизится до уровня, превышающего ВМН меньше, чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего ВМН менее чем в 2,5 раза. Затем лечение иматинибом можно продолжить в меньших суточных дозах. Взрослым дозу следует снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг или с 800 до 600 мг, а детям – с 340 до 260 мг/м ² /сут.

Гематологические нежелательные реакции

В случае тяжелой нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прервать лечение, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)	АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции).
ХМЛ в хронической фазе, МДС/МНС и ГИСП (начальная доза 400 мг), ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции). 3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение иматинибом в дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (в дозе 340 мг/м 2 )	АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции). 3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение иматинибом в дозе 260 мг/м 2 .
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза и Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКН а x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 /л; затем продлить в дозе 300 мг.
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза у детей (начальная доза 340 мг/м 2 )	АКН а x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 260 мг/ м2 . 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, снизить дозу до 200 мг/м 2 . 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 /л; затем продлить в дозе 200 мг/м 2 .
ВДФС (в дозе 800 мг)	АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л	1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л. 2. Продолжить лечение иматинибом в дозе 600 мг. 3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение в дозе 400 мг.
АКН – абсолютное количество нейтрофилов
а наблюдается по меньшей мере через 1 месяц лечения

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени: иматиниб метаболизируется преимущественно в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендованную дозу 400 мг/сут. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить.

Таблица 2

Классификация нарушений функции печени

Нарушение функции печени	Показатель функции печени
Легкое	Общий билирубин – 1,5 ВМН АСТ > ВМН (уровень может быть нормальным или ВМН)
Средней тяжести	Общий билирубин >1,5–3,0 ВМН АСТ любое значение
Тяжелое	Общий билирубин >3–10 ВМН АСТ любое значение

ВМН – верхний предел нормы

АСТ – аспартотаминотрансфераза

Нарушение функции почек : пациентам с нарушениями функции почек и тем, кому проводят диализ, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью. При непереносимости дозу препарата можно снизить. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста : фармакокинетику иматиниба у пожилых пациентов специально не изучали. В клинических исследованиях с участием более 20% пациентов от 65 лет возрастных особенностей фармакокинетики препарата выявлено не было. Специальные рекомендации по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Есть сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Длительные эффекты долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.

Опыт применения препарата детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет и детям с Ph+ГЛЛ в возрасте до 1 года отсутствует. Опыт применения препарата детям с МПЗ/МДС, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям младше 18 лет с МПЗ/МДС, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ в клинических исследованиях не установлены.

Передозировка

Опыт применения препарата в дозах выше рекомендованных терапевтических ограничен. Полученные единичные сообщения (спонтанные или упоминавшиеся в литературе) о случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента следует обследовать и предоставить надлежащее симптоматическое лечение, после чего, в общем, сообщалось об улучшении состояния или исчезновении симптомов. При разных диапазонах доз зарегистрированы следующие явления:

Взрослые

Дозы от 1200 до 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, спазмы мышц, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль.

От 1800 до 3200 мг (3200 мг/сут в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение билирубина, желудочно-кишечная боль.

6400 мг (разовая доза): в литературе описан один случай возникновения у 1 пациента тошноты, рвоты, абдоминальной боли, лихорадки, отека лица, снижения количества нейтрофилов, повышения уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и желудочно-кишечная боль.

Дети

У больного мальчика 3 года при применении дозы 400 мг отмечались тошнота, рвота, диарея и анорексия, у другого мальчика 3 года при применении дозы 980 мг отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

У пациентов со злокачественными болезнями на поздних стадиях могут быть многочисленные медицинские состояния, которые затрудняют оценку причинной связи побочных реакций с препаратом из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением многочисленных лекарственных средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены ниже классов систем органов и частоты. По категориям частоты реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

В группах частот нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их частоты.

Нежелательные явления и их частота, приведенные в таблице 3, основываются на данных основных регистрационных исследований.

Таблица 3

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях

Инфекции и инвазии
Нечасто	Опоясывающий герпес, обычный герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис, целлюлит
Редко	Грибковая инфекция
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные этиологии (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия
Нарушение метаболизма и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Психические расстройства
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Запутанность сознания
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Со стороны глаз
Часто	Отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения
Нечасто	Ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Со стороны органов слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго, звон в ушах, потеря слуха
Со стороны сердца
Нечасто	Усиленное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Со стороны сосудов 4
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит
Редко	Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит.
Нечасто	Стоматит, язвы слизистой полости рта, кровотечение из желудочно-кишечного тракта7, отрыжка, молота, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительные болезни кишечника
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха.
Редко	Печеночная недостаточность8, некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, кровоподтеки, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гипер
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром СтивенсаДжонсона, острая генерализованная экзантематозная пустота
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
Очень часто	Мышечный спазм и судороги, скелетно-мышечная боль, в том числе миалгия, артралгия, боли в костях9
Часто	Припухлость суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Боль в области почек, гематурия, ОПН, повышенная частота мочеиспусканий
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника
Общие нарушения и состояние места введения
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, недомогание
исследование
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови
Редко	Повышение уровня амилазы в крови.

¹ Пневмония чаще всего наблюдалась у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с ГИСП.

² Головные боли чаще всего наблюдались у пациентов с ГИСП.

³ На основе подсчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

⁴ Ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с ГИСП, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с ГИСП и трансформированным ХМЛ (в фазе акселерации и бластного криза).

⁵ Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов с ГИСП и у пациентов с трансформированным ХМЛ (в фазе акселерации и бластного криза), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

^6,7 Абдоминальная боль и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдались у пациентов с ГИСП.

⁸ Были сообщения о нескольких летальных исходах у пациентов с печеночной недостаточностью и некрозом печени.

⁹ Скелетно-мышечная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСП.

Перечисленные в табл.4 реакции были зарегистрированы преимущественно в период послерегистрационного применения иматиниба. Сюда относятся спонтанные сообщения, а также сообщения о серьезных нежелательных явлениях текущих исследований, программ расширенного доступа, клинико-фармакологических исследований и поисковых исследований применения препарата при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением иматиниба.

Таблица 4

Нежелательные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные этиологии (в том числе кисты и полипы)
Частота неизвестна	Кровоизлияние из опухоли/некроз опухоли
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактический шок
Со стороны нервной системы
Частота неизвестна	Отек головного мозга
Со стороны органов зрения
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело
Со стороны сердца
Частота неизвестна	Перикардит, тампонада сердца
Со стороны сосудов
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частота неизвестна	Острая респираторная недостаточность1, интерстициальное заболевание легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота неизвестна	Непроходимость кишечника/обструкция кишечника, гастроинтестинальная перфорация, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частота неизвестна	Ладонно-подошвенная эритродизестезия
Частота неизвестна	Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай
Частота неизвестна	Токсичный эпидермальный некролиз
Частота неизвестна	Реакция на лекарственное средство со стороны кожи, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз тазобедренного сустава
Частота неизвестна	Задержка роста у детей

¹ Были сообщения о летальных случаях у пациентов с заболеванием на поздних стадиях, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими состояниями.

Отклонения от нормы, обнаруженные в результате лабораторных обследований

Гематологические параметры

У больных ХМЛ цитопении, в частности нейтропения и тромбоцитопения, постоянно наблюдались во всех исследованиях; частота возникновения возрастала при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако возникновение цитопении также зависело от стадии заболевания; частота нейтропений степени 3 или 4 (АКН x 10 ⁹ /л) и тромбоцитопений (количество тромбоцитов x 10 ⁹ /л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и болезни в фазе акселерации (частота нейтропении 4-5 % и 44–63%) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (частота нейтропении – 16,7%, тромбоцитопении – 8,9%). При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения степени 4 (АКН x ¹⁰⁹ /л) и тромбоцитопения степени 4 (количество тромбоцитов x ¹⁰⁹ /л) наблюдались соответственно у 3,6% и

В исследовании с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП анемия степени 3 или 4 была выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и возможно связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени – у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых 6 недель лечения; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимические показатели

Выражены повышение уровня трансаминаз (день). Терапию прекратили из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с ГИСП повышение АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 наблюдалось в 6,8%, а повышение АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4 – в 4,8% случаев. Повышение билирубина наблюдалось менее чем у 3% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях – с летальным исходом, в том числе у одного пациента, принимавшего парацетамол в высоких дозах.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре выше 25 °C.

Упаковка

Капсулы по 100 мг : по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди´с Лабораторис Лтд (Производственный отдел-7).

Адрес

Участок № Р1-Р9, Фаза - ΙΙΙ, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины