СПЕКТРИЛА

Состав

Действующее вещество: asparaginase;

1 флакон содержит 10 000 ЕД аспарагиназы*;

Вспомогательное вещество: сахароза .

Одна единица (ОД) определяется как количество фермента, необходимое для высвобождения 1 мкмоль аммиака в минуту при рН 7,3 и температуре 37 °C.

После восстановления 1 мл содержит 2500 ЕД аспарагиназы.

* Производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантной ДНК.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физикохимические свойства: белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Код ATХ L01X X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аспарагиназа катализирует гидролиз аспарагина в аспарагиновую кислоту и аммиак. В отличие от здоровых клеток, лимфобластные клетки опухоли имеют очень ограниченные возможности для синтеза аспарагина вследствие значительно пониженного биосинтеза аспарагинсинтетазы. Таким образом, они нуждаются в аспарагине, который диффундирует из внеклеточного пространства. В результате разрушения аспарагина, вызванного аспарагиназой, синтез белка в лимфобластных клетках опухоли нарушается, при этом сохраняется большинство здоровых клеток.

Аспарагиназа может также токсична для здоровых клеток, которые быстро делятся и зависят в определенной степени от экзогенного поступления аспарагина.

В результате перепада концентрации аспарагина во вне- и внутрисосудистом пространстве уровни аспарагина во внесосудистом пространстве уменьшаются, в частности в спинномозговой жидкости.

В клинических испытаниях с участием детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP./ALL) было показано, что сразу после окончания инфузии аспарагиназы средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови уменьшалась (от премедикационной концентрации, которая составляла около 40 мк, ниже нижнего предела количественного определения биоаналитического метода (

Кроме аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глютамина на глутаминовую кислоту и аммиак, однако с гораздо меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагиназы показали, что на уровне глютамина в незначительной степени влияет очень высокая межиндивидуальная вариабельность. Сразу после завершения инфузии аспарагиназы сывороточные уровни глютамина снижаются не более чем на 50% от уровня премедикации, составлявшего около 400 мкМ, но быстро возвращаются к нормальным значениям в течение нескольких часов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аспарагиназа не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому Спектрила следует вводить внутривенно.

Распределение

Аспарагиназа распределяется в основном внутри внутрисосудистого пространства. Средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 2,47 л.

Аспарагиназа не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах.

Средняя максимальная концентрация аспарагиназы в сыворотке крови составляет 2,324 ЕД/л (1,625–4,819 ЕД/л). Максимальная концентрация аспарагиназы (Cmax) в сыворотке крови достигается через 2 ч после окончания инфузии.

После повторного введения аспарагиназы в дозе 5000 ЕД/м ² каждый третий день уровень аспарагиназы в сыворотке крови составляет от 108 до 510 ЕД/л.

Биотрансформация

Метаболизм аспарагиназы неизвестен, но считается, что он происходит путем распада внутри ретикологистоцитарной системы под влиянием сывороточных протеаз.

Элиминация

Конечный период полувыведения аспарагиназы составляет в среднем 25,8±9,9 часов, диапазон от 14,2 до 44,2 часов.

Данные доклинических исследований по безопасности

В доклинических исследованиях токсичности повторных доз и фармакологической безопасности препарата, проводившихся на крысах, не было выявлено особой опасности для человека, за исключением незначительного, но существенного салуретического действия при применении доз ниже рекомендованных доз для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, значение рН мочи и относительная масса почек были увеличены при экспозициях, существенно превышавших максимальные экспозиции для человека, что указывает на малую значимость для клинического применения.

Опубликованные данные исследований аспарагиназы свидетельствуют о незначительном мутагенном, канцерогенном и кластогенном потенциале аспарагиназы.

У некоторых видов животных, включая мышей, крыс и/или кроликов, применение аспарагиназы приводило к увеличению количества случаев пороков развития (в том числе центральной нервной системы, сердца и мышечной системы) и гибели плода при применении доз, подобных или превышающих дозы, рекомендованы для клинического применения (ОД/м ² ).

Показания

В комбинированной антинеопластической терапии для лечения острого лимфобластного лейкоза (ГЛЛ) у детей с рождения до 18 лет и у взрослых.

Противопоказания

· Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому природному (непегилированному) препарату аспарагиназы E. coli или к любому вспомогательному веществу.

· панкреатит.

· тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина > 3 раз выше верхней границы нормы; уровень трансаминаз > 10 раз выше верхней границы нормы).

· коагулопатия (например гемофилия) в анамнезе.

· Панкреатит, тяжелые кровотечения или тяжелый тромбоз после лечения аспарагиназой в анамнезе.

Особые меры безопасности

Для растворения порошка: с помощью шприца 3,7 мл воды для инъекций осторожно вводят во флакон по внутренней стенке (не впрыскивают непосредственно или в порошок). Растворение содержимого флакона достигается за счет медленного вращения (во избежание образования пены из-за встряхивания). Восстановленный раствор может проявлять незначительную опалесценцию.

Далее рассчитанное количество аспарагиназы растворяют в 50–250 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Общая информация.

Аспарагиназа может повышать токсичность других лекарственных средств вследствие ее влияния на функцию печени, например повышать гепатотоксичность потенциально гепатотоксических лекарственных средств, повышать токсичность лекарственных средств, метаболизирующихся в печени или связывающихся с белками плазмы, изменять фармакокинетику и фармакодинамику. с белками плазмы крови. Поэтому следует соблюдать осторожность пациентам, получающим другие лекарственные средства, метаболизируемые в печени.

Следовательно, при совместном применении аспарагиназы с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами следует контролировать печеночные параметры.

Миелосупрессивные лекарственные средства

Во время терапии, включающей аспарагиназу, может развиться миелосупрессия, потенциально влияющая на все три клеточные линии, а также может возникнуть инфекция. Сопутствующее лечение миелосупрессивными лекарственными средствами и препаратами, которые, как известно, вызывают инфекции, являются основными предрасполагающими факторами, поэтому пациенты должны тщательно проверяться на наличие симптомов миелосупрессии и инфекции.

Винкристин Токсичность винкристина может дополняться токсичностью аспарагиназы, если оба препарата применяют одновременно. Поэтому винкристин следует назначать за 3–24 часа до введения аспарагиназы для минимизации токсичности.

Глюкокортикоиды и/или антикоагулянты

Одновременное применение глюкокортикоидов и/или антикоагулянтов с аспарагиназой может увеличить риск изменения коагуляционных свойств крови. Это может способствовать развитию кровотечения (антикоагулянты) или тромбоза (глюкокортикоиды). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении антикоагулянтов (например, кумарина, гепарина, дипиридамола, ацетилсалициловой кислоты или противовоспалительных средств нестероидных) или глюкокортикоидов с аспарагиназой.

Метотрексат

Подавление синтеза белка на фоне исчерпания аспарагина, индуцированного аспарагиназой, свидетельствует об уменьшении цитотоксического действия метотрексата, требующего клеточной репликации для своей противоопухолевой активности. Этот антагонизм наблюдается, когда аспарагиназ вводят до или одновременно с метотрексатом. И напротив, противоопухолевые эффекты метотрексата усиливаются, когда аспарагиназу вводят через 24 ч после применения метотрексата. Эта схема лечения способствует уменьшению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексата.

Цитарабин Данные лабораторных исследований in vitro и in vivo показывают, что эффективность высоких доз цитарабина снижается при предварительном введении аспарагиназы. Однако при введении аспарагиназы после цитарабина наблюдался синергический эффект. Этот эффект был более заметен при интервале около 120 часов.

СопутствующаяВакцинация живыми вакцинами увеличивает риск развития серьезной инфекции. Поэтому иммунизацию живыми вакцинами следует проводить не ранее чем через 3 месяца после завершения курса противоопухолевой терапии.

Особенности применения

Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастов могут возникнуть следующие угрожающие жизни состояния:

· острый панкреатит;

· гепатотоксичность;

· анафилаксия;

· нарушение свертывания крови, включая симптоматический тромбоз, связанный с использованием центрального венозного катетера;

· гипергликемические состояния.

До начала терапии следует определять уровень билирубина, печеночных трансаминаз и параметры свертывания крови (в частности, частичное тромбопластиновое время [ЧTЧ], протромбиновое время [ПЧ], антитромбин III и фибриноген).

После введения любого препарата аспарагиназы рекомендуется тщательный контроль уровней билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в моче/крови, параметров свертывания крови (в частности ЧТЧ, ПЧ, антитромбина III, фибриногена и D-димера), амилазы, липазы, триглизы.

Острый панкреатит

При развитии острого панкреатита лечение аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит наблюдался менее чем у 10% пациентов. Отмечались единичные случаи развития геморрагического или некротического панкреатита. Были отдельные сообщения о летальных исходах. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту, рвоту и анорексию. Уровни сыворотки амилазы и липазы, как правило, повышаются, хотя у некоторых пациентов они могут быть нормальными в связи с нарушением синтеза белка. У больных с тяжелой гипертриглицеридемией риск развития острого панкреатита увеличивается. Такие пациенты не должны продолжать лечение аспарагиназой.

Гепатотоксичность

Редко сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, включая холестаз, желтуху, некроз печени и печеночную недостаточность с летальным исходом. До и во время лечения аспарагиназой следует следить за показателями функции печени.

Лечение аспарагиназой следует прекратить при развитии тяжелой печеночной недостаточности (уровень билирубина > 3 раз выше верхнего предела нормы; уровень трансаминаз > 10 раз выше верхнего предела нормы), тяжелой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свертывания крови (например тромоз ).

Аллергические и анафилактические реакции

Из-за риска развития тяжелых анафилактических реакций аспарагиназ не следует вводить внутривенно болюсно. Предварительно можно произвести внутрикожную пробу или небольшую тест-дозу внутривенно. Однако обе процедуры не позволяют точно прогнозировать, у каких пациентов разовьются аллергические реакции.

В случае развития аллергических реакций введение аспарагиназы следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение, которое может включать в себя антигистаминные препараты и кортикостероиды.

Нарушение свертывания крови

В результате угнетения синтеза белка (уменьшение синтеза факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III [AT III]), вызванного аспарагиназой, могут развиваться нарушения свертывания крови в виде тромбоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания или кровотечения.

Риск тромбоза считается выше риска кровотечения. Были описаны также случаи симптоматического тромбоза, связанного с использованием центрального венозного катетера. Приблизительно половина тромбообразований локализуется в сосудах головного мозга. Возможен тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты встречаются редко.

Также описаны случаи приобретенного или генетического снижения уровня физиологических ингибиторов коагуляции (протеина С, протеина S, антитромбина), связанного с сосудистыми осложнениями.

Частая оценка параметров коагуляции имеет важное значение до и при лечении аспарагиназой. В случае понижения уровня AT III следует обратиться за советом к специалисту.

Гипергликемические состояния

Аспарагиназа может вызвать гипергликемию вследствие уменьшения выработки инсулина. Кроме того, она может уменьшать секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и ухудшать функцию рецепторов инсулина. Так называемый синдром самоограничения. Однако в некоторых случаях это может привести к диабетическому кетоацидозу. Сопутствующее лечение кортикостероидами способствует этому эффекту. Следует регулярно контролировать уровни глюкозы в сыворотке крови и моче и корректировать их по клиническим показаниям.

Противоопухолевые средства

В результате разрушения опухолевых клеток, индуцированного аспарагиназой, может выделяться большое количество мочевой кислоты, что приводит к развитию гиперурикемии. Совместное применение других противоопухолевых средств способствует этому эффекту. Уратную нефропатию можно предотвратить путем интенсивной алкалинизации мочи и применения аллопуринола.

Глюкокортикоиды

Более высокий риск тромбоза во время индукционной терапии аспарагиназой и преднизолоном наблюдался у детей с генетическими факторами риска тромбообразования (мутация G1691A фактора V, мутация G20210A гена протромбина, T677T-генотип метилентетра-Ригитофотофос).

Контрацептивы

Во время лечения аспарагиназой и не менее 3 месяцев после прекращения приема препарата следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. Поскольку не может быть исключено косвенное взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Пациенты с филадельфийской хромосомой

Эффективность и безопасность применения Спектрилы не были установлены для пациентов с филадельфийской хромосомой.

Рекомендуемые контрольные обследования для пациентов всех возрастов.

Активность аспарагиназы

Чтобы избежать ускоренного снижения активности аспарагиназы, следует контролировать уровни активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови. Предпочтительно измерять уровни активности аспарагиназы через три дня после последнего введения аспарагиназы, то есть, как правило, непосредственно перед введением следующей дозы аспарагиназы. Низкие уровни активности аспарагиназы часто сопровождаются появлением антител к аспарагиназе. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о переходе на другой препарат аспарагиназы. Прежде всего, нужна консультация специалиста.

Гипоальбуминемия

В результате нарушения синтеза белка уровень сывороточного белка (особенно альбумина) у пациентов, получавших аспарагиназу, обычно уменьшается. Поскольку сывороточный белок важен для связывания и переноса некоторых активных веществ, уровень белка в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать.

Гиперамониемия

У всех пациентов с невыясненными неврологическими симптомами или тяжелой и длительной рвотой следует определять уровни аммиака в плазме. В случае развития гипераммониемии с тяжелыми клиническими симптомами следует начать терапевтические и фармакологические мероприятия, быстро снижающие уровень аммиака в плазме (например ограничение поступления белка и гемодиализ), индуцировать обратный катаболизм и увеличить выведение остатков азота и проконсультироваться у специалиста.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии

Редко во время лечения аспарагиназой может наблюдаться синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. На магнитно-резонансной томограмме (МРТ) этот синдром характеризуется обратимым (от нескольких дней до нескольких месяцев) поражением/отеком, преимущественно в заднем участке мозга. Симптомы синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии включают существенное повышение АД, судороги, головные боли, изменения психического состояния и острое нарушение зрения (в первую очередь корковая слепота или гомонимная гемианопсия). До сих пор не установлено, вызван синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии применением аспарагиназы, сопутствующей терапией или основным заболеванием. Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии лечится симптоматически, включая принятие мер по лечению любых судорог. Может потребоваться прекращение приема или уменьшение дозы иммуносупрессивных лекарственных средств, применяемых одновременно. Следует проконсультироваться у специалиста.

Отслеживание

При применении Спектрила рекомендуется зафиксировать торговое название и номер серии лекарственного средства для установления связи между состоянием пациента и серией введенного препарата.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности при лечении аспарагиназой. Поскольку косвенное взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой не может быть исключено, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Другие методы, кроме оральных контрацептивов, могут использоваться у женщин репродуктивного возраста.

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения аспарагиназой. Период времени после лечения аспарагиназой, который является безопасным для беременности или отцовства, неизвестен. В качестве меры предосторожности рекомендуется подождать в течение трех месяцев после завершения лечения. Однако следует также принимать во внимание и лечение другими химиотерапевтическими средствами.

Беременность.

Данные по применению аспарагиназы беременным женщинам отсутствуют. Исследования репродуктивной функции у животных при применении аспарагиназы не проводились, но исследования с применением других препаратов аспарагиназы, проведенные на животных, продемонстрировали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований, проведенных на животных, и механизм действия препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины требует лечения аспарагиназой.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли аспарагиназа в грудное молоко. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание во время лечения аспарагиназой следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии аспарагиназы на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, в частности, вследствие потенциального воздействия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Способ применения и дозы

Спектрила должны назначать только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых средств. Лекарственное средство следует применять только в условиях стационара, где имеется соответствующее реанимационное оборудование.

Спектрила обычно применяется в протоколах комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами.

Взрослые и дети от 1 года.

Рекомендуемая доза аспарагиназы для в/в введения составляет 5000 ЕД/м ² площади поверхности тела (ППТ) каждый третий день лечения.

Лечение проводят под контролем активности аспарагиназы в сыворотке крови, которая измеряется через три дня после введения. Если значения активности аспарагиназы не достигают желаемого уровня, можно перейти на другое лекарственное средство аспарагиназы.

Данные об эффективности и безопасности применения Спектрилы у взрослых ограничены. Данные об эффективности и безопасности применения Спектрилы в постиндуктивной фазе лечения очень ограничены.

Особые популяции

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Данные по лечению пациентов старше 65 лет ограничены.

Дети с рождения до 12 месяцев

Учитывая ограниченные данные, рекомендованная доза для детей раннего возраста составляет:

- дети до 6 месяцев: 6700 ЕД/м² площади поверхности тела;

- дети от 6 до 12 месяцев: 7500 ЕД/м² площади поверхности тела.

Способ применения и дозы

Спектрила вводят только путем внутривенных инфузий.

Суточная доза Спектрилы для одного пациента растворяют до конечного объема в 50–250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Разбавленный раствор аспарагиназы вводят капельно в течение 0,5-2 часов.

Аспарагиназ не следует вводить болюсно.

Дети

Данные о безопасности применения аспарагиназы младенцам в возрасте до 1 года ограничены.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Лечение:Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Основная токсичность аспарагиназ является результатом иммунологических реакций, вызванных влиянием на бактериальный белок. Реакции гиперчувствительности включают транзиторное покраснение кожи или сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию.

Кроме того, лечение аспарагиназой может привести к нарушениям в системах органов, проявляющихся высоким уровнем синтеза белка. Снижение синтеза белка может привести в первую очередь к нарушениям функции печени, острому панкреатиту, снижению секреции инсулина и гипергликемии, к снижению секреции факторов свертывания крови (в том числе фибриногена и антитромбина III), что приводит к нарушениям коагуляции (тромбоза, кровотечений). снижение выработки липопротеинов, что в свою очередь приводит к гипертриглицеридемии.

К наиболее серьезным побочным реакциям при применении Спектрилы относятся тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок (редко), тромбоэмболии (часто), острый панкреатит (часто) и тяжелая гепатотоксичность, например желтуха, некроз печени, печеночная недостаточность (редко).

Чаще (очень часто) наблюдаются такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отеки, усталость, изменения лабораторных параметров (например, трансаминаз, билирубина, липидов крови), параметров свертывания крови.

Поскольку Спектрила обычно применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, отграничить нежелательные эффекты других лекарственных средств часто бывает затруднительно.

Сводная таблица побочных реакций

Информация о побочных реакциях, перечисленных в таблице 1, была накоплена в результате клинических испытаний Спектрилы с участием 125 детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, а также в результате постмаркетинговых исследований применения других препаратов аспарагиназы E. coli у детям и взрослым.

При оценке побочных эффектов их частоту определяют следующим образом:

Очень распространены (≥ 1/10), распространены (≥ 1/100, 1/1000, 1/10000,

Таблица 1

Органы и системы	Частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна: инфекции.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы	Часто: диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы	Очень распространены реакции гиперчувствительности, включая покраснение кожи, сыпь, артериальная гипотензия, отек/ангионевротический отек, крапивница, затрудненное дыхание. Часто: реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм. Редко: анафилактический шок.
Со стороны эндокринной системы	Единичные: вторичный гипотиреоз, гипопаратиреоидизм.
Метаболические нарушения	Очень распространены гипергликемия, гипоальбуминемия. Часто: гипогликемия, понижение аппетита, утрата массы тела. Нераспространенные: гиперурикемия, гипераммониемия. Редко: диабетический кетоацидоз.
Психические нарушения	Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны нервной системы	Неврологические симптомы, включая возбуждение, головокружение и сонливость. Нераспространенные: головные боли. Редко распространены: ишемический инсульт, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, судороги, нарушения сознания, включая ком. Единичные: тремор.
Сосудистые нарушения	Часто: тромбоз, в том числе тромбоз кавернозного синуса или тромбоз глубоких вен, кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта	Очень распространены: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль. Часто: острый панкреатит. Редко: геморрагический панкреатит, некротизирующий панкреатит, паротит. Единичные: псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с возможным летальным исходом.
Со стороны гепатобилиарной системы	Редко: печеночная недостаточность с возможным летальным исходом, некроз клеток печени, случаи холестаза, желтуха. Частота неизвестна: жировая дистрофия печени.
Общие расстройства	Очень распространены: отек, усталость. Часто: боль (в спине, в суставах).
Воздействие на результаты анализов	Очень распространены: повышение уровней трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинлипазы, мочевины, аммиака, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови. Снижение уровней антитромбина III, фибриногена, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего белка в крови. Распространены: повышение уровней амилазы, липазы, отклонение от нормы показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (снижение активности альфа-волн, повышение активности зета- и дельта-волн).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы

Спектрила может индуцировать антитела разных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgE). Эти антитела могут вызывать клинические аллергические реакции, инактивировать ферментативную активность или ускорять выведение аспарагиназы.

Аллергические реакции могут проявляться в виде гиперемии, сыпи, боли (боль в суставах, в спине, абдоминальная боль), артериальной гипотензии, отека/ангионевротического отека, крапивницы, диспноэ, бронхоспазма, анафилактического шока.

Вероятность возникновения аллергических реакций возрастает при увеличении количества введенных доз; однако, в очень редких случаях реакции могут появляться при введении первой дозы аспарагиназы. Больше реакций гиперчувствительности к аспарагиназе наблюдается во время последующих фаз лечения (реиндукционная терапия, замедленная интенсификация).

В клинических испытаниях с участием детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) наблюдалась следующая частота аллергических реакций (таблица 2).

Таблица 2.

Группа лечения	Спектрила	Референтный препарат – аспарагиназа
Количество пациентов	97	101
Аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии	2 (2.1%)	5 (5.0%)
Любая аллергическая реакция*, возникшая в течение 24 ч после инфузии аспарагиназы во время индукционной терапии	16 (16%)	24 (24%)

*Включая все аллергические реакции, возникшие в течение 12 ч после инфузии аспарагиназы и все побочные реакции, возникшие в течение 24 часов после инфузии, согласно Критериям оценки степени тяжести наиболее частых побочных реакций, а именно: обморок (потеря сознания), гипотензия, покраснение, зуд, одышка, реакции в месте инъекции или обструкция дыхательных путей.

Во время лечения Спектрилой у одного из 12 младенцев до 1 года не наблюдалось никаких аллергических реакций (исследование MC-ASP.6 / INF).

В случае возникновения аллергических симптомов Спектрилы следует немедленно прекратить.

Иммуногенность

В исследовании иммуногенности с участием детей/подростков в возрасте 1–18 лет с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (исследование MC-ASP.5/ALL) на 33-й день индукционной терапии у 10 пациентов из группы применения Спектрилы (10,3%) и 9 из контрольной группы (8,9%) определялись антитела к аспарагиназе практически одновременно.

У одинаковой доли пациентов в обеих группах выработались антитела к аспарагиназе до начала постиндукционной терапии (Спектрила-54,6% по сравнению с референтным препаратом E. Coli аспарагиназы-52,5%). Большинство антител к аспарагиназе вырабатывалось во временной промежуток между последней инфузией аспарагиназы на 33-й день и началом постиндукционной терапии на 79-й день.

У одного из 12 младенцев младше 1 года не было обнаружено антител к аспарагиназе во время лечения Спектрилой (исследование MC-ASP.6 / INF).

Гипотиреоз

Были сообщения о транзиторном вторичном гипотиреозе, вероятно вызванном уменьшением в сыворотке крови тироксинсвязывающего глобулина вследствие угнетения синтеза белка, вызванного аспарагиназой.

Гипоальбуминемия

У пациентов, лечащихся аспарагиназой, уровень сывороточного белка (особенно альбумина) обычно уменьшается вследствие нарушения синтеза белка. Из-за гипоальбуминемии может развиться отек.

Дислипидемия

Очень часто у пациентов, лечащихся аспарагиназой, наблюдается изменение уровня липидов в крови от легкой до умеренной степени тяжести (например, повышение или снижение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ), увеличение активности липопротеинлипазы), что в большинстве случаев не проявляется клиническими симптомами. Этим изменениям может способствовать одновременное применение глюкокортикоидов. Однако в некоторых случаях тяжелая гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов >1000 мг/дл) повышала риск развития острого панкреатита. Гиперлипидемию, вызванную аспарагиназой, следует лечить в зависимости от ее тяжести и клинических симптомов.

Гиперамониемия

Нечасто поступали сообщения о развитии гипераммониемии у пациентов, получавших аспарагиназу, особенно если пациенты страдали печеночной недостаточностью. В очень редких случаях тяжелая гипераммониемия может вызвать неврологические расстройства, такие как судороги и кома.

Гипергликемия и гипогликемия

Очень часто при лечении аспарагиназой наблюдаются изменения функции поджелудочной железы, проявляющиеся преимущественно в виде гипергликемии. Эти реакции, как правило, преходящие. В редких случаях сообщалось о диабетическом кетоацидозе.

Гипогликемия обычно развивалась без клинических симптомов у пациентов, получавших аспарагиназу. Механизм, приводящий к этой реакции, неизвестен.

Со стороны нервной системы

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы, наблюдавшиеся у пациентов, лечившихся аспарагиназой, включали изменения показателей ЭЭГ, судороги, головокружение, сонливость, ком и головную боль.

Причины этих расстройств нервной системы остаются невыясненными. Гиперамониемия и тромбоз венозного синуса могут быть исключены.

В редких случаях во время терапии аспарагиназой наблюдался синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто у пациентов, лечившихся аспарагиназой, наблюдалась тошнота/рвота, но обычно легкой степени тяжести. Также сообщалось о случаях анорексии, потере аппетита, боли в животе, диарее и потере массы тела.

Острый панкреатит развивался у менее 10% пациентов. В редких случаях наблюдался геморрагический или некротизирующий панкреатит. Были единичные сообщения о летальных исходах. Упоминалось о нескольких случаях паротита, спровоцированного аспарагиназой.

Дети

Данные о безопасности применения Спектрили младенцам в возрасте

Взрослые и другие особые популяции

В количественном соотношении у взрослых и детей наблюдаются одни и те же побочные реакции, вызванные аспарагиназой; однако некоторые из этих побочных реакций (например, тромбоэмболии) наблюдаются с более высокой частотой у взрослых пациентов по сравнению с детьми. Из-за более высокой частоты сопутствующих заболеваний, таких как печеночная и/или почечная недостаточность, пациенты >55 лет, как правило, переносят лечение аспарагиназой хуже, чем дети.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют очень важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности

4 года.

Восстановленный и разбавленный раствор

Химические и физические свойства раствора сохраняются в течение 2 дней при температуре

2 °C - 8 °C. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, потребитель отвечает за продолжительность и условия хранения до применения не более 24 часов при 2 - 8 ºС, если только разведение не выполняли в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (2 °C – 8 °C).

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 10 000 ЕД аспарагиназы во флаконах из бесцветного стекла, закрытых бутилкаучуковыми пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками флип-офф; по 1 или 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ.

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины