КЛОФАЗИМИН МАКЛЕОДС 100

Состав

Действующее вещество: клофазимин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит клофазимина 100 мг;

Другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, повидон, полисорбат 80, бетадекс, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, натрия стеарилфумарат;

Покрытие Instacoat Universal Brown (A05G11412): гипромелоза, триацетин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-коричневые, двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией деления на одной стороне и гладкие с другой стороны. Таблетки можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Антимикобактериальные средства. Лекарственные средства для лечения проказы. Код ATX J04B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Клофазимин - высоколипофильное соединение, оказывающее медленное бактерицидное действие на Mycobacterium leprae (палочка Хансена). Клофазимин ингибирует рост микобактерий и связывается преимущественно с ДНК микобактерий. Клофазимин также оказывает противовоспалительное действие при лечении реакций лепрозной узловатой эритемы. Однако точный механизм его действия не выяснен.

Механизм действия, проявляющийся антимикобактериальной активностью клофазимина, может быть объяснен тем, что действие клофазимина направлено на мембраны, включая дыхательный бактериальный канал и ионные транспортеры. Внутриклеточные окислительно-восстановительные реакции, включая окисление преобразующего клофазимина, приводят к накоплению активных форм кислорода (АФК), в частности супероксидгидрогена пероксида (Н2О2). Также взаимодействие клофазимина с фосфолипидами в мембране приводит к накоплению антимикробных лизофосфолипидов, вызывающих дисфункцию мембраны, следствием чего является взаимодействие с К ⁺ . Оба механизма приводят к взаимодействию с клеточной энергией, которая выделяется в процессе метаболизма путем нарушения продуцирования АТФ. Противовоспалительные свойства клофазимина объясняются в первую очередь угнетением активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Клофазимин может косвенно влиять на пролиферацию Т-клеток путем стимулирования высвобождения АФК и простагландинов (ПГ) Е-синтеза, в частности ПГЭ2, из нейтрофилов и моноцитов.

Механизмы резистентности

Нет перекрестной резистентности с рифампицином или дапсоном.

Фармакокинетика

Характеристики абсорбции клофазимина были определены после применения однодозовых таблеток Клофазимин Маклеодс 100 здоровыми добровольцами после еды.

Фармакокинетическая переменная	Среднее значение * (± стандартное отклонение)
Максимальная концентрация (Cmax)	137±62 нг/мл
Площадь под кривой (AUC0-72h), Мера степени поглощения	3216±1036 нг-ч/мл
Время достижения максимальной Концентрации (tmax)	5,80±1,47 час

* Среднее арифметическое.

Фармакокинетика Клофазимин Маклеодс 100 не изучалась у пациентов с туберкулезом. Нижеприведенные данные основываются на показателях, полученных при применении клофазимина пациентам с проказой. Фармакокинетические параметры клофазимина у больных туберкулезом могут отличаться от таковых у больных проказой.

Всасывание

Абсорбция клофазимина у больных проказой колеблется от 45 до 62%. Средняя концентрация клофазимина в сыворотке крови у больных проказой, получавших 100 мг и 300 мг/сут, составляла 0,7 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно. Пиковая концентрация клофазимина в сыворотке крови (среднее значение Tmax) наблюдается через 8–12 ч после приема препарата после еды.

Распределение

Клофазимин – высоколиофильное соединение, поэтому откладывается преимущественно в жировой ткани и клетках ретикулоэндотелиальной системы. Он разносится макрофагами по всему организму. Согласно результатам аутопсии, которая проводилась у больных проказой, получавших клофазимин, кристаллы клофазимина преимущественно накапливались в брыжеечных лимфатических узлах, надпочечниках, подкожно-жировой клетчатке, печени, желчи, желчном пузыре, селезенке, селезенке. и коже.

Клофазимин связывается с альфа- и бета-липопротеинами в сыворотке крови, и это связывание было насыщенным при концентрации в плазме примерно 10 мкг/мл. Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным.

Метаболизм

Информация ограничена. Три метаболита клофазимина были обнаружены в моче после повторных пероральных доз клофазимина.

Вывод

После однократной дозы 300 мг клофазимина элиминация неизмененного клофазимина и его метаболитов была незначительной при 24-часовом сборе мочи. Часть проглоченного препарата, выделенная из кала, может представлять собой экскрецию с желчью. Небольшое количество также выводится со слюной, кожным салом и потом.

Период полувыведения клофазимина после получения нескольких пероральных доз препарата на уровне 50 или 100 мг у пациентов с проказой был разным, колеблясь в пределах от 6,5 до 160 дней. Общий средний период полураспада клофазимина у этих больных проказой составил 25 дней.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность. Результаты мутагенных исследований (тест Эймса) оказались отрицательными. Есть некоторые данные о кластогенном потенциале у мышей.

Канцерогенность. Длительные исследования канцерогенности клофазимина у животных не проводились.

Токсическое влияние на репродуктивную функцию. В одном исследовании на крысах, получавших клофазимин (от 9 недель до спаривания и до отлучения потомства от матери) в дозе 50 мг/кг/сутки, равной примерно 2,4 максимальной рекомендованной клинической дозы, наблюдалось нарушение фертильности у самок (уменьшенное количество потомства и меньший шанс забеременеть). Доклинические данные о мужской фертильности отсутствуют.

Показания

Лечение лепроматозной проказы, в том числе дапсон-резистентной лепроматозной проказы и лепроматозной проказы, осложненной лепрозной узловатой эритемой.

Чтобы предотвратить развитие резистентности, Клофазимин Маклеодс 100 следует использовать только в составе комбинированной терапии для начального лечения лепроматозной проказы.

Противопоказания

Клофазимин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к клофазимину или к любому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие на субстраты CYP3A

Одновременное применение с клофазимином может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами CYP3A4/5, что приводит к увеличению риска их токсичности. Контролируйте токсичность этих препаратов при одновременном применении с лекарственным средством Клофазимином Маклеодс 100.

Препараты, продолжающие интервал QT

Применение клофазимина с препаратами, увеличивающими интервал QT (например, бедаквилин, деламанид, фторхинолоны, эфавиренц и некоторые другие антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ или азольные антигрибковые препараты), может вызвать аддитивное удлинение интервала QT. Контролируйте ЭКГ по удлинению интервала QT, когда клофазимин вводится вместе с другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с бедаквилином, циклосерином, дапсоном, этионамидом, парааминосалициловой кислотой, пиразинамидом и пиридоксином не наблюдалось.

У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг/сут) и изониазида (300 мг/сут), были выявлены повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя кожные концентрации были ниже, однако клинические последствия неизвестны.

При одновременном применении с клофазимином не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике дапсона или рифампицина.

Особенности применения

Кишечная непроходимость и другие желудочно-кишечные побочные реакции

Клофазимин может накапливаться в различных органах в виде кристаллов, в том числе в брыжеечных лимфатических узлах и гистиоцитах на собственной пластинке слизистой кишечника, селезенки и печени. Отложение в слизистой кишечника может привести к кишечной непроходимости, что может потребовать диагностической лапаротомии. Сообщалось об инфарктах селезенки, желудочно-кишечном кровотечении и смерти. Если пациент жалуется на боль в животе, тошноту, рвоту или диарею, необходимо провести соответствующие медицинские исследования и снизить суточную дозу Клофазимина Маклеодс 100, увеличить интервал между дозами или прекратить прием препарата. Дозу препарата Клофазимин Маклеодс 100, превышающую 100 мг/сут, следует принимать в течение минимального периода времени (менее 3 месяцев) и только под тщательным контролем.

Удлинение интервала QT

Случаи torcades de pointes с удлинением QT были зарегистрированы у пациентов, получавших клофазимин в дозе более 100 мг/сут или в комбинации с препаратами, удлиняющими QT, такими как бедаквилин, деламанид, фторхинолоны, эфавиренц и некоторые другие антиретровирусные препараты. азольные антигрибковые препараты. Необходимо контролировать ЭКГ у пациентов, принимающих Клофазимин Маклеодс 100 и такое лекарство одновременно. Следует рассмотреть возможность прекращения приема лекарственного средства Клофазимин Маклеодс 100, если отмечается клинически значимая желудочковая аритмия или если интервал QTcF составляет 500 мс или больше. В случае обморока пациента необходимо сделать ЭКГ для выявления удлинения интервала QT.

Следует избегать применения комбинации моксифлоксацина с бедаквилином и клофазимином (три препарата, значительно продлевающих интервал QT) в схеме лечения туберкулеза.

Изменения цвета кожи и жидкостей тела и другие кожные реакции

Клофазимин вызывает от оранжево-розовой до коричнево-черной окраски кожи, а также вызывает изменение цвета конъюнктивы, слез, пота, слюны, мочи и кала у 75-100% пациентов. Следует проинформировать пациентов о вероятности изменения цвета кожи, для восстановления которого может потребоваться несколько месяцев или лет после завершения терапии. Пациентам следует избегать солнца и использовать сильные солнцезащитные кремы.

Другие кожные реакции, связанные с терапией клофазимином, включают ихтиоз, сухость кожи и зуд.

Психологические эффекты изменения цвета кожи

Сообщалось, что изменение цвета кожи вследствие терапии клофазимином приводит к депрессии и самоубийству. Необходимо проконсультировать пациентов по изменению цвета кожи и контролировать депрессию или суицидальные мысли во время терапии клофазимином.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Тест на беременность Женщины репродуктивного возраста, живущие половой жизнью, должны провести тест на беременность до начала применения Клофазимин Маклеодс 100.

Контрацепция. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что препарат клофазимин вреден для развивающегося плода. Необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста, живущим половой жизнью, использовать эффективную контрацепцию (методы, при использовании которых шанс забеременеть составляет менее 1%) во время лечения препаратом Клофазимин Маклеодс 100 и по меньшей мере в течение 4 месяцев после прекращения такого лечения.

Мужчинам, получающим Клофазимин Маклеодс 100, рекомендуется использовать презервативы во время половых актов в течение периода лечения и не менее 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Клофазимин Маклеодс 100.

Бесплодие. В одном исследовании у самок крыс, которым давали клофазимин, наблюдалось нарушение фертильности (уменьшенное количество потомства и меньший шанс забеременеть) (см. раздел «Фармакокинетика»). Доклинические данные по фертильности у самцов отсутствуют.

Функция печени

Клофазимин частично металлизируется печенью. Клофазимин Маклеодс 100 следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью (классы А, В и С по Чайлду – Пью). Сывороточные печеночные ферменты (АЛТ, АЛП, АСТ, ГГТ) следует периодически контролировать на протяжении всего лечения.

Резистентность

Учитывая официальные рекомендации по лечению туберкулеза, такие как руководство ВОЗ и руководство местных органов здравоохранения, клофазимин следует применять в сочетании с соответствующими дозами других противотуберкулезных препаратов. Применение только клофазимина позволяет быстро развиться устойчивым к нему штаммам.

Вспомогательные вещества

Клофазимин Маклеодс 100 содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное, которое может вызвать расстройства желудка и диарею.

Клофазимин Маклеодс 100 также содержит бетадекс (циклодекстрин). В высоких дозах циклодекстрины могут вызывать обратимую диарею и увеличение слепой кишки у животных.

Важно учитывать влияние всех вспомогательных веществ, входящих в состав лекарства, принимаемого пациентом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения Клофазимин Маклеодс 100 беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кожа грудных детей, матери которых получали клофазимин во время беременности, при рождении пигментируется. Имеются ограниченные данные по возвратности изменения цвета кожи. На основе предварительных наблюдений можно сделать вывод, что кожа новорожденных постепенно приобретает естественный цвет в течение первого года.

Клофазимин Маклеодс 100 следует применять беременным женщинам только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Скрытые риски, связанные с серьезными врожденными дефектами и преждевременными родами, остаются неизвестными для популяции с показаниями к приему препарата. Однако для общей популяции США скрыт риск серьезных врожденных дефектов составляет 2–4 %, а риск преждевременных родов – 15–20 % для клинически подтвержденных беременностей.

Период кормления грудью

Клофазимин выделяется с грудным молоком женщин, придавая ему розовый цвет. Клофазимин может усугублять пигментацию кожи у грудных детей. Поэтому риск новорожденного/младенца не может быть исключен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии клофазимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Отсутствуют какие-либо данные о влиянии препарата Клофазимин Маклеодс 100 на фертильность у мужчин или женщин. Исследования на животных показывают влияние клофазимина на фертильность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Во время лечения клофазимином сообщалось о проблемах со зрением днем и ночью, а также сонливости. Пациенты должны быть проинформированы, что при наличии таких симптомов они должны избегать потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом и эксплуатация других механизмов.

Способ применения и дозы

Дозировка

При лечении болезни Гансена (лепры) лекарственное средство Клофазимин Маклеодс 100 никогда не применяется в качестве монотерапии, а только в комбинации с дапсоном и рифампицином.

Дозировка зависит от возраста и массы тела пациента.

Обычная доза, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), такова:

Взрослые пациенты (возраст от 15 лет):

- клофазимин : 300 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг/сут (со дня 2 до дня 28);

- рифампицин : 600 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;

- дапсон : 100 мг/сут (со дня 1 до 28 дня).

Педиатрические пациенты

· дети в возрасте от 10 до 14 лет:

- клофазимин : 150 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг 1 раз в 2 дня (со дня 2 до дня 28);

- рифампицин : 450 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;

- дапсон : 50 мг/сут (со дня 1 до дня 28).

· Дети в возрасте до 10 лет:

- клофазимин : 100 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг 2 раза в неделю;

- рифампицин : 300 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;

- дапсон : 25 мг/сут.

Детям до 10 лет применение возможно только в случае, если на рынке выпускается дапсон в таблетках по 25 мг.

Однако возможны другие схемы применения, чем рекомендованные ВОЗ.

Следует четко соблюдать назначение врача.

При лечении лепрозной узловатой эритемы дозу клофазимина можно увеличить до 200–300 мг/сут под наблюдением врача. Такие повышенные суточные дозы не следует применять более 3 месяцев. Дозу клофазимина следует уменьшать постепенно, сначала до 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель, а затем до 100 мг 1 раз в сутки еще в течение 12–24 нед.

Способ применения и дозы

Клофазимин Маклеодс 100 принимают перорально; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая молоком.

Клофазимин Маклеодс 100 следует принимать с пищей во избежание расстройства желудка и улучшить всасывание.

Продолжительность лечения

Клофазимин Маклеодс 100 необходимо принимать одновременно с двумя другими лекарственными средствами (дапсоном и рифампицином) в течение как минимум 12 месяцев.

Для достижения необходимого эффекта лекарственное средство Клофазимин Маклеодс 100 следует регулярно применять в назначенных дозах и в течение периода, рекомендованного врачом.

Исчезновение лихорадки или любого другого симптома не означает, что пациент полностью выздоровел.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Клофазимин частично металлизируется печенью. Следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью (классы А, В и С по Чайлду – Пью) (см. раздел «Особенности применения»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста, живущие половой жизнью, должны провести тест на беременность до начала применения Клофазимин Маклеодс 100 (см. раздел «Особые применения»).

Пациенты пожилого возраста

Необходимо с осторожностью назначать Клофазимин Маклеодс 100 пациентам пожилого возраста. Обычно рекомендуется начинать терапию с самых низких доз, предусмотренных той или иной схемой лечения, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще имеются нарушения функции печени, почек или сердца, а также другие сопутствующие заболевания, сопровождающиеся применением соответствующих лекарственных средств.

Пациенты, являющиеся носителями ВИЧ-инфекции

Ответ на лечение, включая лечение лепрозной узловатой эритемы, у пациентов с ВИЧ-положительным статусом и проказой на фоне ослабленного иммунитета такой же, как и у других пациентов. Корректировка дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Пропущенная доза и рвота после приема

Важно, чтобы пациент принимал лекарства регулярно, как положено. Пропущенные дозы могут увеличить риск резистентности к клофазимину и снизить его эффективность.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 ч после приема Клофазимин Маклеодс 100, пациент должен принять дополнительную дозу. Если рвота возникает спустя более часа после приема препарата, пациенту не нужно принимать дополнительную дозу и он может принять следующую дозу, как обычно, когда это необходимо.

Дети.

Детям младше 10 лет применение возможно только в том случае, если на рынке выпускается дапсон в таблетках по 25 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимином. Однако при передозировке желудок следует опорожнить, вызвав рвоту или проведя промывание желудка. После этого следует начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Следующие нежелательные эффекты были зарегистрированы в основном при применении клофазимина для лечения проказы. Распространены следующие реакции:

Со стороны кожи и слизистых оболочек: пигментация от оранжево-розового до коричнево-черного цвета у 75-100% пациентов в течение нескольких недель лечения; ихтиоз и сухость кожи (8–28%); сыпь и зуд (1–5%).

Со стороны ЖКТ: боли в животе, в частности в эпигастральной области, диарея, тошнота, рвота, нарушения в работе желудочно-кишечного тракта (40-50%).

Со стороны органов зрения: снижение зрения, пигментация конъюнктивы и роговицы вследствие отложения кристаллов клофазимина; сухость; жжение; зуд; раздражение.

Прочие:Изменение цвета мочи, кала, слюны, пота; повышенный уровень сахара в крови; повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Побочные реакции, которые наблюдаются менее чем у 1% пациентов:

Со стороны кожи и слизистых оболочек: фототоксичность, эритродермия, угревая сыпь, монилиальный хейлит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: непроходимость кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, анорексия, запор, потеря массы тела, гепатит, желтуха, эозинофильный энтерит, увеличение печени.

Со стороны органов зрения: макулопатия (ретинопатия бычьего глаза).

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, усталость, головные боли, общее недомогание, невралгия, нарушение вкуса.

Со стороны психики: депрессия и суицидальные мысли, связанные с изменением цвета кожи.

Лабораторные исследования: повышенный уровень альбумина, сывороточного билирубина и аспартатаминотрансферазы (АСТ); эозинофилия; гипокалиемия.

Другое:Инфаркт селезенки, тромбоэмболия, анемия, цистит, боли в костях, отек, лихорадка, лимфаденопатия, боли в сосудах.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска, связанного с применением лекарственного средства. Поставщикам медицинских услуг предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях владельцу разрешения на продажу или, если таковые имеются, через национальную систему отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. В защищенном от света месте. Избегать превышения температуры выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в стрипе; по 10 стрипов в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ОКСАЛИС ЛАБС.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины