АБИРАТЕРОН-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерон ацетата 500 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза (Е 464), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; Оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой фиолетового цвета, овальной формы, примерной длиной 19 мм и шириной 11 мм с гравировкой A7TN с одной стороны и 500 с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через

17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Угнетение CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона или рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижают продуцирование андрогенов в яичках, но не влияют на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением препарата Абиратерон-Виста снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведение орхиэктомии).

Абиратерон-виста уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования ІІІ фазы у пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50% начального уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к почти 17-кратному повышению системного действия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием Абиратерона-Виста во время еды может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно, препарат Абиратерон-Виста нельзя принимать с пищей. Препарат Абиратерон-Виста следует применять не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после еды. Таблетки нужно проглатывать не разжевывая и запивать достаточным количеством жидкости.

Деление.

Связывание ¹⁴ C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8%. Объем распределения равен 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения ¹⁴ C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона.

Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и

N-оксид абиратерона сульфат приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет около 15 часов; учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг ¹⁴ C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 15% в моче. Основными компонентами, которые выделяются с калом, являются неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс A и В по классификации Чайлда-Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1 г повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное влияние (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется. Следует с осторожностью применять препарат Абиратерон-Виста пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Абиратерон-виста не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением абиратерона ацетата, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Следовательно, при применении препарата Абиратерон-Виста у пациентов с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы нет необходимости. Однако следует с осторожностью назначать Абиратерон-Виста больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата таким пациентам отсутствуют.

Показания

Препарат Абиратерон-Виста показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

- метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной блокады и которым химиотерапия клинически не показана;

- метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.

- Лекарственное средство Абиратерон-Виста противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста.

- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- Лекарственное средство Абиратерон-Виста с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности

Благодаря механизму действия Абиратерон-Виста может оказать влияние на развитие плода, поэтому беременные и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие пищи на абиратерона ацетат.

Применение Абиратерона-виста с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения Абиратерона-Виста с едой не установлены, поэтому Абиратерон-Виста нельзя применять вместе с едой.

Воздействие других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абираона.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum)), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, проводимого с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV% снижались. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличения системного воздействия лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиротироном, за пациентами следует тщательно наблюдать по признакам токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Как следствие это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерона с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, , дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты.

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с андрогенными рецепторами, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с абиратероном не рекомендуется.

Лечение абиратероном и преднизоном или преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению летальности среди больных раком предстательной железы с бессимптомным или мягким течением.

Рекомендуется, чтобы дальнейшее лечение Ra-223 не начинать в течение, по крайней мере, 5 дней после последнего введения абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном или преднизолоном.

Особенности применения

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Абиратерон-виста может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например, при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенной инфарктом. и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон-виста следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность. участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%.

Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения абиратерона ацетата для пациентов с фракцией выброса левого желудочка 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии препаратом Абиратерон-Виста следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждого месяца, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых отмечалась гипокалиемия на фоне лечения абиратерона ацетата, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть прекращение лечения Абиратерон-Виста.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность

В ходе клинических исследований сообщали о случаях повышения уровня печеночных ферментов, что приводило к отмене лечения или коррекции дозы препарата. Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением препарата Абиратерон-Виста, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы более чем в 5 раз, лечение Абиратероном-Виста следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой препарата Абиратерон-Виста можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня.

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхний предел нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях абиратерона ацетата, поэтому отсутствуют данные о применении препарата Абиратерон-Виста этой популяции.

Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять Абиратерон-Виста пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски. Не следует применять Абиратерон-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Абиратерона-Виста продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Абиратерон-виста в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Абиратерону-Вист у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Применение при химиотерапии.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиротерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав Абиратерон-Виста входит лактоза. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазой недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Абиратерон-Виста. Препарат содержит более 1 ммоль натрия в одной дозе (2 таблетки), что следует учесть пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Потенциальные риски

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом Абиратерон-Виста, могут возникать анемия и половая дисфункция.

Эффекты со стороны скелетных мышц.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Большинство случаев развивалось в течение первых 6 месяцев лечения и проходило после отмены абиратерона ацетата. Следует с осторожностью принимать пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, применение которых связывают с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Абиратерона-Виста с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема препарата Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Данные по применению Абиратерона-Виста беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Беременность

Препарат Абиратерон-Виста не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Период лактации

Препарат Абиратерон-Виста не применять женщинам.

Фертильность

Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Абиратерон-виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Препарат следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендованная доза абиратерона составляет 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) в качестве однократной суточной дозы. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Препарат применять в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) во время лечения препаратом Абиратерон-Виста.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – каждый месяц.

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения Абиратерон-Виста следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение Абиратерон-Виста можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

При пропуске суточной дозы как Абиратерона-Виста, так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз). Восстановление лечения возможно после нормализации функции печени по сниженной дозе препарата – 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 мес лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг/сут, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшихся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения Абиратерон-Виста пациентам с умеренной печеночной недостаточностью, польза от лечения должна значительно преобладать над потенциальным риском. Абиратерон-виста нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Препарат не предназначен для использования детям.

Передозировка

Опыт передозировки препарата Абиратерон-Виста ограничен.

Специального антидота не существует. Поэтому при передозировке прием Абиратерон-Виста следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на случай аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований ІІІ фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10%, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней АЛТ и/или АСТ.

Другие важные побочные реакции включают сердечные нарушения, гепатотоксичность, переломы и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время третьей фазы клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерона ацетат, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический % против 17% соответственно. У пациентов, лечившихся абиратероном, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдались следующие побочные реакции III и IV степени по шкале СТСAE: гипокалиемия – у 6% против 1%, артериальная гипертензия – у 7% против 5%, задержка жидкости (периферические отеки) – у 1% и 1% пациентов. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций.

В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетинговый период с применением абиратерона ацетата, приведены ниже по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 -

В рамках каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени проявлений.

Таблица 1.

Системы органов	Побочные реакции и частота
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекции мочевыделительной системы Часто: Сепсис
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: недостаточность надпочечников
Со стороны метаболизма и пищеварения	Очень часто: гипокалиемия Часто: гипертриглицеридемия
Со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, мерцательная аритмия, тахикардия Нечасто: другие виды аритмий Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Со стороны сосудистой системы	Очень часто: артериальная гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Редко: аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечной системы	Очень часто: диарея Часто: диспепсия
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ b Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто: миопатия, рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто: периферический отек
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Часто: переломы**

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** переломы включают остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

^А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

^b Повышение уровней (АЛТ) и/или (АСТ), включая повышение АЛТ, повышение ACT, нарушение функции печени

Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон ацетат, гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня аланина АЛТ, и/или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия

(1%). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в IV степени по шкале СТСAE, такие как периферический отек, гипокалиемия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотранс в

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% у 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечно-сосудистые побочные реакции

Из исследований ІІІ фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV пациент предварительно применяли химиотерапию) или сердечную недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и получавшие плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы ІІІ исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0%, тахикардия - 1,9% против 1, 0%, стенокардия – 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность – 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина среди пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалось у около 6% пациентов, которым применяли абиратерона ацетат, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших абиратерон ацетата. Применение абиратерона ацетата было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени,

6 имели гепатотоксичность III степени, а 2 – гепатотоксичность IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхнего предела нормы и повышение уровня билирубина в 2-6 раз от верхнего предела нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III-IV уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающим более 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины