РИТОВИР

Состав

Действующее вещество: ритонавир;

1 таблетка содержит ритонавир 100 мг;

Другие составляющие: коповедон, сорбиталаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, стеарилфумарат натрия, Opadry White 20C58634 (гипромелоза (E464), титана диоксид (E171), гидроэтилен2пиль5E3, безводный коллоидный (E551), полисорбат 80 (E433)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулообразной формы с надписью «H» с одной стороны и «R9» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код ATX J05A E03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Фармакокинетическое усиление ритонавира основывается на активности ритонавира как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем применяемого одновременно ингибитора протеазы, а также влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное угнетение метаболизма применяемого одновременно ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство

Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным родством с ВИЧ-протеазой и низкой ингибиторной активностью против человеческих аспартилпротеаз.

Резистентность

Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность для выбора других ингибиторов протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных с пониженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика

Всасывание

Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-положительных взрослых добровольцев при приеме не натощак. При многократном приеме накопления ритонавира несколько меньше, чем прогнозировалось на основе приема разовой дозы благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Окончательные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались в конце второй недели. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) оставалось постоянным при увеличении дозы и составляло примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным по всему диапазону доз.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые при различных режимах дозирования ритонавира как монотерапии, приведены в таблице ниже.

Режимы дозировки ритонавира
Показатель	100 мг один раз в сутки	100 мг дважды В сутки 1	200 мг один раз в сутки	200 мг дважды В сутки	600 мг дважды В сутки
Cmax (мкг/мл)	0,84±0,39	0,89	3,4±1,3	4,5±1,3	11,2±3,6
Ctrough (мкг/мл)	0,08±0,04	0,22	0,16±0,10	0,6±0,2	3,7±2,6
AUC12 или 24 (мкг•ч/мл)	6,6±2,4	6,2	20,0±5,6	21,92±6,48	77,5±31,5
t ½ (год)	~5	~5	~4	~8	~3 - 5
Cl/F (л/час)	17,2±6,6	16,1	10,8±3,1	10,0±3,2	8,8±3,2

¹ Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды при всех перечисленных режимах.

Воздействие пищи на абсорбцию при пероральном применении

Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Прием однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной (857 ккал, 31% калорий из жира) или жирной (907 ккал, 52% калорий из жира) пищей снижает показатели AUC и Сmax ритонавира в среднем на 20–23%.

Распределение

Ожидаемый объем распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после разовой дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98–99% и постоянна в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) со сравнимым родством.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно окислением. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3% AUC исходного лекарственного вещества.

Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и другие препараты, метаболизируемые с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Вывод

Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки было найдено в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически важные разногласия между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакодинамические параметры ритонавира не были статистически вероятно связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у младших пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

После многократного приема ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (степени А и В по шкале Чайлда – Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не отличались.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Дети

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м ² два раза в сутки до 400 мг/м ² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при применении доз от 350 до 400 мг/м ² два раза в сутки, были подобны концентрациям у взрослых, получавших дозу 600 мг (приблизительно 330 мг/м ² ) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м ² ) у детей в возрасте от 2 лет был примерно в 1,5–1,7 раза выше, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг/м ² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем у взрослых при применении дозы 600 мг (примерно 330 мг/м ² ) два раза в сутки. Независимо от дозы пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м ² ) уменьшался с возрастом пациента со средними показателями 9,0 л/ч/м ² у детей до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м ² у детей от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/час/ ^м2 у детей от 6 до 24 месяцев.

Показания

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослых и детей от 2 лет).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции по медицинскому применению.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир – мощный ингибитор биотрансформаций, медиаторами которых являются изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если другое не предусмотрено, одновременно с ритонавиром противопоказано применять следующие препараты. Противопоказания основываются на потенциальной способности ритонавира ингибировать метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, следствием чего является усиление их действия и повышение риска развития клинически значимых побочных эффектов.

Ферментомодифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большую значимость, если ритонавир применяют как антиретровирусное средство, чем когда применяют как фармакокинетический усилитель (например, рифабутин и вориконазол).

Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств

Антагонист α1-адренорецепторов

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать тяжелую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анальгетики

Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышен риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антиангинальные средства

Ранолазин. Повышение концентрации ранолазина в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противораковые средства

Нератыниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Венетоклакс. Повышение концентрации венетоклакса в плазме крови. Повышенный риск синдрома лизиса опухоли в начале дозы и фазы титрования дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антиаритмические средства

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, квинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, квининина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики

Фусидовая кислота. Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови.

Противогрибковые средства

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможной потери эффекта (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Антигистаминные препараты

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов.

Противоподагрические средства

Колхицын. Возможно развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Антимикобактериальные средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска побочных реакций, включая увеит (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендации по применению ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Антипсихотические средства/нейролептики

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клозапин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина и пимозида в плазме крови. Как следствие повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Цветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что приводит к острой эрготоксичности, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения нарушений моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы: ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают влияние ломитапида до 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии. Повышение концентрации силденафила в плазме крови, в результате чего повышается риск развития побочных реакций, связанных с применением силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальное синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом пациентам с эректильной дисфункцией см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» .

Аванафил, варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Седативные/снотворные средства

Клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Уменьшение уровня ритонавира

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие продирявленный зверобой (Hypericum perforatum) , снижают концентрации и клинический эффект ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство

Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, метаболизируемыми главным образом изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект ингибирования ритонавира в отношении CYP3A4 может со временем ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P-гликопротеином, а следовательно, способен подавлять этот переносчик. Подавление ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабляться (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. далее «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции таких препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции для медицинского применения, предназначенного для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих продирявленный зверобой (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, по возможности, определить уровень вирусного инфицирования. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в связи с чем дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя продолжается по меньшей мере еще 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы и другими неантиретровирусными лекарственными средствами приведено в таблицах ниже. Этот перечень не является исчерпывающим. Необходимо ознакомиться с индивидуальными инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы

Лекарственное средство

Доза лекарственного средства (мг)

Доза ритонавира (мг)

Оцениваемое лекарственное средство

AUC

Cmin

Ампренавир

600, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Ампренавир 1

↑ 64 %

↑ в 5 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно со 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир

300, 1 раз в сутки

100, 1 раз в сутки

Атазанавир

↑ 86%

↑ в 11 раз

Атазанавир 2

↑ в 2 раза

↑ в 3-7 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 300 мг/сут атазанавира вместе со 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, уже получавших лечение.

Дарунавир

600, разовая доза

100, 2 раза в сутки

Дарунавир

↑ в 14 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации даранавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир следует применять одновременно с ритонавиром для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым даравиром не изучали.

Фосампренавир

700, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Ампренавир

↑ в 2,4 раза

↑ в 11 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (с фосампренавиром) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым фосампренавиром не изучали.

Индинавир

800, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Индинавир 3

↑ 178 %

НВ

Ритонавир

↑ 72 %

НВ

400, 2 раза в сутки

400, 2 раза в сутки

Индинавир 3

↔

↑ в 4 раза

Ритонавир

↔

↔

Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. При совместном введении ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир

1250, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Нелфинавир

↑ 20–39 %

НВ

750, разовая доза

500, 2 раза в сутки

Нелфинавир

↑ 152 %

НВ

Ритонавир

↔

↔

Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквиновир

1000, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Саквиновир 4

↑ в 15 раз

↑ в 5 раз

Ритонавир

↔

↔

400, 2 раза в сутки

400, 2 раза в сутки

Саквиновир 4

↑ в 17 раз

НВ

Ритонавир

↔

↔

Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, которое можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки. В ходе клинического исследования взаимодействия рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки) наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в >20 раз от верхнего предела нормы 1–5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Типранавир

500, 2 раза в сутки

200, 2 раза в сутки

Типранавир

↑ в 11 раз

↑ в 29 раз

Ритонавир

↓ 40 %

НВ

Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

НВ: Не определено. 1. На основе перекрестного сравнения со 1200 мг ампренавира дважды в сутки отдельно. 2. На основе перекрестного сравнения с 400 мг атазанавира один раз в сутки отдельно. 3. На основе перекрестного сравнения с 800 мг индинавира трижды в сутки отдельно. 4. На основе перекрестного сравнения с 600 мг саквинавира трижды в сутки отдельно.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы

Диданозин

200, 2 раза в сутки

600, 2 раза в сутки через 2 часа

Диданозин

↓ 13 %

↔

Поскольку ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки рекомендуется принимать с пищей, а диданозин в дозе 200 мг 2 раза в сутки натощак, эти препараты следует вводить с интервалом 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин

400, 3 раза в сутки

600, 2 раза в сутки

Делавирдин 1

↔

↔

Ритонавир

↑ 50 %

↑ 75 %

Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина, применяемого в дозе 400 мг 3 раза в сутки, не испытала влияния ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. При одновременном применении препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира.

Эфавиренц

600, 1 раз в сутки

500, 2 раза в сутки

Эфавиренц

↑ 21 %

Ритонавир

↑ 17 %

Более высокая частота побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца с ритонавиром как антиретровирусным средством.

Маравирок

100, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

Маравирок

↑ 161 %

↑ 28 %

Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок можно применять вместе с ритонавиром с целью усиления влияния маравирок.

Невирапин

200, 2 раза в сутки

600, 2 раза в сутки

Невирапин

↔

↔

Ритонавир

↔

↔

Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к важным с клинической точки зрения изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир

400, разовая доза

100, 2 раза в сутки

Ралтегравир

↓ 16 %

↓ 1%

Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира.

Зидовудин

200, 3 раза в сутки

300, 4 раза в сутки

Зидовудин

↓ 25 %

НВ

Ритонавир может вызвать глюкуронизацию зидовудина, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина. Нет необходимости в изменении дозы.

НВ: Не определено. 1. На основе сравнения параллельных групп.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами

Лекарственное средство, применяемое одновременно

Доза лекарственного средства (мг)

Доза ритонавира (мг)

Воздействие на применяемые одновременно лекарственные средства AUC

Воздействие на применяемые одновременно лекарственные средства Cmax

Антагонисты α1-адренорецепторов

Альфузозин

Комбинация ритонавира с альфузозином может привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Производные амфетамина

Амфетамин

Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций (см. «Особенности применения»).

Анальгетики

Бупренорфин

16, 1 раз в сутки

100, 2 раза в сутки

↑ 57 %

↑ 77 %

Норбупренорфин

↑ 33 %

↑ 108 %

Метаболиты глюкуронидов

↔

↔

Повышение плазменных концентраций бупренорфина и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина с ритонавиром корректировать дозы нет необходимости. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует просмотреть инструкцию для медицинского применения одновременно вводимого ингибитора протеазы относительно специальной дозировки.

Петидин Пироксикам Пропоксифен

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фентанил

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность).

Метадон 1

5, разовая доза

500, 2 раза в сутки

↓ 36 %

↓ 38 %

При одновременном применении метадона и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата), учитывая индукцию глюкуронизации, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Морфин

При одновременном применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться из-за индукции глюкуронизации.

Антиангинальные средства

Ранолазин

В связи с угнетением CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Антиаритмические средства

Амиодарон Бепридил Дронедарон Энкаинид Флекаинид Пропафенон Квинидин

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин

0,5 разовая доза внутривенно

300, 2 раза в сутки, 3 суток

↑ 86 %

НВ

0,4 разовая доза перорально

200, 2 раза в сутки, 13 суток

↑ 22 %

↔

Указанное взаимодействие возможно по причине опосредованного Р-гликопротеином эфлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина, наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции (см. раздел «Особенности применения»).

Противоастматические средства

Теофиллин 1

3 мг/кг, 3 раза в сутки

500, 2 раза в сутки

↓ 43 %

↓ 32 %

Повышенная доза теофиллина может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром по причине индукции CYP1A2.

Противораковые средства и ингибиторы киназы

Афатиниб

20 мг, разовая доза

200, 2 раза в сутки/ за 1 час

↑ 48 %

↑ 39 %

40 мг, разовая доза

200, 2 раза в сутки/ одновременно

↑ 19 %

↑ 4 %

40 мг, разовая доза

200, 2 раза в сутки/ через 6 час

↑ 11 %

↑ 5 %

Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с угнетением белка резистентности рака молочной железы и острым угнетением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с афатинибом.

Абемациклиб

Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение по поводу возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Аполлутамид

Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида не рекомендуется.

Церитиноб

Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями связанными с церитинибом.

Дасатинин Нилотиниб Винкристин Винбластин

При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты побочных реакций.

Энкорафениб

Концентрация в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повысить риск токсичности, включая риск серьезных побочных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск, и необходимо применять ритонавир, пациентов следует тщательно контролировать по безопасности.

Фостаматиниб

Одновременное применение фосаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что приведет к дозозависимым побочным эффектам, таким как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фостаматиниба, чтобы получить рекомендации по уменьшению дозы, если такие события возникают.

Ибрутиниб

Концентрации ибрутиниба в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо применить ритонавир, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно наблюдать за пациентом на предмет токсичности.

Нератиниб

Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»).

Венетоклакс

Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска синдрома лизиса опухоли в начале приема дозы и во время фазы насыщения (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по медицинскому применению венетоклакса). Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (рекомендации по дозировке см. в инструкции по медицинскому применению венетоклакса).

Антикоагулянты

Ривароксабан

10, разовая доза

600, 2 раза в сутки

↑ 153 %

↑ 55 %

Угнетение CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению уровней в плазме крови и фармакодинамических эффектов ривароксабана, что может привести к повышению риска кровотечения. Поэтому применение ритонавира пациентам, получающим ривароксабан, не рекомендуется.

Воропаксар

Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Варфарин

5, разовая доза

400, 2 раза в сутки

S-варфарин

↑ 9 %

↓ 9 %

R-варфарин

↓ 33 %

↔

Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R-варфарина, тогда как оказывает незначительный фармакокинетический эффект на S-варфарин при одновременном применении с ритонавиром. Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагулянтного действия, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при одновременном применении варфарина с ритонавиром как антиретровирусным средством или фармакокинетическим усилителем.

Противосудорожные средства

Карбамазепин

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций.

Дивалпроекс Ламотриджин Фенитоин

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат приводит к оксидации изоферментом CYP2C9 и глюкуронизации и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты

Амитриптилин Флуоксетин Имипрамин Нортриптилин Пароксетин Сертралин

Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин

100, разовая доза перорально

500, 2 раза в сутки

↑ 145 %

↑ 22 %

АUC и Cmax 2-гидроксиметаболита снижаются на 15% и 67% соответственно. Рекомендуется снизить дозу дезипрамина при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство.

Тразодон

50, разовая доза

200, 2 раза в сутки

↑ 2,4 раза

↑ 34 %

Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодона, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром, применяемым как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Если тразодон применяют одновременно с ритонавиром, комбинацию следует применять с осторожностью, начиная прием тразодона с самой низкой дозы и контролируя клинический ответ и переносимость.

Противоподагрические средства

Колхицын

При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением работы почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (угнетение CYP3A4 и P-гликопротеина) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения » и инструкцию по медицинскому применению колхицина).

Антигистаминные средства

Астемизол Терфенадин

Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фексофенадин

Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать опосредованный Р-гликопротеином эфлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут с течением времени уменьшиться в результате развития индукции.

Лоратадин

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира необходимо тщательное наблюдение относительно появления терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства

Фусидовая кислота

Одновременное применение ритонавира с фусидовой кислотой может привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому такое взаимодействие является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин 1

150 в сутки

500, 2 раза в сутки

↑ 4 раза

↑ 2,5 раза

25- O -дезацетил-метаболит рифабутина

↑ 38 раз

↑ 16 раз

Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю может быть показано для отдельных ингибиторов протеазы при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. Для получения конкретных рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения одновременно вводимого ингибитора протеазы. Следует обратить внимание на официальные рекомендации по надлежащему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Рифампицин

Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что в случае одновременного применения ритонавира в высоких дозах (600 мг 2 раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимое влияние. время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол

200, 2 раза в сутки

400, 2 раза в сутки

↓ 82 %

↓ 66 %

200, 2 раза в сутки

100, 2 раза в сутки

↓ 39 %

↓ 24 %

Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного препарата с вориконазолом противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (см. «Противопоказания»). Сопутствующее применение вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обосновывает применение вориконазола.

Атоваквон

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство приводит к глюкуронизации и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин

Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира показатель AUC бедаквилина увеличивался на 22%. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза преобладает, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению бедаквиллина).

Кларитромицин

500, 2 раза в сутки

200, 3 раза в сутки

↑ 77 %

↑ 31 %

14-гидрокси-метаболит кларитромицина

↓ 100 %

↓ 99 %

Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г/сут с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель. При наличии почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует снизить на 50%, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу следует уменьшить на 75%.

Деламанид

Врачебное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании врачебного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705-метаболита деламанида увеличивалась на 30%. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению деламанида).

Эритромицин Итраконазол

Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Кетоконазол

200 в сутки

500, 2 раза в сутки

↑ 3,4 раза

↑ 55 %

Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. Из-за высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм 2

800/160, разовая доза

500, 2 раза в сутки

↓ 20% / ↑ 20%

↔

Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма при сопутствующем применении с ритонавиром.

Антипсихотические/нейролептические средства

Клозапин Пимозид

Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, поэтому противопоказано.

Галоперидол Рисперидон Тиоридазин

Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Луразидон

Ожидается повышение концентраций луразидона из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Цветиапин

Предполагается, что в результате ингибирования CYP3A ритонавиром будет расти концентрация кветиапина. Одновременное применение ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку это может повысить токсичность, связанную с кветиапином (см. «Противопоказания»).

β2-агонист длительного действия

Сальметерол

Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин Дилтиазем Нифедипин

Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан

Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить показатель AUC.

Риоцигуат

Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Производные рожков

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин

Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд

Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС)

Глекапревир/пибрентасвир

Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования ритонавиром P-гликопротеина, BCRP и OATP1B. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

ВГС ингибитор протеазы

Симепреверь

200 в сутки

100, 2 раза в сутки

↑ 7,2 раза

↑ 4,7 раза

Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате угнетения CYP3A4. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и симепревир.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правостатин Розувастатин Симвастатин

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, существенно зависящие от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. В то время как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не ясен, но может привести к угнетению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, а их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол

50 мкг, разовая доза

500, 2 раза в сутки

↓ 40 %

↓ 32 %

Из-за снижения концентрации этинилэстрадиола следует рассмотреть возможность применения барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира как антиретровирусного средства или как фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессивные средства

Циклоспорин Такролимус Эверолимус

Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций.

Липидомодифицирующие средства

Ломитапид

Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Ожидается, что из-за подавления CYP3A ритонавиром концентрации ломитапида возрастут. Одновременное применение ритонавира с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по медицинскому применению ломитапида).

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Авонофил

50, разовая доза

600, 2 раза в сутки

↑ 13 раз

↑ 2,4 раза

Одновременное применение аванафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Силденафил

100, разовая доза

500, 2 раза в сутки

↑ 11 раз

↑ 4 раза

Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство или как фармакокинетический усилитель, следует проводить с осторожностью и ни в коем случае не должны превышать дозы силденафила 25 мг за 48 часов (см. также раздел «Особенности применения»). Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано пациентам с легочной гипертензией (см. «Противопоказания»).

Тодолафил

20, разовая доза

200, 2 раза в сутки

↑ 124 %

↔

Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство или как фармакокинетический усилитель, следует с осторожностью применять в пониженных дозах не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа с усилением мониторинга побочных реакций. Если тадалафил используется одновременно с ритонавиром у пациентов с легочной артериальной гипертензией, см. инструкцию по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил

5, разовая доза

600, 2 раза в сутки

↑ 49 раз

↑ 13 раз

Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Седативные/снотворные средства

Клорозепат Диазепам Эстазолом Флурозепом Мидазолам (пероральный и парентеральный)

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации бензодиазепина. Взаимодействие ритонавира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. Учитывая данные относительно других ингибиторов CYP3A4, ожидается, что концентрации мидазолама в плазме крови будут значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому не следует комбинировать ритонавир с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), а также необходимо соблюдать осторожность при параллельном применении ритонавира и парентерального мидазолама. По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить увеличение плазменной концентрации мидазолама в 3-4 раза. Если ритонавир следует принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь при возникновении дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы этого препарата.

Триазолам

0,125, разовая доза

200, 4 дозы

↑ > 20 раз

↑ 87 %

Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Петидин

50, разовая доза

500, 2 раза в сутки

↓ 62 %

↓ 59 %

Норпетидин метаболит

↑ 47 %

↑ 87 %

Из-за риска повышения концентраций метаболита норпетидина, имеющего как анальгетическую, так и ЦНС-стимулирующую активность, одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано. Увеличенные концентрации норпетидина повышают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог) (см. раздел «Противопоказания»).

Альпрозолом

1, разовая доза

200, 2 раза в сутки, 2 суток

↑ 2,5 раза

↔

500, 2 раза в сутки, 10 суток

↓ 12 %

↓ 16 %

После введения ритонавира метаболизм алпразолама угнетается. После применения ритонавира в течение 10 дней ингибирующего действия ритонавира не наблюдалось. Необходимо соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении альпразолама с ритонавиром как антиретровирусным средством или как фармакокинетическим усилителем до того, как разовьется индукция метаболизма альпразолама.

Буспирон

Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. При одновременном применении ритонавира с буспироном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций.

Снотворные средства

Золпидем

5

200, 4 дозы

↑ 28 %

↑ 22 %

Следует с осторожностью применять комбинацию золпидема и ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента по поводу чрезмерного седативного эффекта.

Прекращение курения

Бупропион

150

100, 2 раза в сутки

↓ 22 %

↓ 21 %

150

600, 2 раза в сутки

↓ 66 %

↓ 62 %

Бупропион обычно метаболизируется с помощью CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro , не следует превышать рекомендованную дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг два раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Учитывая это наблюдение, можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира.

Стероиды

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон

Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86%), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный пропионат флутиказона. Подобное действие также может возникнуть и при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся ферментом CYP3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риск системного действия кортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, не являющийся субстратом CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоидов существует необходимость в постепенном уменьшении дозы препарата в течение длительного времени.

Дексаметазон

Ритонавир как фармакокинетическое усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. При одновременном применении ритонавира с дексаметазоном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций.

Преднизолон

20

200, 2 раза в сутки

↑ 28 %

↑ 9 %

При одновременном применении ритонавира с преднизолоном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций. AUC метаболита преднизолона возрастает на 37% и 28% через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы

Левотироксин

Сообщалось о взаимодействии между ритонавиросодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром.

НВ: Не определено. 1. На основе сравнения параллельных групп. 2. Сульфаметоксазол назначали одновременно с триметопримом.

При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазадоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается.

Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учесть возможность повышенного терапевтического и токсического действия из-за вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции для медицинского применения одновременно применяемого ингибитора протеазы.

Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов . Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для детальной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Учитывая исследование медикаментозного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина в значительной степени изменили эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, несмотря на %).

Особенности применения

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно уменьшает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции.

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все особенности и оговорки относительно применения этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению этого препарата.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может отразиться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Безудержная рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, более чем в половине указанных случаев его продолжили или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм ее действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости.

Масса тела и метаболические характеристики. При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельство того, что в некоторых случаях это явилось результатом лечения, тогда как не были получены убедительные доказательства, связывающие увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушение уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострении имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела тяжелые состояния, которые нуждались в медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторить уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны. Данные о механизме его формирования не полны. В настоящее время предполагается существование связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. При клиническом осмотре следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов нуждаются в принятом в клинической практике лечении.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Ритовир необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia ). Следует оценить все симптомы воспаления, а в случае необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, и они могут оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

Заболевание печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. По состоянию таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевание почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинова. . Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде ІІ или ІІІ степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и нарушение проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать оговорки и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных предосторожностей и мер предосторожности. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию о предупреждениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности использования нижеследующих данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДE5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с этими препаратами существенно повышает концентрацию последних и может повлечь за собой связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) во многом зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендован. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть угнетение переносчика. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицын. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, приводит к повышению концентрации дигоксина. С течением времени повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, уже принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины привычной дозы и в течение нескольких недель после начала совокупного приема ритонавира и дигоксина находиться под наблюдением врачей.

Пациентам, уже принимающим ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. В то же время концентрацию дигоксина следует контролировать более тщательно, чем обычно, со своевременной корректировкой дозы в случае необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или низших дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, метаболизируемыми ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения преобладает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрацию тразодона. В ходе исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Воропаксор. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что может увеличивать риск развития ответных нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и ритонавира. Однако если польза преобладает, то одновременное применение бедаквилина и ритонавира разрешается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и контроль содержимого трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозировке фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции для медицинского применения усиливающегося ингибитора протеазы.

Саквиновир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в день. Выяснено, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушения функции печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени.

Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при приеме всех трех препаратов одновременно.

Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных исходов. В повышенном внимании нуждаются пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности этой комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности этой комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах свыше 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (воздействие на кардиосистему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Лишь в случае, когда атазанавир и ритонавир применяют параллельно с эфавиренцем, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режиму следует проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению атазанавира.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Ритонавир применили > 6100 беременным женщинам и

Ритонавир отрицательно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В этой связи во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные говорят о том, что ритонавир попадает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на грудных детей, или о влиянии препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-отрицательным детям), возможности развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и риска серьезных побочных реакций у младенцев, ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах нельзя кормить детей грудью, если они принимают ритонавир.

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводились. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Назначение Ритовира должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают перорально во время еды.

Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозировка ритонавира как фармакокинетического усилителя

В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначают одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеупомянутых ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавиром в дозе 500 мг два раза в сутки применяют ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее не получали антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, ранее не проходившим лечение.

Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям от 2 лет. Дозировку определяют согласно инструкции для медицинского применения ингибитора протеазы, рекомендованной для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир предназначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не следует применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. В случае отсутствия исследований фармакокинетики пациентам со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлда – Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира как фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией о дозировке в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, которая назначается одновременно с ритонавиром.

Дозировка ритонавира как антиретровирусного средства

Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Ритовир, таблеток, покрытых пленочной оболочкой – 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная дневная доза – 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Дети от 2 лет. Рекомендованная педиатрическая доза Ритовира – 350 мг/м ² перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием Ритовир следует начинать с 250 мг/м ² и увеличивать по 50 мг/м² два раза в сутки с интервалом 2–3 дня.

Ритовир не рекомендован для применения детям младше 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для этой группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. До сих пор специфические данные по применению препарата таким пациентам отсутствуют, поэтому нет и особых рекомендаций по дозировке. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что существенное выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир главным образом метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, корректировка дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста . По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не нуждаются в корректировке.

Дети.

Ритовир рекомендован к применению детям от 2 лет. Ритовир не рекомендован для применения детям младше 2 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка

Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, прекратившейся после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали уменьшение активности, атаксию, диспноэ и тремор.

Специального антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие в себя мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ввиду растворимости препарата и возможности трансинтестинальной элиминации, до лечения передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, маловероятно, что диализ будет полезен для выведения большого количества препарата.

Побочные реакции

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира как фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемую одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции для медицинского применения этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство.

Побочные реакции, о которых сообщалось при клинических исследованиях и постмаркетинговом применении, наблюдались у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парест и парестезию слизистой ротовой полости), усталость/астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до частота неизвестна – частота возникновения не может быть определена на основе имеющихся данных.

Со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения
Нечасто	Повышение уровня нейтрофилов
Со стороны иммунной системы
Часто	Повышенная чувствительность, включая крапивницу и отек лица.
Редко	Анафилаксия
Нарушение обмена веществ, метаболизма
Часто	Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциированная с гастроинтестинальными симптомами)
Нечасто	Сахарный диабет
Редко	Гипергликемия
Со стороны нервной системы
Очень часто	Дисгевзия, парестезия слизистой полости рта и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль
Часто	Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, невнимательность, синкопе, судороги
Со стороны органов зрения
Часто	Затуманивание зрения
Со стороны сердца
Нечасто	Инфаркт миокарда
Со стороны сосудов
Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Очень часто	Фарингит, боли в ротоглотке, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия
Часто	Анорексия, метеоризм, язвы в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная)
Часто	Акне
Редко	Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия и боли в спине
Часто	Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/ повышение креатинфосфокиназы
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина крови)
Нечасто	Острая почечная недостаточность
Частота неизвестна	Нефролитиаз
Нечасто	Острая почечная недостаточность
Со стороны половых органов и молочных желез
Часто	Меноррагия
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Очень часто	Утомляемость, включая астению, приливы, чувство жара
Часто	Лихорадка, потеря массы тела
Лабораторные исследования
Часто	Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина.
Нечасто	Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение щелочной фосфатазы

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхнего предела или нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии возможно повышение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может изменяться, и они могут оказаться много месяцев спустя после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех, у кого развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей от 2 лет характер профиля безопасности ритонавира аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед, Индия/Hetero Labs Limited, Индия.

Адрес

Юнит ІІІ, Формулейшн Забор № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/

Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины