ИМАТИНИБ-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: imatinib;

1 капсула содержит иматиниб мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

Другие составляющие:

Капсулы 100 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповедон, кросповидон, стеарилфумарат натрия, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид коллоидный безводный;

Капсула:Титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), гипромелоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, гидроксид калия, железа оксид черный (Е 172));

Капсулы 400 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповедон, кросповидон, стеарилфумарат натрия, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид коллоидный безводный;

Капсула:Титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), гипромелоза; краска для печати (шелак, пропиленгликоль, аммония гидроксид 28%, железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 100 мг: твердые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета "100 mg" на теле капсулы; капсулы содержат порошок светло-желтого цвета; капсулы 400 мг: твердые капсулы темно-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета "400 mg" на теле капсулы; капсулы содержат порошок светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01Х Е01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, что значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit прото-онкогеном, рецепторы домена дискодина колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr‑Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl положительных клеток опухоли у животных. Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Аbl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МDS/МPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ (гипереозинохрон дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный тромбоциторный фактор роста и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность лекарственного средства Иматиниб-Виста базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD объективных ответах при ГИСТ и DFSP (неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика

Действие иматиниба было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали в 1 день, а также на 7 или 28 день, когда были достигнуты равновесные концентрации в плазме крови.

Всасывание.

Средняя абсолютная биодоступность иматиниба составляет 98%. Среди пациентов отмечали выраженную вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема лекарственного средства Иматиниб-Виста. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием при приеме натощак. Воздействие ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание лекарственного средства не изучалось.

Деление.

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (в основном с альбумином и кислым альфа-гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм.

Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированная производная пиперазина, демонстрирующая in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(-48 ч)). Остальные циркулирующие радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты. Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, катализирующим биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИС50 50 мкмоль1 ф8) может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб-виста не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении

5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод.

После перорального применения меченного радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальное лекарственное средство выводится в виде метаболитов. Плазменная фармакокинетика.

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял около 18 часов, что свидетельствует в пользу приема лекарственного средства один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в равновесии при введении лекарственного средства один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг/сут). На основании предварительного анализа фармакокинетики для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было установлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f), а также к более высокому уровню лейкоцитов, что, в свою очередь, привело к уменьшению CL/f. Однако эти показатели не достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте >65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс будет составлять 8,5 л/ч, тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, основанной на массе тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит также от пола. Фармакокинетика у детей.

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в исследованиях I и II фазы. Применение детям 260 и 340 мг/м ² /сут имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й и 1-й день применения 340 мг/м ² /сут выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м ² раз в сутки (без превышения дозы 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м ² (без превышения дозы 600 мг один раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.

Нарушение функции органов.

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических анализов показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

Лечение:

- взрослых и детей с впервые диагностированной положительной (Ph ⁺ ) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- взрослых и детей с Ph ⁺ -ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризиса заболевания;

- в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированной острой положительной лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или трудно поддающейся лечению;

- взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

- взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

- лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);

- адъювантной терапии взрослых пациентов, имеющих высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, имеющие низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телопроверь, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, внеконазол, тромицин, вериконазол; могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба – на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию препарата в плазме крови. . При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением лекарственного средства Иматиниб-Виста в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, принимавших Иматиниб-Виста при применении энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. Показатель AUC иматиниба в плазме крови снижался на 73% по сравнению с таковым у пациентов, не принимавших энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении Иматиниба-Виста.

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматиниб-Виста и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетак).

Иматиниб-Виста может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HМG-CoA-редуктазы, в частности статины и т. п.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Иматиниб-Виста ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных влияющим на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы очевидно не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro Иматиниб-Виста ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг препарата Иматиниб-Виста и 1000 мг парацетамола. Применение высоких доз Иматинибу-Виста и парацетамола не изучалось. Таким образом, при одновременном применении высоких доз Иматиниба-Виста и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении лекарственного средства Иматиниб-Виста. В этих случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения лекарственного средства Иматиниб-Виста с химиотерапией пациентам с Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщали также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усугублять токсическое влияние на печень. Таким образом, применение лекарственного средства Иматиниб-Виста в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения

При назначении Иматинибу-Виста одновременно с другими лекарственными средствами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим окном (такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция лекарственного средства Иматиниб-Виста может значительно снижаться. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз.

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения Иматинибом-Вистом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность.

Метаболизм лекарственного средства Иматиниб-Виста осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут метастазировать в печень, что может привести к печеночной недостаточности. Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии лекарственным средством иматиниб-виста с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости.

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщали примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, применявших иматиниб. Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца. Пациенты с болезнями сердца.

Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У пациентов с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, мер по поддержанию кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС/ХЭЛ и пациентам с MDS/MPD, связанным с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиограммы и определение уровня тропонина сыворотки крови. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения.

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением. Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях астрального отдела желудка как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Иматиниб-Виста. Синдром лизиса опухоли.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста.

Реактивация гепатита B.

- Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

- В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать наличие HBV-инфекции.

- Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающиеся в лечении лекарственным средством Иматиниб-Виста, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность.

Необходимо избегать или минимизировать влияние прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентам следует научить использовать такие средства как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия.

Применение ингибиторов BCR-ABL-тирокиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения, при приеме иматиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Иматиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение Иматинибом-Виста продолжать не следует.

Лабораторные испытания.

Во время терапии лекарственным средством Иматиниб-Виста необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб-Виста пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Иматиниб-Виста при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих Иматиниб-Виста, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной почечной функцией, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети.

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т. ч. препубертатного возраста, получавших иматиниб. В настоящее время есть данные, что в обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность лекарственного средства Иматиниб-Виста оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпячивающейся дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными. Опыт применения лекарственного средства Иматиниб-Виста пациентам с MDS/MPD, ассоциированным с реаранжированием гена PGGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводили. Важная информация о вспомогательных веществах.

1 капсула по 100 или 400 мг лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия, то есть иматиниб-виста практически свободен от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Иматиниб-Виста беременным. В послерегистрационный период сообщали о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли иматиниб. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб-виста не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если Иматиниб-Виста назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией лекарственного средства в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в грудное молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление грудного молока младенцам, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие лекарственное средство Иматиниб-Виста, не должны кормить грудью. Фертильность . В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Иматиниб-Вист для изучения влияния лекарственного средства на фертильность и гаметогенез, не проводили. Если для пациента актуален вопрос влияния лекарственного средства Иматиниб-Виста на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз лекарственного средства 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применять капсулы по 400 мг.

Для доз лекарственного средства, кроме 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применять капсулы по 100 мг.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначать один раз в сутки, в то время как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут проглотить капсулу, их содержимое можно растворить в стакане негазированной воды или яблочного сока. Суспензию следует выпить сразу же после ее приготовления. Поскольку данные о репродуктивной токсичности препарата и потенциальном риске для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов.

Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все следующие критерии: количество бластов 100×10 ⁹ /л. Рекомендованная доза лекарственного средства Имматиниб-Виста для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласт ≥15%, но 9/л независимо от лечения. Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время исследований лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучали.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемого по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей.

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м ² ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м ² сут (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Лекарственное средство можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения лекарственного средства Иматиниб-Виста детям до 2 лет.

Вопросы увеличения дозы с 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз. Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов.

Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с Ph+ГЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на протяжении всех этапов лечения. Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность лекарственного средства Иматиниб-Виста при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+. Продолжительность терапии препаратом Иматиниб-Виста может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием лекарственного средства дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ГЛЛ монотерапия препаратом Иматиниб-Виста в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и ее можно проводить, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для детей.

Дозировка для детей зависит от площади поверхности тела (мг/м ² ). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) составляет 340 мг/м ² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно исследование; Лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня-60 месяцев). Дозировка при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).

Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать при отсутствии побочных реакций или в случае недостаточного ответа на лечение. Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает извлекать из него пользу. Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных злокачественных после резекции.

Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные по увеличению дозы с 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение препаратом Иматиниб-Виста продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения по достижении ответа не изучали.

Рекомендованная доза лекарства Иматиниб-Виста для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся для обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпячивающейся дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Рекомендованная доза лекарственного средства Иматиниб-Виста для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов.

Негематологические побочные эффекты.

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов при применении лекарственного средства Иматиниб-Виста следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предварительной дозировке. При уровне билирубина, в 3 раза выше верхнего предела нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить применение лекарственного средства до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Иматинибом-Виста можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг, а для детей – с 340 до 260 мг/м2 в ^сутки .

Гематологические побочные эффекты.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу лекарственного средства или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Показания	Показатели	Рекомендации
ГЭС/ХЕЛ (начальная доза 100 мг)	АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение Иматинибом-Вистом, пока АКН ≥1,5х10 9 /л и тромбоцитов ≥75 х 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Вистом в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции).
Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГИСТ (начальная доза 400 мг) ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)	ОКН 9/л И/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение Иматинибом-Вистом, пока АКН ³1,5x10 9 /л и тромбоцитов ³75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Вистом в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить прием Иматинибу-Виста в уменьшенной дозе. 300 мг.
Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м 2 )	АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л	1. Прекратить лечение Иматинибом-Вистом, пока АКН не составит ³1,5x10 9 /л и тромбоциты ≥75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Вистом в предыдущей дозе (т. е. в дозе, применяемой для развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества тромбоцитов 9/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 260 мг/м 2 .
Фаза прогрессирования и бластного кризиса при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (начальная доза 600 мг)	АКН a 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу Иматинибу-Виста до 400 мг. 3. Если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и не связана с лейкемией, прекратить прием препарата до достижения уровня АКН 1 x 10 9 /л и тромбоцитов 20x10 9 /л, затем возобновить лечение в дозе 300 мг.
Фаза акселерации ХМЛ или бластный кризис у педиатрических пациентов (начальная доза 340 мг/м 2 )	ОКН a 9/л И/или количество тромбоцитов 9/л	1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу Иматинибу-Виста до 260 мг/м 2 . 3. Если цитопения длится в течение 2 нед, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м 2 . 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и в дальнейшем не связана с лейкемией, следует прекратить прием препарата Иматиниб-Виста, пока АКН не вернется к значениям ≥1 x 10 9 /л, а количество тромбоцитов до ≥20 x 10 9 /л затем возобновить лечение в дозе 200 мг/м 2 .
Неоперабельная выпячивающая дерматофибросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans DFSP) и рецидивирующая И/или метастатическая дерматофибросаркома, которая не может быть удалена хирургическим путем (при дозе 800 мг)	АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л	1. Прекратить лечение Иматинибом-Виста, пока АКН не составит 1,5 x 10 9 /л и количество тромбоцитов 75 x 10 9 /л. 2. Возобновить лечение Иматинибом-Вистом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива АКН 9/л и/или количества 9/л тромбоцитов повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Иматиниб-Виста в дозе 400 мг.

АКН = абсолютное количество нейтрофилов.

Наблюдается, по меньшей мере, через месяц лечения.

Особые популяции.

Нарушение функции печени.

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно снизить.

Классификация нарушения функции печени.

Таблица 2

Нарушение функции печени	Печеночные функциональные тесты
Легкое	Общий билирубин >1,5 ВМН; АСТ > ВМН (может быть нормальным или ВМН)
Умеренное	Общий билирубин >1,5–3,0 ВМН; АСТ – любое значение
Тяжелое	Общий билирубин >3-10 ВМН; АСТ – любое значение

ВМН – верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении

АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Нарушение функции почек .

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости лекарственного средства или повысить при недостаточной эффективности. Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетику иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучали. В ходе клинических исследований с участием пациентов, 20% которых было в возрасте от 65 лет, особенностей в фармакокинетике лекарственного средства, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Нет опыта применения лекарственного средства Иматиниб-Виста детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выпячивающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЕЛ в ходе исследований установлена не была. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Информация о случаях приема лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки иматинибом. Сообщалось о нижеследующих явлениях при различных диапазонах доз.

Симптомы.

Передозировка у взрослых . От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль. От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приеме 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из публикаций) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей . У трехлетнего мальчика, принявшего разово 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема лекарственного средства в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея. Лечение. При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую и симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена лекарственного средства, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобны при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней ¾ согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациент и другое (1 пациент). Место опухоли может являться источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥10%) сообщали о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы иматиниба. При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ГЛЛ очень ограничен, однако новых данных по безопасности обнаружено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны вместе как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема лекарственного средства Иматиниб-Виста или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальное последствие (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особых, связанных с безопасностью лекарственного средства. Побочные реакции, которые возникали чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Нежелательные реакции и их частота представлены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания
Нечасто	Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1 , синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис
Редко	Грибковая инфекция
Частота неизвестна	Реактивация гепатита В*
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)
Редко	Синдром лизиса опухоли
Частота неизвестна	Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*
Со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна	Анафилактический шок*
Со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто	Панцитопения, фебрильная нейтропения
Нечасто	Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия
Редко	Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия.
Со стороны обмена веществ, метаболизма:
Часто	Анорексия
Нечасто	Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия
Редко	Гиперкалиемия, гипомагниемия
Со стороны психики:
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, снижение либидо, тревожность
Редко	Запутанность сознания
Со стороны нервной системы:
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия
Нечасто	Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг
Редко	Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва
Частота неизвестна	Отек головного мозга*
Со стороны органов зрения:
Часто	Отек век, повышенное слезоотделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, затмение зрения
Нечасто	Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек
Редко	Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва
Частота неизвестна	Кровоизлияние в стекловидное тело*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:
Нечасто	Вертиго, шум в ушах, потеря слуха
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто	Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3 , отек легких
Редко	Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот
Частота неизвестна	Перикардит*, тампонада сердца
Со стороны сосудистой системы 4 :
Часто	Гиперемия, кровотечение
Нечасто	Артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно
Частота неизвестна	Тромбоз/эмболия*
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто	Одышка, носовое кровотечение, кашель
Нечасто	Плевральный выпот 5 , боль в глотке и гортани, фарингит
Редко	Плевритная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение
Частота неизвестна	Острая дыхательная недостаточность 11 *, интерстициальная болезнь легких*
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6
Часто	Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит.
Нечасто	Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение 7 , отрыжка, молота, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редко	Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника
Частота неизвестна	Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация ЖКТ*, дивертикулит*, сосудистая эктазия астрального отдела желудка*
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	Повышение уровня печеночных ферментов
Нечасто	Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха.
Редко	Печеночная недостаточность 8 , некроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Очень часто	Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь
Часто	Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности
Нечасто	Пустулезная сыпь, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимоз, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпиг
Редко	Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Мира), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный
Частота неизвестна	Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:
Очень часто	Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боли в костях 9
Часто	Отек суставов
Нечасто	Скованность в суставах и мышцах
Редко	Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия
Частота неизвестна	Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*
Со стороны почек и мочевыделительной системы:
Нечасто	Почечная боль, гематурия, ОПН, повышение частоты мочеиспускания
Частота неизвестна	Хроническая почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез:
Нечасто	Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки
Редко	Геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника
Общие расстройства и реакции в месте введения:
Очень часто	Задержка жидкости и отек, утомляемость
Часто	Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь
Нечасто	Боль в груди, общее недомогание
Лабораторные показатели:
Очень часто	Увеличение массы тела
Часто	Уменьшение массы тела
Нечасто	Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
Редко	Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения препаратов с иматинибом. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ О пневмонии сообщали чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² О головных болях чаще всего сообщали у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение приливов чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщали в отношении пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем в отношении пациентов с хронической ХМЛ.

^6,7 Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщали о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹⁰ Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

¹¹ Сообщали о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность.

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко – повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 мес лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

О нижеперечисленных видах реакций сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, которые наблюдались в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): кровотечения опухоли/некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: отек головного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия. Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность ¹ , интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: илеус/кишечная непроходимость/обструкция, перфорация желудка или кишечника, дивертикулит.

Со стороны органов зрения: кровоизлияние в стекловатое тело.

Со стороны кожи и ее производных: ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: аваскулярный некроз/некроз головки бедра, задержка роста детей.

^{Летальные}Случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отличия от нормы в результатах лабораторного обследования.

Общий анализ крови.

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и нейтропении ) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались у 3,6% и лекарственных средств с иматинибом, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее часто проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно- кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 или 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени – у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения ступени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными. Биохимический анализ крови.

Выраженное повышение уровня трансаминаз (

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация гепатита В.

Существуют сообщения о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло за собой острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или 12 блистеров в пачке из картона. Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма С. Р. Л.

Адрес

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины