ТИВИКЕЙ

Состав

Действующее вещество : долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравир в форме долутегравир натрия;

Другие составляющие: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия стеарилфумарат, натрия крахмальгликолят;

Оболочка таблетки: Opadry® II желтый 85F92461.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SV 572» с одной стороны и «50» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные средства. Долутегравир. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравир с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравирком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Воздействие сыворотки человека

В 100% сыворотке человека было в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равной 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравир).

В последующих экспериментах по привлечению культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro . Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III фазы.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравир оставалась неизмененной (FC 10).

Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долтегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не лечившихся и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (4=1 –96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 48 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось.

У пациентов с предварительной неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом. Из четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 недели у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDV следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n =1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшей в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и у 2 из этих 5 зафиксированы мутации, возникшие в течение лечения. Мутации, возникшие в течение лечения или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, обнаруженным при скрининге 30 субъектов. Были обнаружены такие же мутации, которые возникли в течение лечения, как и в исследовании VIKING-3.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышающей рекомендованную дозу долутегравир приблизительно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Эффективность долутегравир для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойно слепых исследований, контролировавшихся за действующим веществом (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING11446 , а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравир в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными первоначальной конечной точки 48-й недели, полученной из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойно слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI.

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравир 50 мг один раз в сутки или ралтегравир (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 36 лет, 14% пациентов были женского пола, 15% - представителями неевропеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2% принадлежали к классу С по классификации CDC (центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, получивших по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или получавших фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира-емтрицита/ . Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16% пациентов были женского пола, 32% - представителями неевропеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм,

Группы пациентов по признакам	SPRING-2		SINGLE
	50 мг долутегравир один раз в сутки + 2 NRTI, N=411	RAL 400 мг два раза в сутки + 2 NRTI, N=411	50 мг долутегравир + ABC/3TC один раз в сутки, N=414	EFV/TDF/FTC один раз в сутки, N=419
РНК ВИЧ-1	88%	85%	88%	81%
Разница между группами сравнения *	2,5% (95% ДИ: -2,2%; 7,1%)		7,4% (95% ДИ: 2,5%; 12,3%)
Отсутствие вирусологической реакции †	5%	8%	5%	6%
РНК ВИЧ-1
Начальная вирусная нагрузка (копий/мл)
£ 100 000 > 100000	267/297 (90%) 94/114 (82%)	264/295 (89%) 87/116 (75%)	253/280 (90%) 111/134 (83%)	238/288 (83%) 100/131 (76%)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 )
От 200 до ³ 350	43/55 (78%) 128/144 (89%) 190/212 (90%)	34/50 (68%) 118/139 (85%) 199/222 (90%)	45/57 (79%) 143/163 (88%) 176/194 (91%)	48/62 (77%) 126/159 (79%) 164/198 (83%)
Фоновая терапия NRTI
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86%) 216/242 (89%)	142/164 (87%) 209/247 (85%)	Н/Д (нет данных) Н/Д	Н/Д Н/Д
Пол
Мужской Женская	308/348 (89%) 53/63 (84%)	305/355 (86%) 46/56 (82%)	307/347 (88%) 57/67 (85%)	291/356 (82%) 47/63 (75%)
Роса
Европеоидная Другие	306/346 (88%) 55/65 (85%)	301/352 (86%) 50/59 (85%)	255/284 (90%) 109/130 (84%)	238/285 (84%) 99/133 (74%)
Возраст (лет)
³ 50	324/370 (88%) 37/41 (90%)	312/365 (85%) 39/46 (85%)	319/361 (88%) 45/53 (85%)	302/375 (81%) 36/44 (82%)
Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня	230	230	246‡	187‡

* Уравновешено для исходных факторов стратификации.

† Включает пациентов, изменивших ФР на новый класс препаратов или изменивших ФР, не разрешенный протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (лишь для исследования SPRING-2), а также пациентов, прекративших лечение до 48 недели у связи с отсутствием или потерей эффективности и пациентов, имеющих ³ 50 копий в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p

Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р=0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса был короче при лечении пациентов с долутегравиром (28 против 84 дней, р 0,0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласовываются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравиру (супрессия вируса у 81% против 76% пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм ³ соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC еще превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса в 80% против 72%, разница лечения 8,0% (2,3, против 13,8), р=0,006) с корректируемым средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток/мм ³ соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологическое угнетение: в группе долутегравир + ABC/3TC оно составило 71% и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63%), разница в лечении составляла 8,3 (2,0;14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациенты без антиретровирусной терапии получили одну дозу или долутегравиру 50 мг один раз в день (n=242) или даровинара/ритонавира (DRV) /100 мг один раз в день (n=242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 года, 15% составляли женщины, 28% представители неевропеоидной расы, 10% были инфицированы гепатитом В с совместимой или отдельной инфекцией гепатита С и 3% принадлежали к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 50 копий/мл) в группе долутегравир (90%) была выше супрессии в DRV/r группе (83%) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорции и 95% ДИ составляли 7,1% (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-й неделе вирологическое угнетение в группе долутегравир (80%) было выше, чем в группе DRV/r (68%), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила:12,4%; 95% ДИ: [4,7, 20,2].

В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойно слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъекта, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомиз двумя препаратами, включающими прием долутегравера 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой с тремя препаратами, включавшую прием долутегравир 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови обнаружил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в сочетанном анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, среди которых 15% пациентов составляли женщины, 32% - представители неевропеоидной расы, у 6% была коинфекция гепатита С и у 9% - 3 стадия заболевания по классификации ЦКЗ. Приблизительно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были сходными у групп, получавших разное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1 - 1 и -0.7% (95% ДИ: -4.3; 2.9) для GEMINI-2 с предварительно установленным пределом неменьшей эффективности в 10%).

Таблица 2

Ответ (

Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%)	Долутегравир + тенофовир/эмтрицит-бин (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%)
Все пациенты	655/716 (91)	669/717 (93)
скорректированная разница -1,7% (ДИ 95 – 4,4, 1,1) a
По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне
≤ 100 000 коп/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 коп/мл	129/140 (92)	138/150 (92)
По числу CD4+-клеток
≤ 200 кл/мм 3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 кл/мм 3	605/653 (93)	618/662 (93)
По подтипу ВИЧ-1
Подтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B подтип	231/249 (93)	217/229 (95)
Рецидив к 48-й неделе b	6 (	4 (
Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48 неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм 3	224	217

^a Скорректировано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с >100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм ³ по сравнению с >200 кл/мм ³ ).

^b Подтвержденное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтвержденной супрессии до

Резистентность, возникшая во время лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей на протяжении лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших даранавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырех пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 48 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегра тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, не получавшие препараты класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравир0 в день. фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать в себя до 2 препаратов (в т. ч. по меньшей мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% - представителями неевропеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46% принадлежали к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность по меньшей мере к двум классам препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(Snapshot алгоритм,

Группы пациентов по признакам	50 мг долутегравир один раз в сутки + ФР N=354 §	RAL 400 мг два раза в сутки + ФР N=361 §
РНК ВИЧ-1	71%	64%
Разница между группами лечения ‡	7,4% (95% ДИ: 0,7%, 14,2%)
Отсутствие вирусологической реакции	20%	28%
РНК ВИЧ-1
Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)
£ 50000 копий/мл > 50000 копий/мл	186/249 (75%) 65/105 (62%)	180/254 (71%) 50/107 (47%)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 )
От 50 до От 200 до ³ 350	33/62 (53%) 77/111 (69%) 64/82 (78%) 77/99 (78%)	30/59 (51%) 76/125 (61%) 53/79 (67%) 71/98 (73%)
Фоновый режим
Генотипический индекс чувствительности* Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы	155/216 (72%) 96/138 (70%) 143/214 (67%) 58/68 (85%) 50/72 (69%)	129/192 (67%) 101/169 (60%) 126/209 (60%) 50/75 (67%) 54/77 (70%)
Пол
Мужской Женская	172/247 (70%) 79/107 (74%)	156/238 (66%) 74/123 (60%)
Роса
Европеоидная Другие	133/178 (75%) 118/175 (67%)	125/175 (71%) 105/185 (57%)
Возраст (годы)
³ 50	196/269 (73%) 55/85 (65%)	172/277 (62%) 58/84 (69%)
Подтип ВИЧ
Группа B Группа C Другие †	173/241 (72%) 34/55 (62%) 43/57 (75%)	159/246 (65%) 29/48 (60%) 42/67 (63%)
Среднее увеличение CD4+ T-лимфоцитов (клеток/мм 3 )	162	153

‡ Уравновешено для исходных факторов стратификации.

^§ 4 пациенты были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием разногласий в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные

В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1

У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тивикею в процессе лечения (4/354, 1%), чем к ралтегравиру (17/361, 5%) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo »).

Пациенты с предварительным неэффективным лечением, включающим применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвите, получали Тивикей в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но ее не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предварительного неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% – не европеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составил 140 клеток/мм ³ , средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет и 56% пациентов относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: 79% имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75% – до ≥ 1 NNRTI и 71% – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не вирус R5.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составляло 1,4log10 копий/мл (95% ДИ -1,3 - -1,5log10, p4).

Таблица 4

Вирусологический ответ (8 день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, у которых RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследование VIKING 3

Выходные параметры	DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88*
	N	Средний показатель (СО) РНК ВИЧ-1 в плазме log10 копий/мл	Среднее значение
Получена группа мутации интегразы в начале исследования с продолжающимся применением RAL/EVG
Первичная мутация, другая чем Q148 148H/K/R a	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторичная мутация b	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вторичная мутация b	14	-0,75 (0,84)	-0,45

^* Из 98 пациентов RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88 имели первичные INI мутации, которые можно обнаружить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки.

^a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования (N=60) (т. е. RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 нед лечения составила 69% (126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot) . При исключении пациентов, прекративших терапию по причине ее неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильная дозировка долутегравир, применение запрещенных препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VО-популяция), соответствующая частота ответа составила 75% (1 /161, 24-я неделя) и 69% (111/160, 48-я неделя).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, особенно в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1

Группа мутации интегразы	Неделя 24 (N=161)					Неделя 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	В целом	В целом
Первичная мутация интегразы отсутствует.	2/2 (100%)	15/20 (75%)	19/21 (90%)	9/12 (75%)	45/55 (82%)	38/55 (69%)
Первичная мутация, нежели Q148H/K/R 2	2/2 (100%)	20/20 (100%)	21/27 (78%)	8/10 (80%)	51/59 (86%)	50/58 (86%)
Вторичная мутация Q148 + 1 3	2/2 (100%)	8/12 (67%)	10/17 (59%)	-	20/31 (65%)	19/31 (61%)
Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций 3	1/2 (50%)	2/11 (18%)	1/3 (33%)	-	4/16 (25%)	4/16 (25%)

¹ Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ T-лимфоцитов от исходного уровня составлял 61 клетку/мм ³ на 24-й неделе и 110 клеток/мм ³ на 48-й неделе.

В двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, было рандомизировано для получения долутеграва в дози и режима неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20% – женщины, 58% – представители неевропеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний начальный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм ³ , средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63% были класса С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI и 67 % – ≥ 2 РИ основные мутации; 83% имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов являлись носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий /мл (95% ДИ: -1,5 - -0,8log10 копий/мл, p ITT-E, алгоритм Snapshot).

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция VO) пропорция субъектов с РНК ВИЧ на 48 неделе была 123/186 (66%). Пропорция субъектов с РНК ВИЧ Q148 мутаций, 22/41 (54%) для субъектов Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26%) для субъектов Q148+≥ 2 вторичными мутациями.

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивикей в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая Тивикей (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8;20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные по применению детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравир низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивикей рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы, установленной на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравир в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир предпочтительно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью глюкуронида конъюгата, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы препарата, введенной, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3 BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравир зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравир является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 ч приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 в 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравир у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Тивикей 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравир, сравнимой с концентрацией, наблюдаемой у. которые перорально получали Тивикей в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравир с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравир.

Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравир. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr

Печеночная недостаточность

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравир 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивикея не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравир, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающие слабый метаболизм долутегравир, имели клиренс долутегравир, на 32% ниже, и AUC, на 46% выше, лицами, обладающими генотипами, которые ассоциируются с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Роса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики по исследованиям фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не обнаружил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo . Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, наивысшей дозе испытания (в 24 раза выше дозы 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определена на основе показателя AUC ).

Пероральное применение долутегравир в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызвало токсического воздействия на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза) в сутки, применяемые человеку в клинической практике, определены на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравир в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза сутки, применяемые человеку в клинической практике, определены на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических стула/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, которая применяется человеку в клинической практике, определена на основе показателя AUC.

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравир оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крыс (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравир в дозах, которые оказывают системное влияние и являются более высокими примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, клинически применяемая человеку и определенная на основе показателя AUC, связывалась с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связано с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м ² являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу принимают человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека человека, выраженный в мг/м ² , для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Показания

Тивикей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, однако не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравир и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных, не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов отмечали снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Таблица 6

Взаимодействие препаратов

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)	Долутегравир AUC ¯ 71% Cmax ¯ 52% Cτ 88% Этравирин « (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)
Лопинавир/ Ритонавир + этравирин	Долутегравир AUC 11% Cmax 7% Cτ 28% LPV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Дарунавир/ Ритонавир + этавирин	Долутегравир AUC ¯ 25% Cmax ¯ 12% Cτ ¯ 36% DRV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Эфавиренц	Долутегравир AUC ¯ 57% Cmax ¯ 39% Cτ ¯ 75% Эфавиренц (исторические контроли) (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц.
Невирапин	Долутегравир (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин.
Рылпивирин	Долутегравир AUC 12% Cmax 13% Cτ 22% Рылпивирин «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир AUC 1% Cmax ¯ 3% Cτ ¯ 8% Тенофовир	Нет необходимости в коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир AUC 91% Cmax 50% Cτ 180% Атазанавир» (исторические контроли) (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Атазанавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC 62% Cmax 34% Cτ 121% Атазанавир Ритоновир (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Типранавир/ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 59% Cmax ¯ 47% Cτ ¯ 76% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации.
Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 35% Cmax ¯ 24% Cτ ¯ 49% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 22% Cmax ¯ 11% C24 ¯ 38% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Лопинавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 4% Cmax « 0% C24 ¯ 6%	Нет необходимости в коррекции дозы.
Другие противовирусные препараты
Даклатасвир	Долутегравир AUC 33% Cmax 29% Ct 45% Даклатасвир	Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравир в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
Другие препараты
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир AUC 49% Cmax 33% Ct 73%	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, которое подобно тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравир может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме крови из-за угнетения переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравир (не исследовался)	Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенного повышения не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир (не исследовалось, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, не включающие зверобой.
Антациды и биодобавки
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир AUC ¯ 74% Cmax ¯ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 ч после или за 6 ч до его приема).
Биодобавки с кальцием	Долутегравир AUC ¯ 39% Cmax ¯ 37% C24 ¯ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Биодобавки с кальцием, железом или поливитаминами необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с железом	Долутегравир AUC ¯ 54% Cmax ¯ 57% C24 ¯ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир AUC ¯ 33% Cmax ¯ 35% C24 ¯ 32% (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир AUC 11% Cmax 6% Cτ 17%	Нет необходимости в коррекции дозы.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг один раз в сутки. Показатели метформина: AUC 79% Cmax 66% При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки. Показатели метформина: AUC 145% Cmax 111%	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравир с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир AUC ¯ 54% Cmax ¯ 43% Cτ ¯72% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир AUC ¯ 5% Cmax 16% Cτ ¯ 30% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норрелгестромин (NGMN)	Долутегравир EE « AUC 3% Cmax ¯ 1% NGMN « AUC ¯ 2% Cmax ¯ 11%	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир Метадон « AUC ¯ 2% Cmax « 0% Ct ¯ 1%	Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравир в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравир существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S/S, см. подраздел «Фармакодинамика»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам ингибиторов класса интегразы.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении долутегравир сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникавших в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и при поддержании эффективной терапии гепатита В (согласно установкам по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентам необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, уменьшающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/питонавир, витравир/ритонавир, некоторые противоэпилептические препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАР. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или ламивудина или подозрения на нее.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста перед применением препарата Долутегравир должны пройти тест на беременность. Женщины детородного возраста, которые принимают препарат Тивикей, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Беременность.

В исследовании наблюдения результатов рождённости в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 1683 (0,3%) родов среди матерей, придерживавшихся схемы лечения, содержавшей долутегравир, с момента оплодотворения, по сравнению с 15 случаями среди 14 родов (0,1%) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир, с момента оплодотворения (Разность распространенности 0.20%; 95% ДИ 0.01-0.59). В этом же исследовании один из новорожденных от матери, принимавшей долутегравир во время беременности, среди 3840 родов (0,03%), имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями из 5952 (0,05%) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащие долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 родившихся (0,05-0,1%). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки формируются), такой потенциальный риск будет касаться женщин, принимавших долутегравир на момент зачатия и ранней стадии беременности. Из-за потенциального риска дефектов нервной трубки связан с долутегравиром, если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на женщин во втором и третьем триместре свидетельствует об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов. Долутегравир можно применять на втором и третьем триместре беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравир на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту животных.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долуте гравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравир с молоком. У лактирующих крыс, получавших единую дозу 50 мг/кг перорально через 10 дней после родов, долутегравир обнаруживали в молоке при концентрациях, обычно выше, чем в крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долтегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования, изучающие способность долутегравир влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Тивикей должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (например, эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравир таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная дозировка.

Если пациент пропускает дозу Тивикея, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу следует принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться в обычный режим дозировки.

Дети от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравир пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем молодым взрослым пациентам, отсутствуют (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clcr (клиренс креатинина)).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда – Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда – Пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Тивикей можно применять независимо от еды (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тивикей необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применяют детям от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тивикея детям до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Тивикея детям, недостаточно.

Передозировка

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравир ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не были обнаружены другие специфические симптомы или признаки, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включающая сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головные боли (13%).

Список нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Таблица 7

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. Особенности применения)*
Психические нарушения	Часто	Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога
	Нечасто	Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто Редко	Гепатит Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь, зуд
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость
Отклонение показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия Миалгия

*См. ниже в подразделе "Некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, что составило 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследование фазы ІІІ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхний предел нормы (ULN) более чем в 5 раз. В общем, профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/ или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения» ).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся полипропиленовой крышечкой, имеющей защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Уэллком С. А., Испания/Glaxo Wellcome SA, Spain.

Адрес

Глаксо Веллком С. А., Авенида де Экстремадура 3, Пол. И все. Аллендедуэро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.

Glaxo Wellcome SA, Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Аранда де Дюеро, Бургос, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины