АФИНИТОР

Состав

Действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Другие составляющие: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без штриха, с гладкой поверхностью;

2,5 мг: таблетки с оттиском NVR с одной стороны и LCL с другой;

5 мг: таблетки с оттиском NVR с одной стороны и 5 с другой;

10 мг: таблетки с оттиском NVR с одной стороны и UHE с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01X E10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляющий активность комплекса -1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, отвечающего за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF-A и снижению VEGF-D. Эверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo .

Фармакокинетика

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигаются через медиану времени, равное 1 ч, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Воздействие пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеряемую с помощью AUC) на 22%, а Cmax – на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax – на 42%.

Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль «концентрация – время» для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5×1 мг.

Деление.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащегося в плазме крови, составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдаемой у больных раком, которые применяют Афинитор по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус – субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводили исследование токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация.

Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Специальных исследований выведение с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1–2 ч после применения дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивались в двух исследованиях однократных пероральных доз Афинитора с участием 8 и 34 взрослых с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (т. е. AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлду – Пью), умеренными (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду – Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда – Пью.

Учитывая результаты двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительное влияние возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и у пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

Показания

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидивированию или прогрессированию.

- лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

- лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афинитор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

- лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP повышают концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP снижают концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Таблица 1

Воздействие других действующих веществ на эверолимус.

Активное вещество по виду взаимодействия	Взаимодействие – изменение AUC/Cmax эверолимуса Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)		Рекомендации по одновременному применению
Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP
Кетоконазол	Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значение Cmax увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7).		Не рекомендуется одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.
Итраконазол, внеконазол, вориконазол	Не исследовалось. Возможно сильное повышение концентрации эверолимуса.
Телитромицин, кларитромицина
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквиновир, даровир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP
Эритромицин		Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значение Cmax увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5).	Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного CYP3A4 или PgP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг/сут. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет по меньшей мере 2–3 дня (среднее время выведения для большинства умеренных ингибиторов, которые применяют), и только после его окончания можно снова применять Афинитор в дозе, которую пациент принимал. до начала сопутствующей терапии.
Иматиниб		Значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение Cmax возросло в 2,2 раза.
Верапамил		Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Значение Cmax увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8).
Циклоспорин для перорального применения		Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Значение Cmax увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6).
Флуконазол		Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Дилтиазем
Дронедарон		Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Ампренавир, фозампренавир		Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.
Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP		Не исследовали. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными).	Следует избегать этой комбинации.
Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
Рифампицин		Значение AUC уменьшилось на 3% (диапазон 0–80%). Значение Cmax уменьшилось на 58% (диапазон 10–70%).	Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Если пациент требует одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг/сут до 20 мг/сут, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза корректирует показатель AUC до диапазона, который наблюдается без применения индукторов. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительно прошла), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, применявшейся до начала одновременного применения препаратов.
Дексаметазон		Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.
Противоэпилептические средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)		Не исследовали. Возможно снижение концентрации.
Эфавиренц, невирапин		Не исследовали. Возможно снижение концентрации.
Зверобой (Hypericum perforatum)		Не исследовали. Возможно значительное понижение концентрации.	Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Ввиду результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается подавление CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC(0-inf) – на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило Cmin октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровня экземестана будет влиять на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, сопутствующие ингибитору АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой горячки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY2.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших Афинитор, в частности у пациентов, применявших Афинитор по показанию почечноклеточной карциномы (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко отмечали летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii ) (PJP/PCP). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и ужесточающихся респираторных симптомах.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Для пациентов, требующих применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP/PCP.

Инфекции.

Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита. эти инфекции были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. При применении Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностики инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.

При диагностике инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. В случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами может потребоваться профилактика PJP/PCP.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или язык с нарушением дыхания или без него).

Совместимо с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациенты, параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в период постменопаузы с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и эксеместаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижаться. степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный оральный кортикостероидный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе ОПН), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших Афинитор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут ухудшить функцию почек.

Лабораторный анализ и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и периодически следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применять с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального контроля гликемии до начала применения Афинитора.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного двойно слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группу плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения Афинитора для пациентов с карциноидными опухолями не была доказана.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риска. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли.

Взаимодействие.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных по режиму дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Афинитор в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, имеющих узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применять с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или кабамазепином), за пациентом следует наблюдать по появлению нефти применение.

Нарушение функции печени.

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлду – Пью), средней тяжести (класс В по Чайлду – Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду – Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск.

До сих пор нет данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы во избежание нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения вакцинацию Афинитором живыми вакцинами не проводят.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязь). , полное воздержание от половых отношений, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет помех для планирования отцовства.

Беременность.

Достаточных данных по применению эверолимуса беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эверолимус не рекомендован во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Фертильность .

Данные о возможности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию отсутствуют, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона. На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Афинитор оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты испытывают усталость, то они должны воздерживаться от вождения и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

Рекомендованная доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата отсутствует, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу Афинитора можно снизить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг/сут, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Даются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы Афинитора и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Нежелательная реакция	Тяжесть 1	Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов
Неинфекционный пневмонит	2 степень	Рассмотреть целесообразность приостановки лечения до ослабления симптомов до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут. Прекратить лечение при отсутствии ослабления симптомов в течение 4 недель.
	3 степень	Приостановить лечение Афинитором до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут. При повторном развитии проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
	4 степень	Прекратить применение препарата Афинитор.
Стоматит	2 степень	Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе. При повторном развитии проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут.
	3 степень	Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут.
	4 степень	Прекратить применение препарата Афинитор.
Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений)	2 степень	При умеренных проявлениях токсичности коррекция дозы не требуется. Если проявления токсичности усиливаются, следует приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе. При повторном развитии проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Афинитор до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг/сут.
3 степень	Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут. При повторном развитии проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения.
4 степень	Прекратить применение препарата Афинитор.
Метаболические нарушения (например гипергликемия, дислипидемия)	2 степень	Коррекция дозы не требуется.
	3 степень	Временная приостановка применения препарата. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг/сут.
	4 степень	Прекратить применение препарата Афинитор.
Тромбоцитопения	2 степень (9/л)	Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £1 степени (≥75× 109 /л). Восстанавливать применение препарата в той же дозе.
	3 и 4 степень (9/л)	Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £1 степени (≥75× 109 /л). Восстановить применение препарата в дозе 5 мг/сут.
Нейтропения	2 степень (≥ 1 × 10 9 /л)	Коррекция дозы не требуется.
	3 степень (9/л)	Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £2 степени (≥1× 109 /л). Восстановить применение препарата в той же дозе.
	4 степень (9/л)	Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £2 степени (≥1× 109 /л). Восстановить применение препарата в дозе 5 мг/сут.
Фебрильная нейтропения	3 степень	Прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £2 степени (≥ 1,25×10 9 /л) и исчезновения лихорадки. Восстановить применение препарата в дозе 5 мг/сут.
	4 степень	Прекратить применение препарата Афинитор.
1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЭ) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI).

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/сут.

• Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут.

• Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду – Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг/сут.

Следует проводить коррекцию дозы при изменении характеристик функции печени (по шкале Чайлда-Пью) у пациента в течение лечения.

Способ применения и дозы

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Афинитора детям (до 18 лет) не установлена. На сегодняшний день данных нет.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости. Во всех случаях передозировку следует приступить к общим поддерживающим мерам.

Побочные реакции

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенным данным относительно 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированы вдвойне слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы ІІІ, а 6 – открытыми исследованиями фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным по безопасности наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головные боли.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и

Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к (≥ 1/10000 к

Таблица 3

Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекции а*
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Часто	Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения
Нечасто	Панцитопения
Редко	Истинная эритроцитарная аплазия
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия
Часто	Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия
Психические расстройства
Часто	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Нарушение вкусовых ощущений, головная боль
Нечасто	Агрессия
Со стороны органов зрения
Часто	Отек век
Нечасто	Конъюнктивиты
Со стороны сердца
Нечасто	Застойная сердечная недостаточность
Со стороны сосудистой системы
Часто	Кровотечения b , артериальная гипертензия
Нечасто	Приливы, тромбоз глубоких вен
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень часто	Пневмонит c , эпистаксис, кашель.
Часто	Диспное
Нечасто	Кровохарканье, легочная эмболия
Редко	Острый респираторный дистресс-синдром
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Стоматит d , диарея, тошнота
Часто	Рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта и гортани, диспепсия, дисфагия
Со стороны печени
Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто	Сыпь, зуд
Часто	Сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезионный синдром, кожная эксфолиация, поражение кожи
Редко	Ангионевротический отек*
Со стороны скелетной системы и соединительных тканей
Часто	Боль в суставах
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*
Нечасто	Повышенная частота мочеиспускания в дневное время, ОПН*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Нерегулярные менструации e
Нечасто	Аменорея e *
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость, астения, периферические отеки
Часто	Лихорадка
Нечасто	Боль в груди некардиологического происхождения, нарушение заживления ран
исследование
Очень часто	Уменьшение массы тела
*См. См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и частные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит B (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокард. b Включая различные случаи кровотечений из разных мест, не указанных отдельно. c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит. d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой полости рта и языка и (нечасто) боль десен, глоссит, глосодиния. e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных.

Описание отдельных нежелательных реакций .

Применение эверолимуса при клинических исследованиях приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были старше 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% против 13%). Наиболее часто нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от воздействия света и влаге месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ.

Адрес

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины