ЗОВИЛАМ

Состав

Действующие вещества : ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, пленочное покрытие: «Опадри белый» 03Н58736 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), пропил очищенный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые в виде таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской разлома с одной стороны и оттиском «М103» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства системного действия. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и ламивудин. Код ATX J05A R01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин – сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ламивудин высокосинергичен в отношении зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами к 5-трифосфатам (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ – конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудиностойких ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от нее.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действия которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, не лечившихся ранее антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют в качестве компонентов антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или другими классами (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Полимедикаментозная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения

Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при ранении иглой, немедленно (в течение 1–2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. При повышенном риске инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на скорейшее назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность ламивудина у взрослых при применении внутрь составляет 80–85%, зидовудина – 60–70%.

Изучалась биоэквивалентность препарата по сравнению с комбинацией ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг; кроме того, изучалось влияние пищи на степень и скорость абсорбции. Была показана биоэквивалентность препарата и комбинации ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг, которые применяют в отдельных таблетках натощак. После приема препарата максимальные концентрации ламивудина и зидовудина составляют 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50–2,00) часа и 0,50 (0,25–2,00) часа соответственно.

Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичны этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от приема пищи.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не повлияет на фармацевтическое качество препарата и поэтому не будет оказывать влияния на клинический эффект от его применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде при условии, что пациент примет 100% измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В опытах внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ). Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34% до 38%. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, препарат не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСР). Среднее соотношение количества ЦСР/сыворотки для ламивудина и зидовудина через 2–4 ч после перорального приема составляет примерно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламивудин выводится главным образом путём почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая из-за невысокой степени метаболизма в печени (5–10%) и низкого уровня связывания с белками в плазме.

50-80% зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который есть как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3'-амино-3'-деокситимидин как метаболит зидовудина.

Вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, выводится ламивудин преимущественно почками (более 70%) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, равном или менее 50 мл/мин, нужно снизить дозы ламивудина (см. Способ применения и дозы).

По ограниченным данным у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудина в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, потребуется уменьшить дозу зидовудина.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания

Применение Зовилама противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любой составляющей препарата.

Зидовудин противопоказан пациентам с уровнем нейтрофилов ниже 0,75 × 10 ⁹ /л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л, поэтому Зовилам противопоказан для этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В состав лекарственного средства Зовилам входят ламивудин и зидовудин, поэтому любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут также характерны для Зовилама. Клинические исследования показали, что клинически значимые взаимодействия между ламивудином и зидовудином отсутствуют.

Зидовудин преимущественно метаболизируется ферментами УДФ-ГТ; одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ может изменить экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит с помощью органических транспортных катионов (ОТК); применение ламивудина вместе с ингибиторами ОТК или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Ламивудин и зидовудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома P450 (например, CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6), они не ингибируют и не индуцируют эту систему ферментов. Таким образом, взаимодействие с антиретровирусными ингибиторами протеазы, ненуклеозидами и другими лекарственными средствами, метаболизируемыми в основном ферментами Р450, маловероятно.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, описанные ниже, не исчерпывающие, но включают в себя исследуемые классы препаратов.

Лекарственные средства по терапевтическим группам	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм)	Рекомендация по одновременному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Диданозин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Коррекция дозы не требуется.
Диданозин/видоудин	Взаимодействие не изучено.
Ставудин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Одновременное применение не рекомендуется.
Ставудин/видоудин	In vitro антагонизм анти-ВИЧ-активности между ставудином и зидовудином может привести к снижению эффективности обоих препаратов.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Атоваквон/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку доступны только ограниченные данные, клиническое значение неизвестно.
Атоваквон/видоудин (750 мг дважды в день с едой/200 мг трижды в сутки)	AUC зидовудина 33 % AUC атоваквона «
Кларитромицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо разделять время применения Зовилама и кларитромицина как минимум на 2 часа.
Кларитромицин/зидовудин (500 мг дважды в сутки/100 мг каждые 4 часа)	AUC зидовудина ¯12 %
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг разовая доза)	Ламивудин: AUC 40% Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование органических транспортных катионов)	Если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы Зовилама не требуется (см. «Способ применения и дозы»). При одновременном применении с ко-тримоксазолом пациенты должны находиться под контролем. Применение высоких доз триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (пневмоцистной пневмонии), и токсоплазмоза не изучали, и поэтому его следует избегать.
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин	Взаимодействие не изучено
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Флуконазол/видоудин (400 мг 1 раз в сутки/200 мг трижды в сутки)	AUC зидовудина 74 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Нет достаточных данных для рекомендации коррекции дозы.
Рифампицин/зидовудин (600 мг 1 раз в сутки/200 мг трижды в сутки)	AUC зидовудина ¯48 % (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы)
ПРОТИВОСУЩЕСТВЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Фенобарбитал/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Нет достаточных данных для рекомендации коррекции дозы.
Фенобарбитал/видоудин	Взаимодействие не изучено. Существует вероятность незначительного уменьшения концентрации зидовудина в плазме крови из-за индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы.
Фенитоин/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Необходимо проводить мониторинг уровня фенитоина.
Фенитоин/видоудин	AUC фенитоина
Вальпроевая кислота/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Вальпроевая кислота/зидовудин (250 мг или 500 мг 3 раза в сутки/100 мг трижды в сутки)	AUC зидовудина 80 % (ингибирование УДФ-глюкуронилтрансферазы)
АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (АНТАГОНИСТЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ)
Ранитидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин/видоудин	Взаимодействие не изучено.
Циметидин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выделяется путем активной почечной секреции с участием органической катионной транспортной системы.	Коррекция дозы не требуется.
Циметидин/видоудин	Взаимодействие не изучено.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Кладрибин/ламивудин	Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что может привести к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении. Некоторые клинические наблюдения подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.	Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. (см. раздел «Особенности применения»).
ОПИОИДЫ
Метадон/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»). Коррекция дозы метадона для большинства пациентов маловероятна; иногда может потребоваться индивидуальный подбор доз метадона.
Метадон/видоудин 30–90 мг один раз в сутки/200 мг каждые 4 часа	AUC зидовудина 43 % AUC метадона «
Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты
Пробенецид/ламивудин	Взаимодействие не изучено.	Поскольку данные ограничены, клиническая значимость неизвестна. Выявление признаков токсичности зидовудина (см. раздел «Побочные реакции»).
Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 раза в сутки/2 мг/кг массы тела 3 раза в сутки)	AUC зидовудина 106 % (ингибирование УДФ↓ - глюкуронилтрансферазы)
ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Раствор сорбита (3,2 г; 10,2 г; 13,4 г)/ламивудин	Разовая доза ламивудина в виде раствора для внутреннего применения составляет 300 мг. Ламивудин: AUC ¯14%; 32%; 36% Cmax ¯28%; 52%, 55%.	По возможности избегайте длительного одновременного применения препарата Зовилам с лекарственными средствами, содержащими в своем составе сорбит или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Рассмотрите возможность более частого контроля ВИЧ-1 вирусной нагрузки, если невозможно избежать длительного одновременного применения.

Сокращение: – повышение; ¯ – уменьшение; « – без значительных изменений; AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающая зависимость «концентрация/время»; Cmax – максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F – видимый клиренс при пероральном приеме.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм остается невыясненным. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. раздел «Особенности применения»).

Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина в составе такой комбинированной антиретровирусной терапии. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства (например с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения лекарственного средства Зовилам и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек и показатели крови и при необходимости снижать дозу одного или нескольких компонентов терапии.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска взаимодействия зидовудина с котримоксазолом (см. вышеуказанную информацию о взаимодействии, которое касается ламивудина и котримоксазола), аэрозольной формой пентамидина, пириметамина и ацикловира при применении в профилактических дозах.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск его передачи половым путем, нельзя исключить остаточный риск. Меры предотвращения передачи должны быть приняты в соответствии с национальным руководством.

В этот раздел включены особые предупреждения и меры предосторожности, касающиеся и ламивудина, и зидовудина. Дополнительные меры предосторожности и предупреждения, относящиеся к комбинированному препарату Зовилам, отсутствуют.

В тех случаях, когда необходима коррекция доз действующих веществ, рекомендуется применять отдельные формы лекарственных средств ламивудина и зидовудина (см. «Способ применения и дозы»). В этих случаях врачу следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Зовил или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому эти пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Гематологические побочные реакции Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, леченных зидовудином. Чаще они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и у тех лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга. Поэтому у пациентов, применяющих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»). Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых четырех – шести недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ рекомендуется сдавать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем.

У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно производить реже, например 1 раз в один – три месяца. В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения лекарственным средством Зовилам или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (т. е. гемоглобин менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 × 10 ⁹ /л) может требуется корректировка дозы зидовудина (см. «Способ применения и дозы»). В связи с невозможностью снижения дозы препарата следует назначить отдельные лекарственные формы зидовудина и ламивудина. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Панкреатит. У пациентов, лечившихся ламивудином и зидовудином, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, связаны эти случаи с лечением медицинскими препаратами или они являются следствием болезни. При наличии у пациента клинических признаков, симптомов, характерных для панкреатита, или при повышении уровня биохимических показателей следует предположить наличие панкреатита и отменить препарат до исключения диагноза панкреатита.

Лактоацидоз. При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологическое.

Лактоацидоз дает высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или более месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение зидовудином следует прекратить.

С осторожностью следует назначать зидовудин для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (некоторые медицинские препараты и алкоголь и т. п.). Группу особого риска составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и лечащиеся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Нарушение функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушение функций митохондрий различной степени, особенно выраженные при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период; главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых сообщалось, – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Редко сообщалось о неврологических нарушениях (гипертонусе, судорогах, нарушениях поведения), возникавших после применения препарата отсрочено. Есть ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на сегодняшний день неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены в отношении каждого ребенка, испытавшего влияние нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период или имеющего тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Липоатрофия. Лечение зидовудином ассоциируется с потерей подкожного жира, что связано с митохондриальной токсичностью. Частота и тяжесть липоатрофии зависят от кумулятивного воздействия. Такая потеря жировых отложений, наиболее ярко выраженная на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой при переходе на схему лечения без зидовудина. Пациентам следует регулярно оценивать признаки липоатрофии во время терапии зидовудином и зидовудинсодержащими препаратами. При возникновении подозрения на развитие липоатрофии терапию следует сменить на альтернативную.

Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами, которые могут влиять на указанные уровни, также контроль болезни и изменение образа жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение при нарушении уровня липидов следует проводить по клиническим показателям.

Синдром иммунного обновления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Подходящими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции или пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная как пневмоцистная пневмония). Любые воспалительные явления следует немедленно исследовать и при необходимости приступить к их лечению. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения.

Заболевание печени. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита В, дополнительная информация по применению ламивудина для лечения вирусного гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс.

Безопасность и эффективность применения зидовудина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если лечение Зовиламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем в соответствии со стандартной практикой. В случае появления признаков ухудшения болезни печени у таких пациентов следует учесть возможность перерыва или прекращения лечения.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной, о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-болезни и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Завилам не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудина, ни ламивудина на женскую и мужскую фертильность. Данных о влиянии этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Как правило, при принятии решения по применению антиретровирусных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные по применению животным, а также клиническую практику применения беременных женщин. В данном случае показано, что применение зидовудина беременным женщинам с последующим лечением новорожденных снижает частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Большое количество данных о беременных женщинах, принимавших ламивудин или зидовудин, не указывают на мальформативную токсичность (более 3000 случаев прохождения курса лечения в первом триместре, из которых более 2000 случаев связаны с применением как ламивудина, так и зидовудина). Риск развития мальформаций маловероятен, что подтверждается указанным большим объемом данных.

Действующие вещества лекарственного средства Зовилам могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, и в одном исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Для коинфицированных гепатитом пациенток, получающих лечение средствами, содержащими в своем составе ламивудин, например Зовилам, и впоследствии беременнеющих, следует рассмотреть возможность рецидива гепатита при прекращении приема ламивудина.

Митохондриальная дисфункция. In vitro и in vivo применение нуклеозидных и нуклеотидных аналогов показало, что они вызывают различную степень повреждения митохондрий. Существуют сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

И ламивудин, и зидовудин экскретируются в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые обнаруживаются в сыворотке крови.

На основе данных, взятых более чем в 200 пар мать/ребенок, получавших лечение от ВИЧ, концентрация в сыворотке крови ламивудина у грудных детей на грудном вскармливании от матерей, получавших лечение от ВИЧ, была очень низкой (

После приема однократной дозы 200 мг зидовудина у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина была одинаковой в грудном молоке и сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется по возможности не кормить грудью младенцев в любых условиях, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Учитывая фармакологические характеристики препарата, нет оснований предполагать возможность какого-либо вредного воздействия. Но для определения способности выполнять эти функции следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы

Терапию назначает врач, имеющий опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией.

Завилам можно применять во время еды или натощак.

С целью гарантирования применения полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, не измельчая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и добавить в небольшое количество пищи или жидкости и употребить сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг

Рекомендованная доза Зовилама – 1 таблетка дозировкой 150/300 мг 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендованная доза Зовилама – 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг утром и 1 таблетка дозировкой 150/300 мг вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг.

Рекомендованная доза Зовилама – 1/2 таблетки дозировкой 150/300 мг 2 раза в день.

Режим дозирования для детей с массой тела от 14 до 30 кг базируется в первую очередь на моделировании фармакокинетики и подтвержден данным клинических исследований с применением ламивудина и зидовудина в качестве отдельных компонентов. Возможна фармакокинетическая передозировка зидовудином, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг безопасности. Если у пациентов с массой тела от 21 до 30 кг возникает желудочно-кишечная непереносимость, может быть применен альтернативный дозировочный режим – половина таблетки 3 раза в сутки.

Завилам не следует применять детям с массой тела менее 14 кг, поскольку дозы действующих веществ не могут быть соответствующим образом скорректированы с учетом массы тела ребенка. Этим пациентам следует применять ламивудин и зидовудин в отдельной форме лекарственного средства согласно прописанным рекомендациям дозирования этих препаратов. Для этих пациентов и для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, ламивудин и зидовудин доступны в виде растворов для внутреннего применения.

В ситуациях, когда необходимо либо прекратить лечение одной из составляющих Зовилама, либо уменьшить дозу, можно воспользоваться другими формами выпуска ламивудина и зидовудина: каждый из препаратов представлен на рынке отдельно в форме таблеток/капсул или раствора для внутреннего применения.

Почечная недостаточность

Концентрация ламивудина и зидовудина у пациентов с нарушением функции почек повышается из-за снижения клиренса. В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные о пациентах с циррозом печени позволяют предположить, что у пациентов с печеночной недостаточностью из-за снижения глюкуронидаций возможно накопление зидовудина. Данные, полученные от пациентов с умеренной и тяжелой формой печеночной недостаточности, свидетельствуют о том, что фармакокинетика ламивудина существенно не влияет на печеночную дисфункцию. Однако у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина. Поэтому больным с тяжелой печеночной недостаточностью следует применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудина может быть необходимой при снижении гемоглобина до уровня менее 9 г/дл, или 5,59 ммоль/л, или снижение количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 × 10 ⁹ /л. Вследствие того, что корректировка дозы препарата невозможна, следует применять ламивудин и зидовудин отдельно. Врачам следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Дозировка для больных пожилого возраста

Специальных данных нет, но рекомендуется обращать особое внимание на эту группу больных в связи с возможностью снижения почечной функции или изменения гематологических показателей.

Дети.

Применяется в педиатрической практике (см. способ применения и дозы).

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять ламивудин и зидовудин отдельно в соответствии с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Передозировка

Существуют ограниченные данные по передозировке препарата. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме описанных в разделе «Побочные реакции», не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты поправились.

При передозировке пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Ламивудин подвергается диализу, поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают ограниченное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют элиминацию метаболита глюкуронида. За более подробной информацией врач может обратиться к инструкциям по применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции

Были сообщения о побочных реакциях во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудина и зидовудина, так и их комбинации. Для многих из этих реакций остается невыясненным, связаны они с применением ламивудина, зидовудина или широкого спектра других лекарств, применяемых при лечении ВИЧ-болезней, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Зовилам содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с двумя составляющими. Данных об увеличении токсичности в результате совместного приема этих двух составляющих обнаружено не было.

При применении зидовудина сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, что обычно связано с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дистрофией печени (см. Особенности применения).

При применении зидовудина отмечалась потеря подкожной жировой клетчатки, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах. Пациентов, получающих лечение Зовиламом, нужно часто обследовать наличие признаков липоатрофии. Если такие проявления выявлены, применение лекарственного средства Зовила следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

При проведении антиретровирусной терапии у пациентов может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию. Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); хотя их начало более вариабельно и может возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

О случаях остеонекроза сообщалось в основном у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Ламивудин

Указанные ниже побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелой формы), тромбоцитопения; очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварительной системы

Очень редко: лактоацидоз.

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница; очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия). Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Часто кашель, назальные симптомы.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко: панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко: гепатит.

Кожа и нарушение подкожной ткани

Часто: сыпь, алопеция; редко: ангионевротический отек.

Нарушение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные расстройства; редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций подобен взрослым и подросткам. Наиболее серьезные побочные реакции включают анемию (может потребовать переливания крови), нейтропению и лейкопению. Чаще наблюдаются при применении более высоких доз препарата (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ-инфекции (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения) и преимущественно у пациентов с количеством CD4 клеток менее 100/мм ³ (см. раздел «Особенности применения»).

Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Указанные ниже побочные реакции, которые считаются, по крайней мере, связанными с лечением, приведены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частота побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрасфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще наблюдается при применении высоких доз (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм ³ . В связи с этими побочными эффектами может потребоваться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином было снижено количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко: истинная эритроцитарная анемия; очень редко: апластическая анемия.

Метаболизм и расстройства пищеварительной системы

Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: тревога, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль; часто: головокружение; редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные (средостенные) нарушения

Нечасто: одышка; редко: кашель.

Пищеварительный тракт

Очень часто: тошнота; часто: рвота, боль в животе, диарея; редко: метеоризм; редко: пигментация слизистой рта, изменение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто повышение уровня печеночных ферментов и билирубина; редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд; редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Нарушение опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: миалгия; нечасто: миопатия.

Почки и мочевыделительная система

Редко: частое мочеотделение.

Репродуктивная система и нарушения со стороны молочных желез

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: плохое самочувствие; нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения; редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Данные, полученные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, показывают, что частота появления тошноты и других частых клинических нежелательных явлений последовательно уменьшается в течение первых недель терапии зидовудином.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Упаковка

60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в пластиковом контейнере, завинченном пластиковой крышкой, 1 контейнер в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД / MYLAN LABORATORIES LIMITED.

Адрес

F-4, F-12 М. И. Д. К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия/F-4, F-12 MIDC, Malegaon, Sinnar, IN-422113, Индия.

Если Вам стало известно о любых побочных реакциях, связанных с применением продукта компании, в т. ч. применением в период беременности или кормления грудью, или о возникших в результате медицинских ошибок, неправильного применения, злоупотребления, передозировки, взаимодействия с другими лекарственными средствами или взаимодействия лекарственного средства и пищи, применение не по показаниям или вследствие воздействия, связанного с профессиональной и непрофессиональной деятельностью, подозреваемой передачей инфекционного агента или отсутствием эффективности, а также ассоциированные с дефектом качества, необходимо сообщить об этом лицу, ответственный за фармаконадзор, по электронному адресу infosafety.cis@viatris.com

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины