НЕОПАКС®

Состав

Действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

Другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 100 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и со скошенными краями;

Таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код ATX L01X E01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка – ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирующей активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодированного c-Kit-протоонкогеном, рецепторы и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro , на клеточном уровне и in vivo . Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также хромосомой.

In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназы рецептора для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в гастроинтестинальных клетках стромальных опухолей (ГИСП) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы вследствие слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей (МДС/МПХ), гипереозинофильного выпирающей дерматофибросаркомы (ДФСВ ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживание без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе нет контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в следующих стадиях заболевания: поздний, бластный криз, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкемиями или с ХМЛ в хронической фазе, альфа-интерфероном (IFN) Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ из Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10-12% пациентов – ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ (отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяца терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость разрешено переходить к альтернативным группам лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД/м ² /сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м ² /сут в течение 10 дней в месяц.

В общей сложности 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составлял 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% – женщины; 89,9% – представители европеоидной расы и 4,7% – представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406±76 мг. Первоначальной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любое из таких событий: прогрессирование к фазе акселерации или бластного кризиса, летальное последствие, потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, не достигших полного гематологического ответа, несмотря на адекватное лечение.

Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного кризиса, а также выживание являются основными вторичными конечными точками. Данные по ответу на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)

Высокий терапевтический эффект	Иматиниб	ИФН+Ara-C
	n=553	n=553
Гематологический ответ
ПГР (полная гематологическая реакция), показатель n(%)	534 (96,6 %)*	313 (56,6 %)*
[95 % ДИ (доверительный интервал)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60%]
Цитогенетический ответ
Главный показатель эффективности n(%)	490 (88,6%)*	129 (23,3 %)*
[95 % ДИ]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Полная ЦГР (цитогенетическая реакция) n(%)	456 (82,5 %)*	64 (11,6 %)*
Частичная ЦГР (ЧЦГР) n (%)	34 (6,1 %)	65 (11,8 %)
Молекулярный ответ**
Главный показатель эффективности за 12 месяцев (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Главный показатель эффективности за 24 месяца (%)	73/104=70,2%	3/12=25 %
Главный показатель эффективности за 84 месяца (%)	102/116=87,9%	3/4=75 %
*p ** Процент молекулярных эффектов рассчитан на основе доступных образцов. Критерии гематологических реакций (все эффекты определены после ≥4 недель): лейкоциты Критерии цитогенетических реакций: полный (0% Ph+ метафазы), частичный (1–35%), меньший (36–65%) или минимальный (66–95%). Главный показатель эффективности (0-35%) состоит из полной и частичной реакции. Главный критерий молекулярной реакции: уменьшение в периферийной крови количества транскрипций Bcr-Abl на ≥3 логарифмы (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного исходного уровня.

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакции на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, не реагировавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должен улучшиться до таких показателей: ПГР – с 96,4% до 98,4%, ПЦгР – с 69,5% до 87,2 % в соответствии.

В течение семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8%) случаи прогрессирования болезни: 37 (6,7%) – развитие бластного кризиса и фазы акселерации, 31 – потеря ГЦГР, 15 (2,7%) – потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) – смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии.

Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный кризис на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5% против 85,1%, р

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ara-C составила 71 (12,8%) и 85 (15,4%) соответственно. Общий предполагаемый процент выживаемости на 84 месяца должен составлять 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий переходный показатель от ИФН+Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе ІІІ с использованием ИФН+Ara-C (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях выживания (р

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба оказывал значительное влияние уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Учитывая ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцев, у которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного кризиса на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяцев не зафиксировано прогрессирование ХМЛ к поздней стадии на 84 месяца

В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг/сут, далее – с 600 мг до 800 мг/сут. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг/сут, у 2 из 4 восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдался полный полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг/сут по сравнению с популяцией пациентов до повышения доз (n=551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминазы или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациента проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предварительного 14-месячного лечения ИФН терапию в дозировке ≥25×10 ⁶ мкМЕ/неделю; среднее время с момента установления диагноза – 32 месяца. Основная изменчивая эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0-35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, полный у 53% (подтверждено 43%) больных (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. К испытанию привлечены 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная изменчивая эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, которая также отчитывалась как полный гематологический ответ, отсутствие случаев лейкемии (т. е. отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5% пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7% больных получили также главную цитогенетическую реакцию. Полный ответ был у 20,4% (подтверждено 16%) пациентов. До сих пор у пациентов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживаемости в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный кризис. К испытанию привлечены 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63%) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возвращение к хронической фазе ХМЛ с похожими фазой акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получили гематологический ответ (36% ранее не леченных пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с получавшими 400 мг (16%, р = 0,0220). До сих пор средний срок выживаемости пациентов, ранее не лечившихся и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный кризис. В фазу I исследования вовлечено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Исследование 0110. Данные за 37 месяцев. Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном (n=532)	Исследование 0109. Данные за 40,5 месяцев. Фаза акселерации (n=235)	Исследование 0102. Данные за 38 месяцев. Миелоидный бластный кризис (n=260)
Гематологический ответ 1	% пациентов (ДИ95%)
	95% (92,3-96,3)	71% (65,3-77,2)	31% (25,2-36,8)
Полная гематологическая реакция (ПГР)	95%	42%	8%
Отсутствие признаков лейкоза (ВЛ)	Не применялось	12%	5%
Возврат к хронической стадии (ПХС)	Не применялось	17%	18%
Главная цитогенетическая реакция 2	65% (61,2-69,5)	28% (22,0-33,9)	15% (11,2-20,4)
Вообще	53%	20,4%	7%
(Подтверждено 3 ) [95 % ДИ]	(43%) [38,6-47,2]	(16%) [11,3-21,0]	(2%) [0,6-4,4]
Частично	12%	7%	8%
1 Критерий гематологического ответа (все ответы подтверждаются в период ≥ 4 недели) ПГР: исследование 0110 [лейкоциты 9/л, тромбоциты 9/л, миелоциты+метамиелоциты 9/л, тромбоциты ≥100x10 9 /л, отсутствуют бласты, бласты костного мозга ВЛ: критерии такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1x10 9 /л и тромбоциты ≥20x10 9 /л (только для 0102 и 0109); ПХС: (только для 0102 и 0109). 2 Критерии цитогенетического ответа Главный ответ состоит из полной и частичной реакций: полный (0% Ph+ метафаз), частичный (1-35%). 3 Полный цитогенетический ответ подтверждается путем проведения повторного цитогенетического анализа костного мозга минимум через месяц после первичного исследования КМ.

Дети. В I фазу клинического исследования с повышенной дозировкой препарата вовлечено 26 детей в возрасте 73% - комбинированная химиотерапия. Пациентам была назначена дозировка иматиниба 260 мг/м ² /сут (n=5), 340 мг/м ² /сут (n=9), 440 мг/м ² /сут (n=7) и 570 мг/м ² /сутки сутки (n=5). Из общего количества доступны для анализа всего 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4 (44%) и 3 (33%) пациенты получили соответственно полную и частичную цитогенетическую реакцию, значение ГЦГР – 77%.

Всего в фазу II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования вовлечены 51 ребенок с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м ² /сут иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР – 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65%, что похоже на полученный результат у взрослых пациентов. Также дополнительно ЧЦгР наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомоположительный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностирован Ph+ГЛЛ . В процессе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96,3 % против 50 %; р=0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано различий в продолжительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р=0,01) и выживаемости после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции из 211 впервые диагностированных Ph+ГЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа у 93% (147 из 158 исследованных пациента) и уровню главного цитогенетического ответа у 90% (19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживания после полного выздоровления (ВПЛ) и общей выживаемости (ОИ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что больше данных исторического мониторинга (ВПЛ

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Исследование ADE10
Префаза	ДЭКС 10 мг/м 2 перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м 2 в/в, дни 3, 4, 5; МТС 12 мг спинально, день 1
Индукция ремиссии	ДЭКС 10 мг/м 2 перорально, дни 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дни 7, 14; ИДА 8 мг/м 2 в/в (0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м 2 в/в (1 ч) день 1; Ara-C 60 мг/м 2 в/в, дни 22-25, 29-32
Консолидационная терапия I, III, V	МТС 500 мг/м 2 в/в (24 часа), дни 1, 15; 6-МП 25 мг/м 2 перорально, дни 1-20
Консолидационная терапия II, IV	Ara-C 75 мг/м 2 в/в (1 час), дни 1-5; VM26 60 мг/м 2 в/в (1 час), дни 1-5
Исследование AAU02
Индукционная терапия (впервые диагн. Ph+ГЛЛ)	Данорубицин 30 мг/м 2 в/в, дни 1-3, 15-16; ВКР 2 мг общая доза в/в, дни 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м 2 в/в, дни 1, 8; преднизон 60 мг/м 2 перорально, дни 1-7, 15-21; ИДА 9 мг/м 2 перорально, дни 1-28; МТС 15 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22; метилпреднизолон 40 мг спинально, дни 1, 8, 15, 22
Консолидационная терапия (впервые диагн. Ph+ГЛЛ)	Ara-C 1,000 мг/м 2 /12 ч в/в (3 часа), дни 1-4; митоксантрон 10 мг/м 2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1; метилпреднизолон 40 мг спинально, день 1
Исследование ADE04
Префаза	ДЭКС 10 мг/м 2 перорально, дни 1-5; ЦФ 200 мг/м 2 в/в, дни 3-5; МТС 15 мг спинально, день 1
Индукционная терапия I	ДЭКС 10 мг/м 2 перорально, дни 1-5; ВКР 2 мг в/в, дни 6, 13, 20; данорубицин 45 мг/м 2 в/в, дни 6-7, 13-14
Индукционная терапия II	ЦФ 1 г/м 2 в/в (1 час), дни 26, 46; Ara-C 75 мг/м 2 в/в (1 час), дни 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м 2 перорально, дни 26-46
Консолидационная терапия	ДЭКС 10 мг/м 2 перорально, дни 1-5; виндезин 3 мг/м 2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м 2 в/в (24 часа), день 1; этопозид 250 мг/м 2 в/в (1 час) дни 4-5; Ara-C 2x 2 г/м 2 в/в (3 часа, 12 часов), день 5
Исследование AJP01
Индукционная терапия	ЦФ 1,2 г/м 2 в/в (3 часа), день 1; данорубицин 60 мг/м 2 в/в (1 ч), дни 1-3; винкристин 1,3 мг/м 2 в/в, дни 1, 8, 15, 21; преднизолон 60 мг/м 2 /сут перорально
Консолидационная терапия	Курс альтернативной химиотерапии: высокая доза химиотерапии с МТС 1 г/м 2 в/в (24 часа), день 1 и Ara-C 2 г/м 2 в/в (12 часов), дни 2-3, 4 цикла
Поддерживающее лечение	ОКС 1,3 г/м 2 в/в, день 1; преднизолон 60 мг/м 2 перорально, дни 1-5
Исследование AUS01
Индукционно-консолидационная терапия	Схема гипер-CVAD: ЦФ 300 мг/м 2 в/в (3 часа, 12 часов), дни 1-3; винкристин 2 мг в/в, дни 4, 11; доксорубицин 50 мг/м 2 в/в (24 часа), день 4; ДЭКС 40 мг/сутки в дни 1-4 и 11-14, альтернативно с МТС 1 г/м 2 в/в (24 часа), день 1, Ara-C 1 г/м 2 в/в (2 часа, 12 часов), дни 2-3 (всего 8 курсов)
Поддерживающее лечение	ВКР 2 мг в/в в месяц в течение 13 месяцев; преднизолон 200 мг перорально, 5 дней в месяц в течение 13 месяцев
Все схемы лечения включают в себя назначение стероидов для профилактики заболеваний ЦНС.
Ara-C – цитозина арабинозид; ЦФ – циклофосфамид; ДЭКС – дексаметазон; МТС – метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурин; VM26 – тенипозид; ВКР – винкристин; ИДА – идарубицин; в/в – внутривенно.

Педиатрические пациенты

В исследовании I2301 93 пациента (в возрасте от 1 до 22 лет) с Ph + ГЛЛ были отнесены к открытому, многоцентровому, последовательной когорте, нерандомизированному испытанию фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м ² /сут) в сочетании с интенсивной химиотерапией. индукционной терапии Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1-5, с увеличением продолжительности и ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1, которая получает самую низкую интенсивность, и когорта 5, которая получает наивысшую интенсивность иматиниба (длительная продолжительность в днях с постоянным суточным дозированием иматиниба во время первых курсов химиотерапии). Постоянное ежедневное применение иматиниба в начале лечения в сочетании с химиотерапией у когорты 5 пациентов (n=50) улучшило 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n=120), получавшим стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6) % против 31,6% соответственно). По оценкам, 4-летняя ОС у когортных 5 пациентов составила 83,6% по сравнению с 44,8% в предыдущих контрольных группах. 20 из 50 (40%) пациентов в когорте 5 получили трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Блок консолидации 1 (3 недели)	VP-16 (Этопозид) (100 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1-5. Ифосфамид (1,8 г/м 2 /сутки, в/в): сутки 1-5. МЕСТНАЯ (360 мг/м 2 /дозу каждые 3 часа x 8 доз/сут, в/в): сутки 1-5. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 6-15 или до АЧН >1500 пост надир в/ш Метотрексат (возрастная стандартизация): сутки 1 ТОЛЬКО. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 8, 15.
Блок консолидации 2 (3 недели)	Метотрексат (5 г/м 2 в 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или перорально каждые 6 ч x 6 доз) ІІІ: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1. ARA-C (цитарабин) (3 г/м 2 /доза каждые 12 часов x 4, в/в): сутки 2 и 3. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 4-13 или в АЧН >1500 пост надир.
Блок реиндукции 1 (3 недели)	VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м 2 /сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м 2 /дозу каждые 12 ч x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МЕ/ м2 , в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 5-14 или в АЧН >1500 пост надир. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-7 и 15-21.
Блок интенсификации 1 (9 недель)	Метотрексат (5 г/м 2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз) ІІІ: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (Этопозид) (100 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. МЕСНА (150 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 27-36 или АЧН >1500 пост надир. ARA-C (цитарабин) (3 г/м 2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспаррагиназа (6000 МЕ/м 2 , в/м): сутки 44.
Блок интенсификации 2 (3 недели)	VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1, 8 и 15. DAUN (даунорубицин) (45 мг/м 2 /сут болюсно, в/в): сутки 1 и 2. CPM (циклофосфамид) (250 мг/м 2 /дозу каждые 12 ч x 4 дозы, в/в): сутки 3 и 4. ПЭГ-АСП (2500 МЕ/ м2 , в/м): сутки 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 5-14 или в АЧН >1500 пост надир. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-7 и 15-21.
Блок интенсификации 2 (9 недель)	Метотрексат (5 г/м 2 за 24 часа, в/в): сутки 1 и 15. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз) ІІІ: сутки 2, 3, 16 и 17. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1 и 22. VP-16 (Этопозид) (100 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. МЕСНА (150 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 27-36 или АЧН >1500 пост надир. ARA-C (цитарабин) (3 г/м 2 каждые 12 часов, в/в): сутки 43, 44. L-Аспаррагиназа (6000 МЕ/м 2 , в/м): сутки 44.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 1–4	Метотрексат (5 г/м 2 в 24 часа, в/в): сутки 1. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 ч, в/в; 15 мг/м 2 в/в или п/о каждые 6 ч x 6 доз) ІІІ: сутки 2 и 3. Тройная интратекальная терапия (возрастная стандартизация): сутки 1, 29. VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 , в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 8-28. Метотрексат (20 мг/м 2 /неделя, п/о): сутки 8, 15, 22. VP-16 (этопозид) (100 мг/м 2 , в/в): сутки 29-33. CPM (циклофосфамид) (300 мг/м 2 , в/в): сутки 29-33. МЕСНА в/в сутки 29-33. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): сутки 34-43.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Цикл 5	Краниальное облучение (только Блок 5). 12 грей в 8 фракциях (доз облучения за один сеанс) для всех пациентов, у которых диагностирован статус ЦНС1 и ЦНС2. 18 грей в 10 фракциях (доз облучения за один сеанс) для всех пациентов, у которых диагностирован статус ЦНС3. VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 11-56 (отказ от 6-меркаптопурина в течение 6-10 суток краниального облучения, начиная с 1 суток Цикла 5. Начинают прием 6-меркаптопурина с 1 суток после завершения краниального облучения). Метотрексат (20 мг/м 2 /неделя, п/о): сутки 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
Поддерживающая терапия (8-недельные циклы) Циклы 6-12	VCR (винкристин) (1,5 мг/м 2 /сут, в/в): сутки 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /сут, п/о): сутки 1-56. Метотрексат (20 мг/м2/неделя, п/о): сутки 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 – этопозид, MTX – метотрексат, в/в – внутривенно, п/ш – подкожно, IT – внутрикожный, PO – пероральный, IM – внутримышечный, ARA-C – цитарабин, CPM – циклофосфамид, VCR – винкристин, DEX – дексаметазон, DAUN – даунорубицин, L-ASP – L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ аспарагиназа, МЕСНА – 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, ІІІ – или до MTX уровень

Исследование AIT07 было многоцентровое, открытое, рандомизированное, фаза II/III исследования, включавшее в себя 128 пациентов (в возрасте от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в сочетании с химиотерапией. Данные по безопасности этого исследования с большой вероятностью соответствуют профилю безопасности иматиниба для пациентов с Ph+ГЛЛ.

Обострение/резистентность Ph+ГЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксирован у 53 из 411 больных, главная цитогенетическая реакция – у 23%, гематологическая реакция – у 30% (9%). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главном ответе на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ составляло 2,6-3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости – от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов от 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС

Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и основан на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, демонстрирующие значительный клинический эффект медикаментозной терапии или роста уровня выживаемости больных. Во время фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (B2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеинтирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС/МПС, получавших 400 мг иматиниба в день. У трех из них наблюдалась ПГР и у одного – ЧГР. В ходе исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологический ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет.

Был создан реестр исследований (исследование L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов, страдавших миелопролиферативными новообразованиями с реаранжированием PDGFR-β и получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированных в этом реестре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) средней продолжительностью 7,2 года (от 0,1 до 12,7 года). Из-за обзорности этого реестра данные для гематологических, цитогенетических и молекулярных оценок были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зачисленных пациентов соответственно. Если предположить, что пациенты с отсутствующими данными не давали клинического ответа на лечение, ХСН наблюдался у 20/23 (87%) пациентов, CCyR – у 9/23 (39,1%) пациентов, а MR – у 11/23 (47) ,8%) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывается у пациентов, имеющих по крайней мере одну достоверную оценку, частота ответов для ХСН, CCyR и МР составила 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%). в соответствии.

Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным были назначены меньшие дозировки. Перестройка гена PDGFR обнаружена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 – ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентах, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32-38 месяцев). В подобной публикации приведены данные длительного наблюдения за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных с исследованием В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них длится уже 4 года. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР, у 10 – полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответ возник в среднем в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 мес до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м ² до 340 мг/м ² в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и/или клинический ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС/ХЭЛ

В процессе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследование препарата B2225) проводилось испытание иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожавшими жизни, связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЭС/ХЭЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг/сут. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациента с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 до 800 мг/сут. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов с общей популяцией 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была обнаружена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов с ГЭС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли стойкого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении симптоматики и нарушениях функций других органов. Наблюдали улучшение со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентах с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м ² в сутки или в диапазоне доз 200-400 мг/сут. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и/или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСП. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 или 600 мг перорально 1 раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСП, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1:100; ДАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) в соответствии с анализом методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскирования антигена.

Первоначальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны быть измерены хотя бы в одном месте заболевания, характеристики ответа базировались на критериях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСТ)

Лучший ответ	Все дозы (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n(%)
Полный ответ	1 (0,7)
Частичный ответ	98 (66,7)
Стабилизация заболевания	23 (15,6)
Прогрессирование заболевания	18 (12,2)
Не поддается оценке	5 (3,4)
Неизвестно	2 (1,4)

Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых было стабильное течение заболевания к моменту промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составлял 31 месяц). Среднее время до получения ответа составляло 13 недель (95% ДИ 12-23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составляло 122 недели (95% ДИ 106-147), тогда как в общей популяции исследования он составил 84 недели (95% ДИ 71-109). Средний показатель общей выживаемости не достигнут. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживаемости после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общего клинического эффекта на уровне 26% суточная доза была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 – стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг/сут у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг/сут) не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСП при проведении а'дювантной терапии

В процессе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСП, экспрессировавшие Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСП в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСП пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг/сут или плацебо в течение одного года.

Первоначальной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти по какой-либо причине.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов было зарегистрировано безрецидивное выживание на 38 месяцев приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95% ДИ [30 – без оценки]; [14 – без оценки] соответственно); (относительный риск – 0,398 [0,259-0,610], г (р

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичной ГИСП оценивали методом ретроспективного анализа на основе прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 6. В группах с низкой и очень низкой степенью риска преимуществ не отмечены. Не было преимуществ и в показателе всеобщей выживаемости.

Таблица 6

Резюме анализа БРВ в процессе исследования Z9001 в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии Вооруженных сил США

Критерии риска	Уровень риска	% пациентов	Количество случаев/ количество пациентов	Общее отношение рисков (95 % ДИ)*	Показатель БРО (%)
					12 месяцев	24 месяца
			иматиниб по сравнению с плацебо		иматиниб по сравнению с плацебо	иматиниб по сравнению с плацебо
Национальный институт здравоохранения США	низкий	29,5	0/86 по сравнению с 2/90	не определен	100 по сравнению с 98,7	100 по сравнению с 95,5
	средний	25,7	4/75 по сравнению с 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 по сравнению с 94,8	97,8 по сравнению с 89,5
	высокий	44,8	21/140 по сравнению с 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 по сравнению с 64,0	80,7 по сравнению с 46,6
Институт патологии Вооруженных сил США	очень низкий	20,7	0/52 по сравнению с 2/63	не определялся	100 по сравнению с 98,1	100 по сравнению с 93,0
	низкий	25,0	2/70 по сравнению с 0/69	не определялся	100 по сравнению со 100	97,8 по сравнению со 100
	умеренный	24,6	2/70 по сравнению с 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 по сравнению с 90,8	97,9 по сравнению с 73,3
	высокий	29,7	16/84 по сравнению с 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 по сравнению с 56,1	79,9 по сравнению с 41,5

* полный период дальнейшего наблюдения; не определен.

В процессе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГИСП и одним из следующих параметров: диаметр опухоли >5 см и митотический индекс >5/50 в поле зрения или диаметр опухоли >10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с мифическим индексом >10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В общей сложности 397 пациентов согласились на участие в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет). Средний период последующего наблюдения составлял 54 месяца (от даты рандомизации до даты закрытия данных) с общим периодом между первым рандомизированным пациентом до даты закрытия данных в 83 месяца.

Первоначальной конечной точкой исследования являлось БРВ.

При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно дольше по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (ВР) = 0,46 [0,32, 0,65], р

Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев значительно дольше была общая выживаемость (ОВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (ВР = 0,45 [0,22, 0,89], р

Большая продолжительность лечения (>36 месяцев) может задержать начало последующих рецидивов, однако влияние этого открытия на общую выживаемость остается неизвестным.

Общее количество смертей составило 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 – в группе лечения в течение 36 месяцев.

При анализе пациентов, которые начали проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало более лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составляло 0,35 [95% ДИ: 0,22; 0,56]. Нельзя было сделать выводы по другим подгруппам с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблица 7

Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)

БРВ	Группа лечения в течение 12 месяцев	Группа лечения в течение 36 месяцев
	% (ДИ)	% (ДИ)
12 месяцев	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 месяца	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 месяцев	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 месяцев	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 месяцев	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Выживание
36 месяцев	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 месяцев	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 месяцев	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit положительными ГИСП не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСП (с Kit и ТФРР мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и матиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапию или в диапазоне доз от 300 до 400 мг/сут. У большинства детей, проходивших лечение ГИСП, не хватало данных, подтверждающих c-Kit или ТФРР мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг/сут. Возраст пациентов с ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими с локальным рецидивом после первичной резекции и не подвергались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного – полный и у 8 – частичный. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, проходивших лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 – полный и у 2 – частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до 20 месяцев. Транслокация t(17:22)[(q22:q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная с ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг/сут или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м ² в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба производилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет разные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей, имеющей высокое содержание жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax иматиниба на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства в желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовалось.

Распределение

По данным исследований in vitro при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени – с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro имеет фармакологическую активность, подобную неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют всего 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Остальная циркулирующая радиоактивность состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 50 мкм) и флуконазол (IC атиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro , показал, что может являться конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki=34,7 мкМ). Это значение Ки гораздо выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, применяющих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Вывод

После перорального применения ¹⁴ C-меченного иматиниба приблизительно 81% его выводится за 7 суток с калом (68% введенной дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном состоянии выводится примерно 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 ч, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки приемлемо. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала первоначальное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСП

У пациентов с ГИСП экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг/сут). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСТ было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов >65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит и от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям – 260 и 340 мг/м ² /сут, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м ² /сут выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другими гематологическими нарушениями, лечимыми иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что влияние иматиниба у детей, получавших 260 мг/м ² 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м ² 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки) , были аналогичными показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции огранов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительное. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

^{Неопакс}Показан для лечения:

· взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;

· взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;

· взрослых и детей с впервые диагностированной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ГЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;

· взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+ ГЛЛ как монотерапия;

· взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферирующими болезнями (МДС/МПХ), связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

· взрослых пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния ^{Неопакса} на результат трансплантации костного мозга выявлено не было.

Неопакс^®Показан для:

Лечение взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП); адъювантное лечение взрослых пациентов, у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСП после резекции; пациенты, имеющие низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную терапию; лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, не поддающихся хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD и объективных ответах при GIST и DFSP.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме крови

Взаимодействие с веществами, ингибирующими активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир, антимикотиками группы азолов, включая некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Следует быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обыкновенного) могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами 600 мг рифампицина с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению Cmax и AUC (0 - ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментиндуцирующие антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, не принимающими ФИАК, значение AUC в плазме крови для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например, геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировка дозы не необходима, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, получающих метопролол, следует рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высших доз иматиниба и парацетамола не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может быть уменьшена при одновременном применении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph + ГЛЛ пациентам, но лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не очень положительным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Сообщалось, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Особенности применения

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такроли диерготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обыкновенного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, находившихся на заместительной терапии левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозовой химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно у 2,5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, принимавших иматиниб. Потому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В процессе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, обратимо при назначении системных стероидов, принятии мер поддержания кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом нечасты, до начала лечения в популяции ГЭС/ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение пользы/риска от такой терапии.

Миелодиспластические/миелопролиферирующие заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому для назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В процессе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСП сообщалось о кровоизлияниях как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не были обнаружены факторы (такие как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Из-за возможного возникновения СЛП перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующие лечения иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать влияние прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентам следует научить пользоваться защитной одеждой и использовать солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные отчеты о случаях на Неопакс (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, встречаются лабораторные или клинические результаты, связанные с TMA, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13-антитело повышено в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Неопакс не следует продолжать.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, на которой происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно снизить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, связывающегося с иматинибом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшениями функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдении среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) средних показателей стандартного отклонения высоты после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

^{Неопакс}В своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и по крайней мере в течение 15 дней после прекращения лечения ^{Неопаксом} .

Беременность

Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Были сообщения в постмаркетинговый период о спонтанных абортах и врожденных аномалиях младенцев у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без необходимости. Если препарат применяется во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные с участием двух кормящих грудью женщин, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме крови, которое изучалось у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального ежедневного потребления молока грудными детьми общее ожидаемое влияние было низким (~10% терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий влияния малых доз иматиниба на грудных детей женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и крыс. Исследования пациентов, получавших иматиниб, и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, озабоченным их фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться со своим врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут ощущать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательным при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, остальных за 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), доступны делящиеся таблетки по 100 мг.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы по 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует разделить на два приема в день по 400 мг, утром и вечером.

Для пациентов, не способных проглатывать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию следует принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ

Рекомендуемая доза ^{Неопакса} составляет 400 мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: 100*10 ⁹ /л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза ^{Неопакса} составляет 600 мг/сут.

Фаза акселерации определяется наличием любых из таких бластов: бласты ≥15%, но ≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бласт 9/л, не связанные с терапией).

Рекомендуемая доза ^{Неопакса} при бластном кризе – 600 мг/сут. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярной болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечение ^{Неопаксом} продолжалось, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения по достижении полного цитогенетического ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать как отсутствия выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подвергаться тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при ХМЛ у детей

При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/ ^м2 ). Доза 340 мг/м ² рекомендована для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы базируются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей младше 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг/м ² до 570 мг/м ² в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией. : прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подвергаться тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозировка при Ph-положительной (Ph+) ГЛЛ у взрослых

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} для взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг/сут.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая существующие данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и содержания фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ. Продолжительность терапии ^{Неопаксом} может изменяться в соответствии с выбранной программой лечения, но в целом более длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ГЛЛ дозировка в количестве 600 мг/сут как монотерапия является безопасной, эффективной и может быть назначена до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозировка при Ph-положительной (Ph+) ГЛЛ у детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/ ^м2 ). Рекомендованная суточная доза для детей с ГЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м ² (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при МДС/МПХ

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} для взрослых пациентов с МДС/МПХ составляет 400 мг/сут.

Во время единственного клинического исследования лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при ГЭС и/или ХЭЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.

Повышение дозы со 100 мг/сут до 400 мг/сут возможно при отсутствии побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСТ для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных ГИСТ после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг/сут.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг/сут до 600 или 800 мг/сут для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСП лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания. На время анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней – 13 месяцев). Эффект от прекращения лечения по достижении ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} при адъювантном лечении для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСП составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения при клиническом испытании по этим показаниям составляла 36 месяцев.

Дозировка при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоме (ВДФС)

Рекомендуемая доза лекарственного средства ^{Неопакс} для пациентов с ВДФС составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозировки при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме ^{Неопакса} лечения необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение количества билирубина более чем в 3 раза от установленного верхнего предела нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется к количеству меньшему в 1,5 раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров до количества меньшего в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг или с 800 до 600 мг в сутки и для детей или подростков – с 340 до 260 мг/м ² в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.

Таблица 8

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Хроническая фаза ХМЛ, СМ

MДС/MПЗ и ГИСП (начальная доза 400 мг)

ГЭС/ХЕЛ

(доза 400 г)

Показания к лечению	Показатели формулы крови	Мероприятия ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) и СМ, связанный с эозинофилией	ЕЧН 9 /л и/или уровень тромбоцитов 9/л	1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнут АЧН ≥ 1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Восстановить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции).
ЕЧН 9/л и/или уровень тромбоцитов 9/л	1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнут АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Восстановить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае рецидива при АЧН 9/л и/или уровне тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в пониженной дозе 300 мг.
Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг/м 2 )	ЕЧН 9/л и/или уровень тромбоцитов 9/л	1. Прекратить введение иматиниба пока не будет достигнут АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Восстановить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае рецидива при АЧН 9/л и/или уровне тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в пониженной дозе. 260 мг/м 2 .
Острая фаза ХМЛ и бластный кризис и Ph+ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	а АЧН 9/л и уровень тромбоцитов 9/л	1. Проверить, действительно ли цитопения связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнута АЧН ≥ 1×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥ 20×10 9 /л, а затем возобновить терапию в дозе 300 мг.
Острая фаза ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м 2 )	а ЕЧН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Проверить, действительно ли цитопения связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 260 мг/м 2 . 3. Если цитопения продолжается в течение 2 нед, уменьшить дозу до 200 мг/м 2 . 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнута АЧН ≥ 1×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥ 20×10 9 /л, а затем возобновить терапию в дозе 200 мг/м 2 .
ВДФС (доза 800 мг)	АЧН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить введение иматиниба пока не будет достигнут АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Восстановить терапию иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива, когда АЧН 9/л и/или уровень тромбоцитов 9/л, повторить шаг 1 и восстановить терапию иматинибом в пониженной дозе 400 мг.
АЧН – абсолютное число нейтрофилов а наблюдается после не менее 1 месяца лечения.

Особые группы больных

Использование в педиатрии. Нет опыта применения препарата Неопакс^® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.

Опыт применения детям с MДС/MПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозировке нет возможности.

Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется печенью. Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг/сут. При плохой переносимости дозу можно снизить.

Таблица 9

Классификация печеночной дисфункции

Дисфункция печени	Функциональные пробы печени
Легко	Общий билирубин: 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (значение может быть нормальным или ВМН)
Средняя	Общий билирубин >1,5-3,0 ВМН; АСТ – любые значения
Тяжело	Общий билирубин > 3-10 ВМН; АСТ – любые значения

ВМН – верхний предел нормы.

АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или находящимся на диализе начальную дозу следует назначать на уровне минимальной рекомендуемой дозы - 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. При непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат хорошо переносится, в случае недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов - участников клинических испытаний, включавших более 20% пациентов в возрасте от 65 лет, никаких существенных возрастных отличий в фармакокинетике не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозировке отсутствуют.

Дети.

Нет опыта применения препарата Неопакс^® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года.

Опыт применения детям с MДС/MПЗ, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с МДС/МПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозировке нет возможности.

Передозировка

Опыт назначения более высоких доз, чем рекомендованная терапевтическая доза, ограничен. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали спонтанно или опубликованы. При передозировке следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях подобных случаев было поставлено в известность как «улучшение» или «выздоровление».

Взрослые

1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боли в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

6400 мг (однократная доза): один случай, когда пациент имел тошноту, рвоту, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (однократная доза): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

При передозировке следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в редких случаях, указаны ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по такой шкале: очень распространены (≥1/10), распространены (≥1/100,

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 10

Побочные реакции в клинических исследованиях

Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нераспространенные		Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1 , синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко распространены		Грибковые инфекции
Частота неизвестна		Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)
Редко распространены		Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна		Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Иммунологические нарушения
Частота неизвестна		Анафилактический шок*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Очень распространены		Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Распространены		Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нераспространенные		Тромбоцитемия, лимфопения, подавление костного мозга, эозинофилия, увеличение лимфатических узлов
Редко распространены		Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия
Нарушение метаболизма и усвоение питательных веществ
Распространены		Анорексия
Нераспространенные		Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко распространены		Гиперкалиемия, гипомагниемия
Со стороны психики
Распространены		Бессонница
Нераспространенные		Депрессия, снижение либидо, беспокойство
Редко распространены		Состояние спутанного сознания
Со стороны нервной системы
Очень распространены		Головная боль
Распространены		Головокружение, парестезии, нарушение вкуса, снижение чувствительности
Нераспространенные		Мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, люмбосакральный радикулит, синдром Экбома (измученных ног), тремор, кровоизлияния в мозг
Редко распространены		Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна		Отек головного мозга*
Со стороны органов зрения
Распространены		Отек век, повышенное слезотечение, конъюнктивальные кровотечения, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения
Нераспространенные		Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровотечения из склеры, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы
Редко распространены		Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна		Кровоизлияние в стекловатое тело*
Со стороны органов слуха и равновесия
Нераспространенные		Головокружение, шум в ушах, потеря слуха
Со стороны сердца
Нераспространенные		Ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3 , отек легких
Редко распространены		Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна		Перикардит*, тампонада сердца*
Сосудистые нарушения 4
Распространены		Эритема, кровотечения
Нераспространенные		Гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, феномен Рейно
Частота неизвестна		Тромбоз/эмболия*
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Распространены		Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нераспространенные		Плевральный выпот 5 , боль в горле и гортани, фарингит.
Редко распространены		Плевритическая боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна		Острая дыхательная недостаточность 11 *, интерстициальные заболевания легких*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень распространены		Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6
Распространены		Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит.
Нераспространенные		Стоматит, язвы в полости рта, желудочно-кишечные кровотечения 7 , отрыжка, молотая, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко распространены		Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника
Частота неизвестна		Тонко-/толстокишечная непроходимость*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка*
Со стороны гепатобилиарной системы
Распространены		Повышение уровня печеночных ферментов
Нераспространенные		Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха.
Редко распространены		печеночная недостаточность 8 , некроз печени
Кожные нарушения и нарушения подкожной клетчатки
Очень распространены		Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Распространены		Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции светочувствительности
Нераспространенные		Гнойничковые высыпания, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к ушибам, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихорексис, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи
Редко распространены		Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), обесцвечивание ногтей, отек Квинке, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустульоз
Частота неизвестна		Синдром ладонно-подошовной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень распространены		Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, костная боль .
Распространены		Отек суставов
Нераспространенные		Скованность суставов и мышц
Редко распространены		Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна		Асептический некроз/некроз бедренной кости*, задержка роста у детей*
Почечные нарушения и нарушения мочевыделительной системы
Нераспространенные		Боль в области почек, гематурия, ОПН, увеличение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна		Хроническая почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нераспространенные		Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярные менструации, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение груди, отек мошонки
Редко распространены		Желтое тело с геморрагическим содержимым/геморрагическая киста яичника
Общие расстройства
Очень распространены		Задержка жидкости и отеки, усталость
Распространены		Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, скованность
Нераспространенные		Боль в груди, недомогание
исследование
Очень распространены		Увеличение массы тела
Распространены		Уменьшение массы тела
Нераспространенные		Повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинофосфокиназы крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови
Редко распространены		Повышение уровня амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-летнего нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

⁶⁺⁷ Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась во время постмаркетинговых исследований.

¹⁰ Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹¹ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥750 мг (фаза I исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота 3 и 4 степени нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) примерно в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе 9 64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе (16,7% – нейтропения и 8,9% – тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 класса (абсолютное количество нейтрофилов 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались в 3,6% и

В процессе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП анемия 3 и 4 степени была зарегистрирована у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 класса была зарегистрирована у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – у 0,7% больных. Ни у одного пациента не зафиксирована тромбоцитопения 4 класса. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходит преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Биохимия

Значительное повышение уровня трансаминаз (и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8%). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем в 3% случаев.

Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Зафиксирована реактивация гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло за собой острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет немаловажное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций из-за разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств.

Во время клинических исследований ХМЛ прекращение приема лекарственного средства из-за связанных с ним побочных реакций наблюдалось у 2,4% больных с впервые установленным диагнозом, у 4% пациентов с поздней хронической фазой после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов в период бластного кризиса после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП применение исследуемого препарата было прекращено из-за нежелательных реакций, связанных с его приемом, у 4% пациентов.

Побочные реакции были подобны практически всем показаниям, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСП, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП 7 (5%) пациентов имели желудочно-кишечные кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (3 больных), внутриопухолевые кровотечения (3 больных) или и то и другое (у 1 пациента) . Желудочно-кишечные локализации опухолей могли являться источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальное последствие. Наиболее распространенными (≥10%) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и были преимущественно описаны как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими поддерживающими средствами или уменьшением дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии у Ph+ ГЛЛ пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ГЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов безопасности обнаружено не было.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностными отеками или без них, могут быть определены в целом как задержка жидкости. Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба и других соответствующих мер поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни, некоторые пациенты с бластным кризом и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В педиатрических клинических испытаниях не сделано отдельных выводов по безопасности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для дозировки по 100 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки по 400 мг:

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., новое место, Словения.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Производитель

КРКА-ФАРМА д. о. о., Хорватия.

Адрес

В. Холевца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины