ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР МАКЛЕОДС

Состав

Таблетки по 200 мг / 50 мг:

Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг;

Другие составляющие: коповедон, сорбиталаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция фосфат двухосновный безводный, стеарилфумарат натрия; покрытие Opadry II Yellow 85F520041: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки по 100 мг / 25 мг:

Действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 таблетка содержит лопинавиру 100 мг и ритонавира 25 мг;

Другие составляющие: коповедон, сорбиталаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция фосфат двухосновный безводный, стеарилфумарат натрия; покрытие Opadry II Yellow85F42187 : спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 200 мг/50 мг

Двухвыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, желтого цвета, с гравировкой «М 32» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки по 100 мг/25 мг

Двухвыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, бледно-желтого цвета, с гравировкой «М 31» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код ATX J05A R10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лопинавир обеспечивает противовирусное действие лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Угнетение протеазы ВИЧ предотвращает расщепление gag-pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Изменения в электрокардиограмме

Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебоконтролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 часов в 3-й день. Максимальная средняя (95% верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, индуцируемое высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. На третий день после применения указанных режимов экспозиция была примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшаяся с постоянной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (один раз или два раза в сутки).

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось на третий день у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании. Средние отклонения от базового для интервала PR входили в диапазон от 11,6 до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мс и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Противовирусная активность in vitro

Антивирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В отсутствии или присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира против ВИЧ-1IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 нМ до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC50 лопинавира составляла 6,5 нМ относительно нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность

Селекции резистентности в экспериментах in vitro

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был перенесен в условия in vitro только с лопинавиром и в сочетании с лопинавиром и ритонавиром в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих образцах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает заметного влияния на селекцию вирусов, резистентных к лопинавиру. В общем, характеристика в условиях in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует с пониженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но с пониженной чувствительностью к аминару.

Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством анализируемых изолятов резистентность к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не получавших терапию без существенной резистентности к ингибиторам протеазы на исходном уровне. См. ниже информацию о клинических исследованиях.

Анализ резистентности у пациентов, ранее лечившихся ингибиторами протеазы (ИП)

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на предварительную терапию ингибиторами протеазы было проведено методом анализа продольных изолятов, выделенных у 19 пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У этих пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия или резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза) ). Постепенная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Чаще отмечались мутации V82A, 154V и М46И. Также были обнаружены мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение ЕС50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (увеличение от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).

Генотипные корреляты, связанные с понижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. В рамках этой группы с пониженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I /L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Средняя EC50 лопинавира в отношении изолятов, содержащих 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 мутаций в вышеупомянутых аминокислотных позициях, была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем EC50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53. , 71 и 90. В дополнение к вышеупомянутым мутациям, в изолятах с пониженной чувствительностью к лопинавиру, выделенным после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы и проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром, были обнаружены амутации I4 изолятах с пониженной чувствительностью к лопинавиру, выделенным после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивших курс лечения лопинавиром/ритонавиром, были обнаружены мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и мутационных карт, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на резистентность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность лопинавира/ритонавира у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы

Было проведено изучение клинической релевантности снижения чувствительности к лопинавиру in vitro методом оценки вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы. EC50 лопинавира в отношении 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем EC50 по отношению к ВИЧ «дикого» типа. После терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация РНК ВИЧ 10–40 раз и более в 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0-5, 6-7 и 8-10 мутаций из вышеупомянутых мутаций ВИЧ-протеазы при пониженной чувствительности к лопинавиру in vitro. Учитывая, что эти пациенты ранее не проходили лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата эфавиренз, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром.

Перекрестная резистентность

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, выявлявших прирост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы. Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, продемонстрировавшими увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования. В среднем ЕС50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЕС50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Клинические результаты

Было исследовано действие лопинавира/ритонавира (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (плазменные уровни РНК ВИЧ и количества CD4+ Т-клеток) в контролируемых исследованиях лопинавира/ритонавира продолжительностью от 48 до 360 недель.

Применение взрослым пациентам

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.

Исследование М98-863 было рандомизированным, двойно слепым исследованием с участием 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, для оценки лопинавира/ритонавира (400/100 мг дважды в сутки) по сравнению с нелфинавиром (750 мг трижды в сутки). ламивудин. Среднее исходное количество CD4+ Т-клеток составляло 259 клеток/мм ³ (диапазон: от 2 до 949 клеток/мм ³ ), а среднее исходное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови составляло 4,9 log10 копий/мл (диапазон: от 2 ,6 до 6,8 log10 копий/мл).

Таблица 1

* Анализ выборки «все пациенты, начавшие получение лечения», при котором пациенты с отсутствующими показателями были отнесены к категории пациентов с отсутствием вирусологического ответа.

ǂР ,001.

113 пациентов, получавших нелфинавир, и 74 пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, имели более 400 копий/мл РНК ВИЧ с 24 недели по 96 неделю лечения. Из них в изолятах от 96 пациентов, получавших нелфинавир, и 51 пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, тесты на резистентность были повышены. Резистентность к нелфинавиру, определенная как присутствие D30N или Е90М-мутаций в протеазе, наблюдалась у 41 из 96 (43%) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определенная как присутствие любой первичной мутации или активных мест мутаций в протеазе (см. выше), наблюдалась у 0 из 51 (0%) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру подтверждено фенотипическими анализами.

Исследование М05-730 - это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование по сравнению лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки плюс тенофовир DF и эмтрицитабин и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки эмтрицитабин у 664 пациентов, предварительно не проходивших антиретровирусную терапию. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие между лопинавиром/ритонавиром и тенофовиром, результаты этого исследования не должны строго экстраполироваться на другие основные режимы лечения с применением лопинавира/ритонавира.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 333) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки (n = 331). Дополнительная стратификация в каждой группе состоялась в соотношении 1:1 (одна часть пациентов получала таблетки, другая – мягкие капсулы). Пациенты принимали препарат в форме таблеток или мягких капсул в течение 8 недель, после чего все пациенты получали таблетки один или два раза в сутки в течение остального периода исследования. Пациенты получали эмтрицитабин в дозе 200 мг один раз в сутки и тенофовир DF в дозе 300 мг один раз в сутки. Определенная протоколом не меньшая эффективность лечения в режиме один раз в сутки по сравнению с режимом дважды в сутки считалась доказанной, если нижний предел 95% доверительного интервала для разницы в соотношении участников исследования с ответом на лечение (дозировка один раз в сутки минус два раза в сутки ) исключала –12% на 48 неделе. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 39 лет (от 19 до 71): 75% были представителями белой расы, 78% были мужского пола. Среднее количество CD4+ Т-клеток составило 216 клеток/мм ³ (диапазон: от 20 до 775 клеток/мм ³ ), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 5,0 log10 копий/мл (диапазон: 1,7 –7,0 log10 копий/мл).

Таблица 2

На 96 неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 25 пациентов из группы QD и 26 пациентов из группы BID, у которых был неполный вирусологический ответ. В группе QD ни один пациент не продемонстрировал резистентность к лопинавиру, а в группе BID 1 пациент, у которого была существенная резистентность к ингибиторам протеазы на исходном уровне, продемонстрировал дополнительную резистентность к лопинавиру во время исследования.

Устойчивый вирусологический ответ на лопинавир/ритонавир (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) наблюдался в небольшом исследовании II фазы (М97-720) через 360 недель лечения. Сначала 100 пациентов лечили лопинавиром/ритонавиром (среди которых 51 пациент принимал 400/100 мг два раза в сутки и 49 пациентов получали 200/100 мг два раза в сутки или 400/200 мг два раза в сутки). Все пациенты были переведены на «открытый» прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки между неделями 48 и 72.

39 пациентов (39%) прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16%) из-за побочных реакций, одна из которых была со смертельным исходом. 61 пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендованную дозу 400/100 мг два раза в сутки в течение всего периода исследования).

Таблица 3

Через 360 недель лечения анализ генотипа вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 больных с подтвержденной РНК ВИЧ выше 400 копий/мл и не показал ни одной первичной мутации или мест активных мутаций в протеазе (аминокислоты в позициях 8, 30, 32, 46 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или протеазоингибирующую фенотипическую резистентность.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию.

М06-802 – это рандомизированное открытое исследование по сравнению безопасности, переносимости и противовирусной активности таблеток лопинавира/ритонавира при применении в режиме один раз в сутки и дважды в сутки у 559 пациентов с вирусной нагрузкой, что может быть обнаружено при применении их текущей противовирусной терапии. Ранее пациенты не принимали лопинавир/ритонавир. Они были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 300) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки (n = 299). Пациенты получали по меньшей мере два нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы, выбранные исследователем. Популяция исследования имела умеренный опыт предварительной терапии ингибиторами протеазы: более половины пациентов никогда раньше не получали ИП, и около 80% пациентов имели штамм вируса с менее чем тремя мутациями ИП. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 41 год (от 21 до 73); 51% составляли представители белой расы, 66% были мужского пола. Среднее количество CD4 + Т-клеток составляло 254 клетки/мм ³ (диапазон: от 4 до 952 клеток/мм ³ ), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 4,3 log10 копий/мл (диапазон: 1, 7–6,6 log10 копий/мл). У около 85% пациентов вирусная нагрузка составила

Таблица 4

На 48 неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 75 пациентов из группы QD и 75 пациентов из группы BID, у которых был неполный вирусологический ответ. В группе QD 6 из 75 (8%) пациентов продемонстрировали новые первичные мутации ингибитора протеазы (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), а в группе BID – 12 из 77 (16%) пациентов.

Дети

Исследование М98-940 было открытым исследованием применения жидкой лекарственной формы лопинавира/ритонавира у 100 детей, ранее проходивших (56%) и не проходивших (44%) антиретровирусную терапию. Ни один из пациентов не проходил лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира / 57,5 мг ритонавира / м ² или 300 мг лопинавира / 75 мг ритонавира / м ² . Ранее не леченные пациенты дополнительно получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее пациенты получали невирапин в сочетании с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недели по каждому пациенту проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Далее все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/ ^м2 . Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов был 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на начальном уровне составляло 838 клеток/ ^мм3 , а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне составила 4,7 log10 копий/мл.

Таблица 5

KONCERT/PENTA 18 – это проспективное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток по 100 мг/25 мг (расчет по массе тела) два раза в сутки и один раз в сутки в рамках комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела > 15 кг, получавшие кАРТ, включавшую лопинавир/ритонавир, с содержанием рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 > 50 копий/мл в течение 48 недель, было выше у детей, получавших таблетки лопинавира/ритонавира один раз в сутки (12%), чем у пациентов, получавших дозу дважды в сутки (8%, p = 0,19), в основном из-за меньшей склонности в группе, которая принимала один раз в сутки. Результаты показывают преимущество схемы приема лекарственных средств в режиме дважды в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров, свидетельствующих о существенном преимуществе такой схемы приема.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных; при этом не была получена достоверная разница между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50 лопинавира примерно в 10 раз ниже концентрации ритонавира. Таким образом, противовирусная активность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание

После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 нед без ограничения в пище Сmax лопинавира в плазме крови составляла 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 ч после ввод. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1±5,7 мкг/мл. Величина AUC лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2±60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приема жирной пищи (872 ккал, 56% из них из жиров) и натощак. Значительных изменений в величинах Сmax и AUCinf не было отмечено. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от еды. К тому же была отмечена меньшая вариабельность фармакокинетических параметров от приема пищи по сравнению с лопинавиром/ритонавиром в форме мягких капсул.

Распределение

При равновесном состоянии примерно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но родство лопинавира с альфа-1-ацидгликопротеином больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывания лопинавира с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно окислением. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед последующим введением уменьшается, стабилизация концентрации достигается в течение от 10 дней до 2 недель.

Вывод

После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4±2,3% и 82,6±2,5% 14С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2% и 19,8% лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3% лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введением препарата в среднем составляет 5-6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6-7 л/час.

Применение один раз в сутки: фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг 1 раз в сутки. После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище (n = 16) средняя Сmax лопинавира составляла 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 6 ч после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5±5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5±89,7 мкг·ч/мл.

По сравнению со схемой применения дважды в сутки схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Сmin/ Сthrough примерно на 50%.

Фармакокинетика у детей

Доза 200/50 мг

Существуют ограниченные фармакокинетические данные по детям до 2 лет. Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300/75 мг/м ² дважды в сутки и 230/57,5 мг/м ² дважды в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230/57,5 мг/м ² без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3 ,5 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300/75 мг/м ² с невирапином (n = 12). Схема 230/57,5 мг/м ² дважды в сутки без невирапина и схема 300/75 мг/м ² дважды в сутки с невирапином обеспечили концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, получавших схему 400/ 100 мг дважды в день без невирапина.

Доза 100/25 мг

Существуют ограниченные фармакокинетические данные по детям до 2 лет. Фармакокинетика приема лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг дважды в сутки без применения невирапина была изучена у 53 детей. Для лопинавира среднее значение AUC, Cmax и C12 ± стандартное отклонение в равновесном состоянии составляли 112,5 ± 37,1 мкг·ч/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл. в соответствии. Применение дважды в сутки в зависимости от веса без невирапина обеспечило концентрации лопинавира в плазме, подобные концентрациям, полученным у взрослых пациентов, получавших схему приема 400/100 мг дважды в сутки без невирапина.

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых пациентов фармакокинетика не зависит от возраста или пола. Клинически значимая зависимость фармакокинетики от расы также не установлена.

Беременность и послеродовой период

В открытом исследовании фармакокинетики 12 женщин, инфицированных ВИЧ, со сроком беременности до 20 недель, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию, первоначально получали лопинавир/ритонавир в дозе 400 мг/100 мг (две таблетки по 200/50 мг) -й недели беременности. На 30 неделе беременности доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два раза в сутки, и по такой схеме женщины принимали препарат до окончания второй недели после родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измерялись в рамках четырех 12-часовых периодов во время второго триместра (20–24 недели беременности), третьего триместра до увеличения дозы (30-я неделя беременности), третьего триместра после повышения дозы (на 32-й неделе беременности) ) и через восемь недель после родов. Повышение дозы не приводило к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме крови.

В другом открытом исследовании фармакокинетики 19 беременных женщин, инфицированных ВИЧ, во время беременности получали лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, начатой еще до зачатия. Были отобраны серии образцов крови до приема препарата и с интервалами в 12 часов во 2-м и 3-м триместрах, при рождении, и через 4-6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после рождения ребенка) с целью фармакокинетического анализа общей плазменной концентрации лопинавира, а также концентрации несвязанного вещества.

Фармакокинетические данные, полученные у беременных женщин, инфицированных BIЛ-I, принимавших таблетки лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки, представлены в таблице.

Таблица 6

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

Устойчивые фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. При многократном изучении определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/100 дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира примерно на 30%, что не имело клинического значения.

Показания

Лопинавир/ритонавир Маклеодс назначается в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Выбор лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» для лечения больных, инфицированных ВИЧ-1, вместе с другими ингибиторами протеазы должен основываться на результатах индивидуального тестирования на вирусную стойкость и истории лечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к неактивному компоненту лекарственного средства.

Тяжелое нарушение функции печени.

Лопинавир/ритонавир Маклеодс содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450.

Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышения концентрации которых в плазме крови может привести к появлению серьезных или угрожающих жизни реакций.

В перечень таких лекарственных средств входят:

Препараты, уровень которых в плазме крови при сопутствующем применении увеличивается

Антагонист альфа1-адренорецепторов

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, вследствие чего повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики

Фузидовая кислота. Увеличивается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства

Нератыниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови увеличивает вероятность серьезных и/или опасных для жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и при фазе насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и перешедших на поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A.

Противоподагрические средства

Колхицын. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений.

Цветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Элбасвир/грязопроверь. Повышается риск увеличения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с дасабувиром или без. Повышается концентрация паритапревера в плазме крови. Как следствие, повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, увеличивается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка переноса триглицеридов (MTTP)

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)

Авонофил. Повышается концентрация анафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови. Как следствие – повышенный риск развития побочных реакций силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства

Пероральный мидазол, триазол. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами.

Препараты, которые при сопутствующем применении уменьшают уровень лопинавира/ритонавира в плазме крови

Препараты растительного происхождения

Зверобой обыкновенный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие обычный зверобой (Hypericum perforatum ), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лопинавир/ритонавир Маклеодс содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro . Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, первично метаболизирующихся системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменным концентрациям других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Лопинавир/ритонавир Маклеодс не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир Маклеодс in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Все исследования взаимодействия, если иное не указано, проводились с применением капсул лопинавира/ритонавира, при применении которых экспозиция лопинавира была примерно на 20% меньше, чем при применении таблеток по 200/50 мг.

В таблице ниже приведены взаимодействия между лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и другими одновременно применяемыми препаратами (увеличение концентрации препарата обозначено символом «↑», уменьшение – «↓», без изменений – «↔»).

Если иное не указано, исследования проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг дважды в сутки).

Таблица 7

Особенности применения

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, лечащихся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При применении комбинированной антиретровирусной терапии пациентам с гепатитом В или С следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существовавшим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. Следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышение уровней трансаминаз, с повышением уровня билирубина или без такого, наблюдалось у ВИЧ-1-моноинфицированных пациентов и пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными.

До начала применения лопинавира/ритонавира следует провести надлежащие лабораторные анализы и наблюдать за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, в частности о спонтанных кожных гематомах и гемартрозах у пациентов с гемофилией типа А и B, лечившихся ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато снова, если оно было прервано. Предусматривалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита повышен.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (увеличение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» необходимо прекратить.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета, однако это может оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология многофакторная (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной комбинированной терапии. Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например верапамил или атаза). Лопинавир/ритонавир Маклеодс следует применять с осторожностью таким пациентам.

Вес и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение тяжести и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается увеличения уровней липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что увеличение веса было связано с определенным способом лечения. Контроль уровней липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровней липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что увеличивает риск развития ответных нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза перевешивает риск, разрешается совместное применение бедаквилина и лопинавира/ритонавира с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить ЭКГ и контроль содержимого трансаминаз.

Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Одновременное применение с колхицином пациентам с заболеванием печени и/или почек запрещается.

Не рекомендуется применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации со следующими средствами:

- тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии;

- риоцигуат;

- воропаксар;

- фузидовая кислота для лечения инфекций костей и суставов;

- сальметерол;

- ривароксабан.

Применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации с аторвастатином не рекомендуется. Если существуют четкие показания к применению аторвастатина, следует назначить как можно меньшую дозу аторвастатина и проводить тщательный мониторинг безопасности. При применении лекарственного средства "Лопинавир/ритонавир Маклеодс" в комбинации с розувастатином следует проявлять осторожность и применять препараты в низких дозах. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препаратами выбора являются правастатин или флувастатин.

Ингибиторы ФДЭ5

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Лопининавир/ритонавир Маклеодс. Ожидается, что совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и этих препаратов значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению ассоциированных побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, синкопе, нарушение зрения и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила и лопинавира/ритонавира противопоказано. Одновременное применение силденафила для лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» одновременно с препаратами, вызывающими увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызвать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» сообщалось о явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключать действие лекарственного средства на сердце.

Одновременное применение лекарственного средства с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в сочетании с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» приводит к существенному снижению концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значительному снижению его терапевтического действия. Это явление можно избежать при увеличении дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», однако это повышает риск токсического воздействия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости не следует применять комбинацию лекарственных средств.

Совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и флутиказона или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, требует осторожности из-за риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга, и супрессии над.

Другое

«Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо соблюдать соответствующие профилактические меры, чтобы избежать передачи инфекции. У лиц, принимающих «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», возможно развитие инфекций, связанных с ВИЧ и СПИДом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска «вертикальной» передачи ВИЧ от матери к новорожденному, следует принять во внимание данные исследований на животных, а также клинический опыт беременных женщин, чтобы определить безопасность для плода

Влияние лопинавира/ритонавира оценивалось более чем в 3000 женщин во время беременности, в том числе более 1000 женщин в течение первого триместра беременности.

Исходя из послерегистрационных сообщений, включенных в Реестр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности с января 1989 года, не выявлено повышения риска врожденных дефектов развития у более чем 1000 беременных женщин, получавших лечение в первом триместре беременности. Частота врожденных дефектов развития после применения лопинавира в любом триместре беременности сравнима с таковой в общей популяции. Никакие врожденные дефекты, которые могли бы свидетельствовать об общей этиологии, не были зафиксированы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При наличии клинических показаний лопинавир может использоваться во время беременности.

Кормление грудью

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли это лекарство в молоко матери. Общая рекомендация состоит в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность

Исследования на животных не показали никакого влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентам следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечены случаи тошноты.

Способ применения и дозы

Лопинавир/ритонавир Маклеодс должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывать, не разламывать и не измельчать.

Дозировка

Взрослые и подростки

Рекомендуемая стандартная доза таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от еды или 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в день. сутки, независимо от еды. Пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром, можно применять один раз в сутки, принимая во внимание риск меньшей устойчивости вирусологической супрессии (см. раздел «Фармакодинамика») и повышенный риск развития диареи (см. раздел «Побочные реакции»). сравнении с рекомендованным стандартным применением два раза в сутки.

Дети от 2 лет

Детям не следует применять «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 1 раз в сутки.

Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* более 1,4 м2 применяют дозу для взрослых 400/100 мг 2 раза в сутки.

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по формуле:

ППТ (м²) = √ (рост [см] × масса тела [кг]/3600).

Для детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ)* от 0,5 до 1,4 м², которые могут проглотить таблетку целиком, применяют «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» дозировкой 100 мг/25 мг. Детям, которые не могут проглотить таблетку, лопинавир/ритонавир применяют в виде раствора для перорального применения.

Перед назначением таблеток Лопинавир/ритонавир Маклеодс дозировкой 100/25 мг младенцам и детям раннего возраста следует оценить способность глотать таблетки целиком.

Рекомендации по дозировке таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг на основе массы тела и ППТ для детей.

Таблица 8

*Рекомендации по дозировке на основе веса базируются на ограниченных данных.

Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 200/50 мг можно применять отдельно или в сочетании с таблетками «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Дети до 2 лет

Безопасность и эффективность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» у детей младше 2 лет не установлена. Рекомендации по дозировке сделать невозможно.

Сопутствующая терапия: эфавиренц, невирапин

Рекомендации по применению таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг в зависимости от ППТ при сопутствующем применении эфавиренца, невирапина для детей.

Таблица 9

Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 200/50 мг можно применять отдельно или в сочетании с таблетками «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Нарушение функций печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени наблюдается увеличение экспозиции лопинавира примерно на 30%, но это повышение не будет клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением работы печени нет. Таким пациентам не рекомендуется применять таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс».

Нарушение функции почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, поэтому увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность и послеродовой период

• Коррекция дозы не требуется во время беременности и послеродового периода.

• Прием лопинавира/ритонавира один раз в день не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Дети

Лекарственное средство «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» применяется детям от 2 лет. Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у детей до 2 лет не установлены.

Передозировка

К настоящему времени клинический опыт острой передозировки таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» у людей ограничен.

Симптомами передозировки у собак были слюнотечение, рвота, диарея/нарушение стула.

Признаки токсического действия препарата, отмеченные у мышей, крыс и собак включали снижение активности, атаксию, истощение, дегидратацию и тремор.

Специфического антидота при передозировке лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Применение активированного угля также может являться вспомогательным средством для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Поскольку "Лопинавир/ритонавир Маклеодс" активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удалению активного вещества из организма.

Побочные реакции

Безопасность применения лопинавира/ритонавира исследовалась у более чем 2600 пациентов во II–IV фазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином.

В ходе клинических испытаний чаще всего сообщались следующие побочные реакции, связанные с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть больше при приеме лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследования во II-IV фазах в 7% случаев.

Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и послерегистрационный период у взрослых пациентов и детей

Указанные ниже явления были идентифицированы как побочные реакции. Категория частоты включает все побочные реакции, о которых сообщалось, от средней до тяжелой степени, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом частном случае. Побочные реакции приведены по системам органов и классифицированы по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - 1/1000 - (⩾1/10,000 - и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным)). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей.

Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, в том числе флегмона, фолликулит и фурункулы.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов.

Со стороны иммунной системы

Часто: повышенная чувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек.

Нечасто: синдром иммунной реактивации.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: гипогонадизм.

Нарушение метаболизма и питания

Часто: изменение концентрации глюкозы в плазме крови, в том числе сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, понижение массы тела, снижение аппетита.

Нечасто: увеличение массы тела, повышение аппетита.

Психические расстройства

Часто: тревожность.

Нечасто: нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (в том числе мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница.

Нечасто: цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор.

Со стороны органа зрения

Нечасто: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердца

Нечасто: атеросклероз (в частности, осложняющийся инфарктом миокарда), атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана.

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боли в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, в том числе язва желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гепатит (в частности, увеличение активности ACT, АЛТ и ГГТ [гамма-глутамилтрансфераза]).

Нечасто: желтуха, стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, в частности макулопапулезная сыпь, дерматит, в частности экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд.

Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.

Редко: синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: миалгия, боли со стороны скелетно-мышечной системы, в частности артралгия и боли в спине, мышечные судороги, мышечная слабость.

Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: понижение уровня клиренса креатинина, нефрит, гематурия.

Частота неизвестна: нефролитиаз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла – аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: усталость, в частности, всеобщая слабость.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально; это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем Р450 3А, например будесонида.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозита и редко — о рабдомиолезе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) также фиксировались; однако они могут оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Встречались также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей от 2 лет характер профиля безопасности аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua”.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в сухом и защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 200 мг / 50 мг

По 120 таблеток в пластиковом флаконе с полипропиленовым защитным устройством от детей, содержащий два саше с силикагелем.

Таблетки по 100 мг/25 мг

По 60 таблеток в пластиковом флаконе с полипропиленовым защитным устройством от детей, содержащим два саше с силикагелем.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины