ИЗОНИАЗИД

Состав

Действующее вещество: 5 мл сиропа содержит 100 мг изониазида;

Другие составляющие: сорбитол (Е 420), натрия сахаринат (Е 954), метилпарагидроксибензоат (метилпарабен) (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (пропилпарабен) (Е 216), ароматизатор пищевой (малиновый аромат), вода для инъекций.

Лекарственная форма

Сироп.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или желтовато-коричневого цвета жидкость с фруктовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противотуберкулезные средства.

Код АТХ J04A С01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Изониазид – противотуберкулезное средство; действует бактерицидно, ингибирует синтез миколиевых кислот, что является важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Особенно активен в отношении быстро размножающихся микроорганизмов (в том числе расположенных внутриклеточно).

Фармакокинетика

Изониазид быстро и полностью абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние оказывает эффект первого прохождения через печень. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации (ТСmax) – 1–2 ч, максимальная концентрация (Сmax) после приема внутрь однократной дозы 300 мг – 3–7 мкг/мл. Связь с белками незначительна – до 10%. Объем распределения – 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетиллизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системы цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором ферментной системы CYP2C9 CYP2E1 в печени. Период полувыведения для «быстрых ацетиляторов» – 0,5–1,6 часа; для «медленных» – 2,5 часа. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 часов. Период полувыведения у детей от 1,5 до 15 лет – 2,3–4,9 часа, у младенцев – 7,8–19,8 часа (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у младенцев). Несмотря на то, что показатель периода полувыведения значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности ацетилирования, среднее значение периода полувыведения составляет 3 часа (прием внутрь 600 мг) и 5,1 часа (900 мг). При повторных назначениях период полувыведения сокращается до 2–3 часов.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75–95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетиллизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетиллизониазида составляет 93%, а у медленных - не более 63%. Небольшое количество выводится с калом. Лекарственное средство выводится из крови во время гемодиализа; пятичасовой гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Показания

· в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами для лечения легочного и внелегочного туберкулеза;

· как монотерапия – для профилактики туберкулеза.

Противопоказания

− Повышенная чувствительность к изониазиду или к вспомогательным веществам лекарственного средства;

− эпилепсия, склонность к судорожным приступам;

− тяжелые психозы (в т. ч. в анамнезе);

− полиомиелит (в т. ч. ранее перенесенный);

− токсический гепатит в анамнезе вследствие применения производных гидразина изоникотиновой кислоты (фтивазид);

− острая печеночная и/или почечная недостаточность;

− выраженный атеросклероз;

− в дозах свыше 10 мг/кг массы тела при легочно-сердечной недостаточности ІІІ степени, артериальной гипертензии ІІ–ІІІ стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, ХПН, гепатите в период обострения, циррозе и печени. экземе в фазе обострения, гипотиреозе, микседеме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Для усиления эффективности изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами ( например рифампицином , этамбутолом , пиразинамидом ), а при смешанной инфекции - одновременно с антибиотиками широкого спектра действия: фторхинолонами (такими как офлоксацин , ципрофлозозолом ) (например с кларитромицином , азитромицином , рокситромицином ).

Одновременное применение изониазида

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией лекарственного средства, одновременно получающими парааминосалициловую кислоту , тканевая концентрация препарата может быть повышена, вследствие чего возрастает риск развития побочных эффектов.

С фенитоином, теофиллином, карбамазепином, бензодиазепинами и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми определенными ферментами цитохрома Р450 – изониазид ингибирует метаболизм перечисленных лекарственных средств, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови и возможному усилению токсического действия.

Изониазид может снижать печеночный метаболизм бензодиазепинов (например диазепама , флуразепама , триазолама , мидазолама ), что приводит к повышению концентрации последних в плазме крови. Пациентов следует тщательно проверить на наличие признаков бензодиазепиновой токсичности, а дозы бензодиазепинов следует скорректировать соответствующим образом.

Изониазид может замедлять печеночный метаболизм примидона , триазолама , хлорзоксазона , дисульфирама , что может привести к увеличению их токсичности.

С леводопой – уменьшение ее терапевтического эффекта.

С рифампицином – повышение риска поражения печени.

С глюкокортикостероидами повышается метаболизм и элиминация изониазида.

С итраконазолом – возможно существенное снижение его концентрации в сыворотке крови и отсутствие его терапевтического эффекта. Одновременное применение не рекомендуется.

С кетоконазолом – может уменьшить уровень кетоконазола в сыворотке крови, поэтому следует контролировать концентрацию лекарственного средства в крови и при необходимости – увеличить дозу.

С ацетаминофеном увеличивает токсичность последнего за счет генерации и накопления токсических метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям.

С теофиллином – возрастает концентрация теофиллина в плазме крови, поэтому нужно контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корректировать дозу лекарственного средства.

С вальпроатом – возрастает концентрация вальпроата в плазме крови, дозу вальпроата следует корректировать.

Со ставудином – повышается риск дистальной сенсорной нейропатии.

С циклосерином – повышается риск токсического воздействия на ЦНС.

С этосуксимидом – угнетается метаболизм этосуксимида (повышается концентрация в плазме крови и риск токсичности).

С изофлураном – повышается риск гепатотоксичности.

С зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов клиренс изониазида удваивается, поэтому следует контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения.

С витамином В6 и глутаминовой кислотой снижается вероятность побочных эффектов изониазида.

С дифенином – изониазид усиливает противоаритмические свойства дифенина.

С антацидными средствами – уменьшение абсорбции изониазида (интервал между их приемом должен составлять не менее 1 часа).

С непрямыми антикоагулянтами, бензодиазепином, фенитоином, карбамазепином, теофиллином, ингибиторами МАО – изониазид потенцирует эффекты данных препаратов (в т. ч. токсичны).

Потенциально гепатотоксические и нейротоксические средства (в т. ч . этанол , рифампицин , парацетамол ) – повышается вероятность развития токсического гепатита и нейропатии (с парацетамолом увеличивается риск развития гепатоксического действия).

Длительное применение изониазида может снижать плазменный клиренс и увеличивать продолжительность действия альфетанила .

Одновременное применение изониазида с фенобарбиталом может привести к усилению гепатотоксичности.

С аминазином – одновременное применение может усугубить метаболизм изониазида. Пациентов следует контролировать по поводу токсического действия со стороны изониазида.

С галоперидолом – одновременное применение может повысить плазменные уровни галоперидола. Необходимо корректировать дозу галоперидола.

С антикоагулянтами (кумарин- или индандионпроизводные , например варфарин ) – одновременное применение может ингибировать ферментативный метаболизм антикоагулянтов, что приводит к увеличению концентрации в плазме крови с повышенным риском кровотечения. Следует тщательно контролировать протромбиновое время.

С энфлюраном – при совместном применении изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксических неорганических фторидов – метаболитов энфлюрана.

С прокаинамидом – увеличивается плазменная концентрация изониазида. Необходим мониторинг состояния пациентов по токсическому действию со стороны изониазида.

Кортикостероиды (например, преднизолон ) – необходимо корректировать дозу изониазида.

Гидроксид алюминия – ухудшается всасывание изониазида. Во время терапии изониазидом необходимо применять кислотоугнетающие препараты или антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Также возможно потенциальное взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропическая рыба) – могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, потливость, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия.

Особенности применения

В результате монотерапии изониазидом образуются стойкие штаммы микобактерий, поэтому его следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу в соответствии со способностью инактивировать изониазид. Перед назначением изониазида целесообразно определить скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид следует назначать в более высоких дозах. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом назначать гидрохлорид пиридоксина (внутренне или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

При смешанной инфекции одновременно с изониазидом следует назначать антибиотики широкого спектра действия, фторхинолоны, сульфаниламиды.

При лечении необходим контроль врача, регулярное проведение офтальмологического обследования. В первый месяц обследования необходимо проводить не реже 2 раз, затем – 1 раз в месяц.

Всем пациентам следует контролировать функцию печени во время лечения.

Следует соблюдать специальные меры предосторожности пациентам с нарушениями функции печени. Любое ухудшение функции печени этих пациентов является показанием для прекращения лечения. Если уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови вырастет более чем в три раза или повысится уровень билирубина, прием препарата следует прекратить.

При появлении первых симптомов гепатита (ощущение недомогания, повышение утомляемости, тошнота, отсутствие аппетита) лечение следует немедленно прекратить.

Следует быть осторожными, назначая изониазид пациентам, страдающим сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом; при тяжелых нарушениях функций печени или почек; пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты.

Риск изониазидиндуцированной гепатотоксичности возрастает у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих недоеданием, у пациентов с нейропатией.

Изониазид не следует назначать лицам с серьезными побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикаментиндуцированные заболевания печени.

У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста.

Пациентам, у которых есть риск развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больные диабетом, хроническим алкоголизмом, пациенты с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременные, ВИЧ-инфицированные) следует назначать пиридоксин.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно уменьшается при применении вместе с едой.

Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Это лекарственное средство содержит 1,1 ммоль (200 мг) сорбитола (Е 420) на дозу 1 мл – если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Препарат содержит вспомогательные вещества, как метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), что может вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).

Это лекарственное средство содержит 0,003 ммоль (0,067 мг) натрия на дозу 1 мл, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Изониазид проникает через плаценту и может вызвать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержку психомоторного развития плода. Применять только тогда, когда потенциальная польза от применения превышает возможный риск матери и плода. Профилактическое лечение начать после родов, кроме случаев, когда туберкулез подтвержден у ВИЧ-положительной женщины.

Изониазид проникает в грудное молоко, поэтому, учитывая вероятность развития гепатита и периферических невритов у ребенка, необходимо решить вопрос прекращения кормления грудью или прекращения применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Следует учитывать вероятность развития побочных эффектов нервной системы, которые могут повлиять на способность концентрировать внимание и скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Суточную и курсовую дозы устанавливает врач индивидуально в зависимости от течения и формы заболевания, степени инактивации изониазида, эффективности терапии и переносимости препарата. Изониазид применять внутрь перед едой или через 30–40 минут после еды.

Лечение туберкулеза (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами):

Пациенты	Рекомендуемые дозы
	Ежедневный	2 раза в неделю (после 2-х месяцев ежедневного приема)
Взрослые	5 мг/кг массы тела, Максимальная суточная доза 300 мг	15 мг/кг массы тела, Максимальная доза 900 мг
Дети	10–20 мг/кг массы тела, Максимальная суточная доза 300 мг	20–40 мг/кг массы тела, Максимальная доза 900 мг

Профилактика туберкулеза

Взрослые: 300 мг 1 раз в день.

Дети 10 мг/кг 1 раз в день, максимальная доза 300 мг.

Продолжительность приема определяет врач. Обычно лечение активного туберкулеза длится от 6 до 12 месяцев с целью профилактики принимать от 6 до 12 месяцев.

Дети.

В данной лекарственной форме изониазид можно назначать детям с периода новорожденности.

Передозировка

Симптомы:Появляются в течение 30 минут до 3 часов после приема препарата. Тошнота, рвота, головокружение, судороги, нечеткость зрения, дряблость, дезориентация, гиперрефлексия, невнятная речь, ступор, зрительные галлюцинации. Со временем может развиться респираторный дистресс-синдром, запятая.

При лабораторных исследованиях типичны наличие ацетона в моче, тяжелый метаболический ацидоз, гипергликемия.

Лечение:Промывание желудка с помощью зонда, при судорогах – внутривенное введение противосудорожных препаратов, а также введение больших доз пиридоксина. Ацидоз корректируется бикарбонатом натрия. Также эффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ.

Побочные реакции

У пациентов с замедленной инактивацией изониазида значительно повышается риск токсических проявлений препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая и апластическая анемии, сидеробластическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т. ч. реакции гиперчувствительности, такие как медикаментозная лихорадка, кожная сыпь (коревидный, макулопапулезный дерматиты, пурпура или эксфолиативный дерматит), кожный зуд, интерстициальный пневмонит, отек слизистой; возможно обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчовидного синдрома, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, раздраженность, нервозность, эйфория, нарушение сна, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия/невриты, нарушения чувствительности, мышечные подергивания и судороги, гиперрефлексия, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией, токсическая энце, нарушения памяти.

Психические расстройства: психотические реакции (включая токсический психоз), начиная от незначительных изменений личности до значительных психических расстройств, обычно исчезавших при отмене препарата, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах и потеря слуха у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит (аллергический).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: ревматоидный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль за грудиной и в области сердца, артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста.

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание, задержка мочи; нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, сухость во рту, чувство дискомфорта в области живота, анорексия, запор, метеоризм, острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, желтуха, гепатит, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), билирубинемия, билирубинурия, изониазид-ассоциированный гепатит (особенно у лиц с хроническими заболеваниями печени или у злоупотребляющих алкоголем) недостаточность, что может привести к развитию некроза печени (особенно в возрасте 35 лет).

Эндокринные расстройства: синдром Кушинга.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: гипергликемия, метаболический ацидоз, дефицит пиридоксина, влияющий на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия у мужчин, меноррагия у женщин.

Общие нарушения: недомогание, слабость, повышение температуры тела; «синдром отмены», включающий головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность.

Обычно побочные эффекты проходят при уменьшении дозы или временном перерыве в применении лекарственного средства.

Возможно развитие аллергических реакций (возможно замедленных) из-за содержания метилпарабена и пропилпарабена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Раскрытый флакон хранить не более 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 мл, 200 мл, 500 мл во флаконах.

По 100 мл, 200 мл во флаконе; по 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО "Юрия-Фарм".

Адрес

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел. (044) 281-01-01.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины