ТАРЦЕВА®

Состав

Действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг;

Другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия крахмалгликолят (тип А); магния стеарат; натрия лаурилсульфат;

Пленочная оболочка: Опадри белый Y-5-7068 (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с отпечатком Т 100 с одной стороны;

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эрлотиниб.

Код ATX L01E B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию опухолях EGFR объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Деление.

Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НИКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших препарат ^{Тарцева} в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88–130%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3А4, в меньшей степени – CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих

Вывод.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении ^{Тарцевы} в качестве монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит примерно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрация общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Увеличение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг некурящим пациентам и курящим курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации (Cmax) составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, а среднее соотношение у некурящих и у курильщиков – 65,2 % (95 % ДИ: 44,3–95,9;р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составляло 18726 нг ч/мл у некурящих и 6718 нг ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; г в настоящее время с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, куривших ранее/ у некурящих (1,28 мкг) /мл, n = 108. Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НИОКРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы препарата ^{Тарцева} от 150 мг до максимальной переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n = 17) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, тем курильщикам рекомендуется прекратить курить во время приема препарата ^{Тарцева} , поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружен не был. Одновременный прием гемцитабина не оказывает влияния на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени

Клиренс эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и метаболиты выводятся почками в незначительных количествах: менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина

Показания

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата ^{Тарцева} следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб представляет собой мощный ингибитор CYP1A1 и умеренный ингибитор CYP3А4 и CYP2С8, а также мощный ингибитор глюкуронизации UGT1A1 in vitro .

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивается – на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, экспозиция (AUC) активного метаболита увеличивается на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата ^{Тарцева} с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предварительное лечение или сопутствующее применение ^{Тарцева} не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – приводил к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата ^{Тарцева} с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата ^{Тарцева} .

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата ^{Тарцева} средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема ^{Тарцевы} в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата ^{Тарцева} и индукторов CYP3А4. Пациентам, требующим сопутствующего лечения препаратом ^{Тарцева} и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата ^{Тарцева} до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе по функции почек, печени). и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата ^{Тарцева} можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении препарата ^{Тарцева} и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении ^{Тарцева} и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, который наблюдается редко.

Применение эрлотиниба пациентам курящим

Результаты фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить до начала лечения препаратом ^{Тарцева} в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение ^{Тарцева} и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсического воздействия на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении ^{Тарцева} с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении препарата ^{Тарцева} с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата ^{Тарцева} при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат ^{Тарцева} назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата ^{Тарцева} эти лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы ^{Тарцева} . Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом препарата ^{Тарцева} : препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6%. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этой разницы не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может повышать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и приграничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в качестве монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) , в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При решении вопроса о применении препарата ^{Тарцева} как первой линии или как поддерживающего лечения по поводу местнораспространенного или метастатического НИКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике, следует применять валидированный, надежный и чувствительный тест с заданным пределом положительности и продемонстрированной полезностью в определении статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (вц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если применяется тест вц-ДНК на основе плазмы и результаты активирующих мутаций являются отрицательными, в случае возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ошибочно отрицательных результатов теста на основе плазмы.

Применение курящими пациентами

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у некурящих пациентов. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание легких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ-подобные явления), включая явления с летальным исходом, нечасто наблюдались у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавшими лечение препаратом ^{Тарцева} . В базовом исследовании BR.21 у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших плацебо или препарат ^{Тарцева} , частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой в связи с отсутствием контрольных групп) частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9% в группах применения препарата ^{Тарцева} и 0,4% в контрольных группах В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных с раком поджелудочной железы, получавших препарат ^{Тарцева} и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе пациентов, получавших гемцитабин. и плацебо. Сообщенные диагнозы у пациентов, у которых заподозрили ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легкий, острый респиратор. Симптомы возникали через несколько дней – через несколько месяцев после начала терапии препаратом ^{Тарцева} . Часто имелись искажающие или предрасполагающие факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание легких, метастатическое поражение легких или инфекция легких. Высшая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%) наблюдается у пациентов-участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение препаратом ^{Тарцева} необходимо временно прекратить до диагностического обследования. Пациентам, получающим одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать вероятное развитие ИЗЛ-подобной токсичности. В случае развития ИЗЛ следует отменить применение препарата ^{Тарцева} и, если нужно, начать необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тарцева} . При возникновении тяжелой или умеренной диареи следует назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, лечение препаратом ^{Тарцева} следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение препаратом ^{Тарцева} следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения препарата ^{Тарцева} изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальные). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При наличии тяжелых изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом ^{Тарцева} следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом ^{Тарцева} не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат ^{Тарцева} , относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, что наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или химиотерапию на основе таксанов, а также у пациентов с пептической язвой или дивертикулярной болезнью. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом ^{Тарцева} следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса – Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом ^{Тарцева} временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование по кожным инфекциям и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Со стороны органов зрения

Пациенты, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом ^{Тарцева} отменяют временно или окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом ^{Тарцева} . Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат ^{Тарцева} следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата ^{Тарцева} наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата ^{Тарцева} с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и соответственно биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата ^{Тарцева} при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата ^{Тарцева} и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата ^{Тарцева} эти лекарственные средства следует принимать по меньшей мере за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы ^{Тарцева} .

Вспомогательные вещества с известным действием

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, полный дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат ^{Тарцева} .

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной таблетке, т. е. практически свободно от натрия.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом ^{Тарцева} и по меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата ^{Тарцева} на выработку молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует посоветовать избегать грудного вскармливания во время лечения препаратом ^{Тарцева} и в течение не менее 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом ^{Тарцева} должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Рак поджелудочной железы

Рекомендованная доза препарата ^{Тарцева} составляет 100 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после еды; применяют в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом ^{Тарцева} (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы дозу следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожа у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) и пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата ^{Тарцева} пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата ^{Тарцева} необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения Тарцева^® больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/ сывороточная глутаминовая пировина) Не рекомендуется применять препарат ^{Тарцева} пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхнего предела нормы (ВМН)). Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не необходима (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат ^{Тарцева} не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение курящими пациентами

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза препарата ^{Тарцева} для больных с немелкоклеточным раком легких, которые курят в настоящее время, составляет 300 мг. Доза 300 мг не показала улучшения эффективности во второй линии лечения после неэффективной химиотерапии по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности были сравнимы для доз 300 и 150 мг; однако у пациентов, получающих более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам младше 18 лет не установлены. Применение препарата ^{Тарцева} детям не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократный пероральный прием препарата ^{Тарцева} в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечения препаратом ^{Тарцева} прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Оценка безопасности применения препарата Тарцева^® основывается на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получивших лечение по меньшей мере одной дозой препарата ^{Тарцева} в режиме монотерапии (150 мг), и более 300 пациентов, получавших препарат ^{Тарцева} в дозе 100 или 150 мг в сочетании с гемцитабином.

Информация о распространенности побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата ^{Тарцева} как монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в ниже по степеням, определенным согласно «Общим токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC). Зарегистрированные побочные реакции – это те побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10% (в группе применения ^{Тарцева} ) и чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Тарцева} , чем в группе сравнения.

Побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по классам систем органов (классификация MedDRA). Критерии, которые используют для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Немелкоклеточный рак легких (применение препарата ^{Тарцева} в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата ^{Тарцева} в первой линии лечения пациентов с НДРЛ и наличием мутаций, активирующих EGFR, была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева в исследовании ^ML20650 , были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), большинство из которых были 1/2 степени тяжести и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1% пациентов. Коррекция дозы (прекращение терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей требовалось 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающее лечение

В двух других двойно слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат ^{Тарцева} применяли как поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НИОКР после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов безопасности идентифицировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Тарцева в исследованиях ^ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней – 49,2%, степени 3 – 6%; BO25460: всех степеней степени 3–5 %) и диарея (BO18192: всех степеней – 20,3 %, степени 3 – 1,8 %; BO25460: всех степеней – 24,2 %, степени 3 – 2,5 %). Случаев высыпаний и диареи 4 степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом ^{Тарцева} в 1% и в связи с высыпанием или диареей. Коррекция дозы (прерывания терапии или снижение дозы) в связи с высыпанием и диареей необходима 8,3% и 3% пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и 5,6% и 2,8% пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и другие линии лечения

В рандомизированном двойно слепом исследовании BR.21 (препарат Тарцева ^® применялся во второй линии терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых были 1 и 2 степени тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших препарат ^{Тарцева} , и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов и коррекции дозы у 6% и 1% пациентов. соответственно. В исследовании BR.21 среднее время до возникновения высыпаний составляло 8 дней, до начала диареи – 12 дней.

Сыпь возникала в виде эритематозных и папулопустулезных сыпей легкой или средней степени тяжести, которые возникали или усиливались на участках кожи, открытых для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата Тарцева ^сгемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат ^{Тарцева} в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе препарата ^{Тарцева} с гемцитабином высыпания и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Медиана времени до возникновения высыпаний составляла 10 дней, до начала диареи – 15 дней, каждая из которых требовала уменьшения дозы у 2% пациентов и досрочного ухода из исследования – до 1% пациентов, получавших препарат ^{Тарцева} в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов в исследованиях BR.21 (лечение препаратом Тарцева^® ) и PA.3 (комбинированное лечение Тарцева^® плюс гемцитабин), и побочные реакции, которые возникали чаще (≥ 3%), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение препаратом Тарцева) и ^PA.3 (комбинированное лечение ^{Тарцева} плюс гемцитабин).

Степень по критериям NCI-CTC	Торцевая® (BR.21) N=485			Торцевая® (PA.3) N=259			Категория частоты с наибольшей распространенностью
	Любая степень	3	4	Любая степень	3	4
Термин MedDRA, который предпочитал	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии Инфекции*	24	4	31	3	Очень часто
Со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия Снижение массы тела	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	Очень часто Очень часто
Со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит	12 12	- -	- -	- -	Очень часто Очень часто
Психические расстройства Депрессия	-	-	-	19	2	Очень часто
Со стороны нервной системы: Нейропатия Головная боль	- -	- -	- -	13 15	1	Очень часто Очень часто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	Очень часто Очень часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - -	- - -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь*** Зуд Сухость кожи Алопеция	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость Горячко Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	Очень часто Очень часто Очень часто

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

**Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

***Высыпания включают акнеформный дерматит.

– Соответствует проценту ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, в том числе наблюдавшиеся в других клинических исследованиях по категории частоты.

Система организма	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 к	Редко (от ≥ 1/10 000 до	Очень редко (
Со стороны органов зрения	кератит конъюнктивит 1	изменения со стороны ресниц 2	перфорация роговицы вырезание роговицы увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	носовое кровотечение	интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея 7	желудочно-кишечное кровотечение 4,7	перфорация желудочно-кишечного тракта 7
Со стороны печени и желчевыводящих путей	отклонение результатов функциональных печеночных тестов 5	печеночная недостаточность 6
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	алопеция сухость кожи 1 паронихия фолликулит акне/ акнеформный дерматит трещины кожи	гирсутизм изменения со стороны бровей ломкость и потеря ногтей реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация	синдром ладонно-подошвенной эритро-дизестезии	синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз 7
Со стороны почек и мочевыводящих путей	почечная недостаточность 1	нефрит 1 протеинурия 1

¹ В клиническом исследовании PA.3.

² В том числе врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ В том числе летальные случаи, у пациентов, получавших препарат Тарцева для лечения НИОКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). С большей частотой наблюдались у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с сопутствующим применением варфарина и в некоторых случаях с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ В том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), aспартатаминотрансферазы (AСT) и билирубина. Это было очень распространено в клиническом исследовании PA.3 и распространено в клиническом исследовании BR.21. В основном случаи были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанными с метастазами в печень.

⁶ В том числе летальные случаи. Факторы, осложняющие интерпретацию, включали фоновые заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

⁷ В том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °C.

Упаковка

10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины