АДЕМПАС®

Состав

Действующее вещество: риоцигуат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171) или железа оксид красный (Е 17 2), оксид оксида красный (Е 17 2 ).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» – с другой стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1» – с другой стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» – с другой стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2» – с другой стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной гипертензии.

Код АТХ C02K X05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) – фермента, который присутствует в сердце, легких и является рецептором оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса, процессах пролиферации, фиброза и воспаления.

Легочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза оксида азота и недостаточной активацией цепи NO – рГЦ – цГМФ.

Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя его связывание с рГЦ, а также стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимо от NO.

Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, что приводит к увеличению выработки цГМФ.

Фармакодинамическое действие. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, в результате чего происходит существенное улучшение гемодинамики легочных сосудов и увеличение толерантности к физической нагрузке у пациентов.

Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое давление крови, легочное сосудистое сопротивление и объемная скорость кровотока сердца.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойно слепое исследование фазы ІІІ (CHEST‑1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72%) или стойкой/реективной. В течение первых 8 недель проводили титрование риоцигуата 1 раз в 2 недели, в соответствии с показателями систолического артериального давления и симптомами гипотензии до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 до 2,5 мг 3 раза в сутки), которую применили в течение следующих 8 недель. Первоначальной конечной точкой исследования были изменения пройденной дистанции в тесте шестиминутного хода (ТСХ) за период от исходного визита до последнего (неделя 16) по сравнению с результатами в группе плацебо.

На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составляло 46 м (95% доверительный интервал (ДИ): от 25 до 67 м;

В основных исследуемых подгруппах были получены следующие результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов ((ITT-анализ), см. таблицу 1).

Таблица 1

Влияние риоцигуата на показатели ТСХ в ходе исследования CHEST-1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов	Риоцигуат (n=173)	Платебо (n=88)
Выходной уровень (м) (стандартное отклонение (СВ))	342 (82)	356 (75)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	39 (79)	-6 (84)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ (значение p)	46 От 25 до 67 (
Пациенты, относящиеся к III ФК	Риоцигуат (n=107)	Платебо (n=60)
Выходной уровень (м) (СВ)	326 (81)	345 (73)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	38 (75)	-17 (95)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	56 От 29 до 83

Пациенты, относящиеся ко II ФК	Риоцигуат (n=55)	Платебо (n=25)
Выходной уровень (м) (СВ)	387 (59)	386 (64)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	45 (82)	20 (51)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	25 От -10 до 61
Неоперабельные пациенты	Риоцигуат (n=121)	Платебо (n=68)
Выходной уровень (м) (СВ)	335 (83)	351 (75)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	44 (84)	-8 (88)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	54 От 29 до 79
Пациенты с ХТЭЛХ после легочной эндартерэктомии	Риоцигуат (n=52)	Платебо (n=20)
Выходной уровень (м) (СВ)	360 (78)	374 (72)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	27 (68)	1.8 (73)
Плацебо-корректированная разница средних значений (м) 95% ДИ	27 От -10 до 63

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному исследованию улучшению дополнительных гемодинамических параметров.

Таблица 2

Влияние риоцигуата на PVR, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ, отмеченное во время последнего визита в исследовании CHEST-1

PVR	Риоцигуат (n=151)	Платебо (n=82)
Выходной уровень (дин·с·см -5 ) (СВ)	790,7 (431,6)	779,3 (400,9)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (дин·c·см -5 ) (СВ)	-225,7 (247,50	23,1 (273,5)
Плацебо-корректированная разница (дин·см· 5 ) 95% ДИ, (значение p)	-246,4 От –303,3 до –189,5 (
NT-proBNP	Риоцигуат (n=150)	Платебо (n=73)
Выходной уровень (нг/л) (СВ)	1508,3 (2337,8)	1705,8 (2567,2)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СВ)	-290,7 (1716,9)	76,4 (1446,6)
Плацебо-корректированная разница (нг/л) 95% ДИ, (значение p)	-444,0 От -843,0 до -45,0 (
Изменения функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат (n=173)	Платебо (n=87)
Улучшение	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Стабильный	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Ухудшение	9 (5,2%)	6 (6,9 %)
p	0,0026

PVR – легочное сосудистое сопротивление.

NT-proBNP – N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида.

Частота побочных реакций, из-за которых пациенты были исключены из исследования, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0–2,5 мг – 2,9%; плацебо – 2,3%).

Длительная терапия. В открытом расширенном исследовании (CHEST-2) приняли участие 237 пациентов, прошедших исследование CHEST-1. В ходе исследования CHEST-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуата, составлявшую до 2,5 мг 3 раза в сутки.

Средний прирост (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования CHEST-2 (28 недель исследования CHEST-1 плюс CHEST-2)) составил 57 м в группе, получавшей ранее риоцигуат 1,0 – 2,5 мг и 43 г в плацебо-группе. Улучшения в ТСХ сохранялись в течение 2 лет в исследовании CHEST-2. Средний прирост начиная с исходного уровня для общей популяции (N=237) составлял 57 м в течение 6 месяцев (n=218), 51 м в течение 9 месяцев (n=219), 52 м в течение 12 месяцев (n=209) и 48 м в течение 24 месяцев (n=193).

Достоверность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет – 93% и в течение 3 лет – 89%. Выживаемость в группе пациентов, которые на момент начала исследования принадлежали ко II функциональному классу по ВОЗ, составила соответственно 97 %, 94 % и 90 % в течение 1, 2 и 3 лет, а в группе пациентов III функционального класса по ВОЗ – соответственно 97 %, 93% и 88%.

Эффективность у пациентов с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойно слепое исследование фазы ІІІ PATENT-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, разделенных следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=254), группа (n=126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуата до 1,5 мг (группа с применением исследовательской дозы, полный статистический анализ не проводили (CT)) (n=63). Из всех пациентов, вошедших в исследование, 50% не получали предварительного лечения, 43% получали ранее лечение антагонистами рецепторов эндотелина, 7% – аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил); идиопатическую или наследственную форму ЛАГ имели 63,4% пациентов, включенных в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани – 25,1% и врожденные пороки сердца – 7,9%. проводили титрование риоцигуата в соответствии с показателями систолического артериального давления пациента и симптомами гипотензии до определения оптимальной индивидуальной дозы (диапазон – от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которую применяли в течение следующих 4 недель. -Корректированные изменения пройденной дистанции в ТСХ, отмеченные во время последнего визита (12-я неделя).

На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составляло 36 г (95% ДИ: от 20 до 52 м; p 0,0001) в отличие от данных в группе плацебо. У пациентов, не получавших предварительного лечения (n=189), дистанция увеличилась на 38 г, а у больных, получавших предварительную терапию (n=191), – на 36 г ((ITT-анализ), см. таблицу 3) . В ходе дальнейшего эксплоративного анализа в подгруппах был выявлен лечебный эффект, который характеризовался увеличением дистанции на 26 м (95% ДИ: от 5 до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n=167), и 101 м (95% ДИ: от 27 г до 176 г) у пациентов, получавших предварительное лечение аналогами простациклина (n=27).

Таблица 3

Влияние риоцигуата на показатели ТСХ в исследовании PATENT-1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов	Риоцигуат IDT (n=254)	Платебо (n=126)	Риоцигуат CT (n=63)
Выходной уровень (м) (СВ)	361 (68)	368 (75)	363 (67)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	30 (66)	-6 (86)	31 (79)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ, (значение p)	36 От 20 до 52 (
Пациенты, относящиеся к III ФК	Риоцигуат IDT (n=140)	Платебо (n=58)	Риоцигуат CT (n=39)
Выходной уровень (м) (СВ)	338 (70)	347 (78)	351 (968)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	31 (64)	-27 (98)	29 (94)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	58 От 35 до 81
Пациенты, относящиеся ко II ФК	Риоцигуат IDT (n=108)	Платебо (n=60)	Риоцигуат CT (n=19)
Выходной уровень (м) (СВ)	392 (51)	393 (61)	378 (64)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	29 (69)	19 (63)	43 (50)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	10 От -11 до 31
Пациенты, ранее не получавшие лечение	Риоцигуат IDT (n=123)	Платебо (n=66)	Риоцигуат CT (n=32)
Выходной уровень (м) (СВ)	370 (66)	360 (80)	347 (72)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	32 (74)	-6 (88)	49 (47)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	38 От 14 до 62
Пациенты, ранее получавшие лечение	Риоцигуат IDT (n=131)	Платебо (n=60)	Риоцигуат CT (n=31)
Выходной уровень (м) (СВ)	353 (69)	376 (68)	380 (57)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СВ)	27 (58)	-5 (83)	12 (100)
Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ	36 От 15 до 56

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному исследованию улучшению дополнительных гемодинамических параметров (см. таблицу 4).

Таблица 4

Влияние риоцигуата на PVR и NT-proBNP, отмеченное во время последнего визита в исследовании PATENT-1

PVR	Риоцигуат IDT (n=232)	Платебо (n=107)	Риоцигуат CT (n=58)
Выходной уровень (дин·с·см -5 ) (СВ)	791 (452,6)	834,1 (476,7)	84,8 (548,2)
Изменение среднего значения PVR по сравнению с исходным уровнем (дин·см· 5 - ) (СВ)	-223 (260,1)	-8,9 (316,6)	-167,8 (320,2)
Плацебо-корректированная разница (дин·см· 5 ) 95% ДИ, (значение p)	-225,7 От -281,4 до -170,1(
NT-proBNP	Риоцигуат IDT (n=228)	Платебо (n=106)	Риоцигуат CT (n=54)
Выходной уровень (нг/л) (СВ)	1026,7 (1799,2)	1228,1 (1774,9)	1189,7 (1404,7)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СВ)	-197,9 (1721,3)	232,4 (1011,1)	-471,5 (913,0)
Плацебо-корректированная разница (нг/л) 95% ДИ, (значение p)	-431,8 (от -781,5 до -82,1) (
Изменения функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат IDT (n=254)	Платебо (n=125)	Риоцигуат CT (n=63)
Улучшение	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Стабильный	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Ухудшение	9 (3,6%)	18 (14,4 %)	5 (7,9%)
Значение p	0,0033

У пациентов, получавших риоцигуат, наблюдалось значительно позднее наступление клинического ухудшения по сравнению с больными в группе плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый тест) (см. таблицу 5).

Таблица 5

Влияние риоцигуата на явления клинического ухудшения в ходе исследования PATENT-1

Явления клинического ухудшения	Риоцигуат IDT (n=254)	Платебо (n=126)	Риоцигуат CT (n=63)
Пациенты, у которых отмечено какое-либо клиническое ухудшение	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)
Летальные случаи	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
Госпитализации в результате легочной гипертензии (ЛГ)	1 (0,4%)	4 (3,2%)
Снижение показателей дистанции в ТСХ вследствие ЛГ	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
Устойчивое ухудшение функционального класса вследствие ЛГ	1 (0,8%)
Начало новой терапии ЛГ	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Долгу CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (СВ): риоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p=0,0022).

Побочные реакции, ставшие причиной прекращения участия в исследовании, наблюдались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, чем в группе плацебо (риоцигуат IDT 1,0 - 2,5 мг, 3,1%; риоцигуат CT 1,6%; плацебо , 7,1%).

Длительное лечение. В открытом расширенном исследовании PATENT-2 приняли участие 396 пациентов, прошедших исследование PATENT-1. В ходе исследования PATENT-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки. Средний прирост в ТСХ (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования PATENT-2 (24 недели исследования PATENT-1 плюс PATENT-2)) составил 52 м в группе, получавшей ранее риоцигуат в дозах 1,0–2,5 мг, 45 г в группе плацебо и 52 г в группе, ранее получавшей риоцигуат в дозах 1,0–1,5 мг. Улучшения в ТСХ сохранялись в течение 2 лет в исследовании PATENT-2. Средний прирост начиная с исходного уровня для общей популяции (N=396) составлял 53 м в течение 6 месяцев (n=366), 52 м в течение 9 месяцев (n=354), 50 м в течение 12 месяцев (n=351) и 46 м в течение 24 месяцев (n=316).

Достоверность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет – 93% и в течение 3 лет – 88%. Выживаемость у пациентов, которые на момент вступления в исследование принадлежали ко II функциональному классу по ВОЗ, составила соответственно 98 %, 96 % и 93 % за 1, 2 и 3 года, а среди пациентов III функционального класса по ВОЗ – соответственно 96 %, 91 % и 84%.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП). II фаза рандомизированного двойно слепого плацебо-контролируемого исследования (RISE-IIP) относительно оценки эффективности и безопасности применения риоцигуата пациентам с симптоматической ЛАГ-ИИП была завершена ранее из-за повышенного риска смертности и серьезных побочных реакций у лиц, получавших риоцигуат, и отсутствия эффективности. В ходе основной фазы исследования больше пациентов, применявших риоцигуат, имели летальное последствие (11% по сравнению с 4%) и серьезные побочные реакции (37% по сравнению с 23%). При длительном применении больше пациентов, перешедших из группы плацебо в группу риоцигуата (21%), имели летальное последствие по сравнению с теми, кто продолжал принимать риоцигуат (3%).

Поэтому риоцигуат противопоказан для применения пациентам с ЛАГ-ИИП (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика

Адсорбция. Риоцигуат обладает высокой абсолютной биодоступностью (94%). Адсорбция риоцигуата является быстрой, а максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–1,5 часа после приема таблетки. Прием препарата с пищей незначительно снижает AUC риоцигуата и снижает Cmax на 35%.

Биодоступность (AUC и Cmax) препарата ^{Адемпас} при пероральном применении в виде измельченных таблеток с яблочным пюре или водой и целых таблеток сравнима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Деление. Связывание с белками плазмы крови у человека высоко и составляет почти 95%, при этом основными связующими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объем распределения умеренный и в равновесном состоянии составляет около 30 л.

Биотрансформация. Основным путем биотрансформации риоцигуата является N-деметилирование, катализированное изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 и CYP2J2, вследствие которого происходит образование главного циркулирующего активного метаболита M 1 (фармакологическая активность - от 1/10 до 1/3 N-глюкуронида.

Изофермент CYP1A1 катализирует формирование основного метаболита риоцигуата в печени и легких и, как известно, индуцируется полициклическими ароматическими углеводами, присутствующими, например, в табачном дыме.

Вывод. Выведение риоцигуата (исходного соединения и метаболитов) осуществляется как почечным путем (33-45%), так и с желчью/калом (48-59%). Около 4–19% введенной дозы выводится через почки в виде неизмененного риоцигуата, 9–44% выявляют в неизмененной форме в кале.

Риоцигуат In vitro и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, составляющий примерно 3-6 л/ч, риоцигуат может быть отнесен к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет около 7 часов у здоровых лиц и около 12 часов у больных.

Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуата (AUC) на фоне всех доз составляет около 60%.

Особые группы

Пол. Учитывая фармакокинетические данные, отсутствуют какие-либо значимые отличия экспозиции риоцигуата, обусловленные статьей пациента.

Дети. Исследование фармакокинетики риоцигуата у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65 лет) отмечали более высокие концентрации в плазме крови, чем у младших пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40% преимущественно вследствие снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические отличия. Учитывая фармакокинетические данные, не выявлено никаких значимых межэтнических отличий.

Различия, связанные с массой тела. Учитывая фармакокинетические данные, отсутствуют какие-либо значимые отличия в экспозиции риоцигуата, обусловленные массой тела.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) наблюдалось увеличение среднего значения AUC риоцигуата на 35% по сравнению с таким у здоровых добровольцев контрольной группы, не выходящей за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. . Средний показатель AUC риоцигуата у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) был на 51% выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют.

Применение риоцигуата пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхнего предела нормы более чем в 3 раза) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхнего предела нормы более чем в 2 раза) не изучалось (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованные по дозе и массе средние значения экспозиции риоцигуата были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения основного метаболита были больше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов, некурящих и имеющих почечную недостаточность легкого (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), среднего (клиренс креатинина

Учитывая высокое связывание риоцигуата с белками плазмы крови, выведение препарата во время диализа маловероятно.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуата (воздействие на гемодинамические параметры и миорелаксирующее влияние на гладкую мускулатуру).

У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной части костей, а у незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдались.

В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, что почти в 7 раз превышало экспозицию у человека, при этом не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность самцов или самок. Было обнаружено умеренное прохождение препарата через плацентарный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность риоцигуата. У животных на фоне системной экспозиции в организме матери, превышающей почти в 7 раз экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось повышение частоты пороков развития и уменьшение продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. Вследствие системной экспозиции, которая была примерно в 3 раза выше экспозиции у человека, у животных отмечали выкидыши и токсическое влияние на плод.

Показания

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Для лечения взрослых пациентов, которые относятся к ІІ–ІІІ функциональному классу по классификации ВОЗ и имеют

• неоперабельную ХТЭЛГ,

• стойкую или рецидивирующую ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью увеличения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Как монотерапия или в сочетании с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью увеличения толерантности к физической нагрузке.

Эффективность препарата была определена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания

Сопутствующее применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например, силденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда – Пью).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Сопутствующее применение с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы» (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Систолическое АД

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

В ходе клинического исследования при применении высокой дозы лекарственного средства Адемпас^® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдали усиление гипотензивного действия сублингвальной формы нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8 часов после лекарственного средства Адемпас^® . Поэтому одновременное применение лекарственного средства ^{Адемпас} с нитратами или донаторами оксида азота (например с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы», противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5)

Данные доклинических исследований, проведенных на животных, показали наличие аддитивного эффекта на снижение артериального давления при применении риоцигуата в комбинации с силденафилом или варденафилом. В некоторых случаях по мере увеличения доз отмечали чрезмерный аддитивный эффект по снижению АД.

В ходе эксплораторного исследования медикаментозного взаимодействия, которое проводили с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших терапию силденафилом в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуата (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании не изучали дозы риоцигуата выше 1 мг.

В ходе 12-недельного исследования сопутствующей терапии сравнивали применение 18 пациентам с ЛАГ комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуата (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) и монотерапии силденафилом. При длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемой фазы) на фоне сопутствующего применения силденафила и риоцигуата наблюдалась высокая частота случаев выхода из исследования, преимущественно вследствие гипотензии. Свидетельства о благоприятном клиническом эффекте комбинации в исследуемой группе отсутствовали. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ 5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE с участием 61 пациента с ЛАГ проводилось с целью изучения перехода с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата.

Все пациенты имели ІІІ функциональный класс по ВОЗ и 82% получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). При переходе с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата среднее время отсутствия терапии составляло 1 сутки для силденафила и 3 суток для тадалафила. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе исследования, был сравним с таковым в основных исследованиях; отсутствуют сообщения о серьезных побочных реакциях в период перехода. Шесть пациентов (10%) имели по меньшей мере одно ухудшение клинического явления, включая 2 летальных исхода, не связанных с исследуемым лекарственным средством. Изменения относительно начального уровня указывают на положительное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов теста шестиминутной ходьбы (+31 м), уровней (‑347 пг/мл) N‑терминального прогормонального натрийуретического мозгового пептида (NT‑proBNP) и функционального класса по ВОЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), сердечного индекса (+0,3 л/мин/м ² ).

Варфарин/фенпрокумон

При сопутствующем применении риоцигуата с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для вызванных варфарином. Также не ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуата и других производных кумарина (например, фенпрокумона).

В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9-варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

При сопутствующем применении риоцигуата с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для вызванных ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека.

Воздействие других веществ на риоцигуат

Клиренс риоцигуата в основном происходит в процессе окислительного метаболизма, который обеспечивается цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), непосредственного выведения с желчью/калом неизмененного риоцигуата и почечной экскреции.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/ белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренц, ритонавир, кобицистад и элвитегравир угнетают CYP1A1 и метаболизм риоцигуата (препараты приведены в порядке уменьшения мощности угнетения (абакавир как наиболее мощный ингибитор C). P-GP.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренца, элвитегравир, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина и ритонавира и ритонавира с ритонавиром и ритонавиром и ритонавиром. Одновременное применение комбинаций ВААРТ приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) риоцигуата до около 160% и увеличению средней Cmax до примерно 20%. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ВИЧ, принимавших разовую дозу 0,5 мг риоцигуата одновременно с различными комбинациями лекарственных средств для лечения ВИЧ, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таким у других групп пациентов.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством ^{Адемпас} у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например входящих в состав высокоактивной антиретровирусной терапии, следует рассматривать начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Противогрибковые средства

In vitro установлено, что кетоконазол, считающийся мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-gp, проявляет также угнетающие свойства метаболических путей CYP и Р-gp/BCRP при метаболизме и выведении риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). После сопутствующего применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдалось увеличение среднего значения AUC для риоцигуата на 150% (диапазон до 370%) и рост на 46% среднего показателя Сmax. Конечный период полувыведения вырос с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс уменьшился с 6,1 до 2,4 л/час.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством Адемпас^® у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например кетоконазол, внеконазол или итраконазол, следует рассмотреть уменьшение исхода. Рекомендуется проводить мониторинг симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с другими ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Препараты, сильно подавляющие P-gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы UDP-гликозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуата). Для одновременного применения с этими веществами следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Из исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 наиболее эффективно катализирует формирование основного метаболита риоцигуата. Было установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, где эрлотиниб и гефитиниб проявляют высокую подавляющую активность in vitro . Поэтому в результате медикаментозных взаимодействий при угнетении CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуата, особенно у курильщиков (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять мощные ингибиторы CYP1A1 (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка.

Риоцигуат имеет более низкую растворимость при нейтральном уровне рН, чем в кислых средах. Сопутствующее применение препаратов, увеличивающих рН желудочно-кишечного тракта, может приводить к снижению пероральной биодоступности.

Сопутствующее применение антацидов, таких как гидроксид алюминия/ гидроксид магния, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуата на 34% и среднего Cmax на 56% (см. раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать по крайней мере за 2 ч до или через 1 ч после применения риоцигуата.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4

Бозентан, умеренный индуктор комплекса CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуата в плазме крови на 27% (см. разделы «Показания», «Фармакологические свойства»). При одновременном применении с бозентаном следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Сопутствующее применение риоцигуата с мощными индукторами CYP3A4 (например с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также приводить к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Курение

У курящих экспозиция риоцигуата снижается на 50–60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие риоцигуата на другие вещества

In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не проявляют ингибиторных или индукторных свойств в отношении основных изоформ CYP (в том числе комплекса CYP 3A4) или транспортеров (например P-gp/BCRP).

Во время терапии лекарственным средством ^{Адемпас} пациенткам не следует планировать беременность (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг трижды в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на уровне в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при их одновременном применении здоровым женщинам. На основе данного исследования и учитывая, что риоцигуат не является индуктором каких-либо соответствующих метаболических ферментов, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с другими гормональными контрацептивными средствами.

Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются сильными ингибиторами CYP1A1. Следовательно, нельзя исключать возможность возникновения клинически значимых медикаментозных взаимодействий при сопутствующем применении препаратов, клиренс которых существенно повышается в ходе биотрансформаций с участием CYP1A1, таких как эрлотиниб или гранисетрон.

Особенности применения

Исследование применения риоцигуата при ЛАГ проводили преимущественно с участием больных с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других не исследовавшихся формах ЛАГ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При ХТЭЛГ легочная эндартерэктомия является методом выбора. Согласно общепринятой медицинской практике, перед началом лечения риоцигуатом следует провести экспертную оценку операбельности пациента.

Веноокклюзионная болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким пациентам. При появлении отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциированной веноокклюзионной болезни легких и в случае подтверждения диагноза - прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышение вероятности развития кровотечений из дыхательных путей, в частности у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными, получающими антикоагулянты, согласно общепринятой медицинской практике.

Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканья (в том числе нуждающиеся в эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуата пациентам со случаями кровохарканья в анамнезе или больным, ранее проводившим эмболизацию бронхиальных артерий. При кровотечениях из дыхательных путей врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза/риск относительно продолжения лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4% (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, в отличие от 0/214 больных группы плацебо. На фоне терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечали у 1% (5/490) пациентов, в том числе один летальный случай по сравнению с 0/214 больных при плацеботерапии. Серьезные геморрагические проявления включали также вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровоизлияния в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутрибрюшного кровотечения.

Гипотензия

Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к снижению АД. Перед назначением риоцигуата врач должен тщательно учесть все сопутствующие заболевания у пациента, на которые может отрицательно повлиять вазодилатация (например, получение пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии покоя, гиповолемии, тяжелой обструкции исходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции).

Риоцигуат нельзя применять пациентам с артериальным систолическим давлением ниже 95 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов от 65 лет отмечается увеличение риска развития гипотензии. Поэтому следует с осторожностью назначать риоцигуат таким больным.

Почечная недостаточность

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина таким больным следует проводить с особой осторожностью).

Печеночная недостаточность

Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью) не исследовали, поэтому применение риоцигуата таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлда – Пью), как показывают фармакокинетические данные, повышается экспозиция риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз следует проводить с особой осторожностью.

Клинический опыт применения риоцигуата пациентам, имевшимся перед началом лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; не рекомендуется назначать риоцигуат таким больным.

Беременность/контрацепция

^{Адемпас}Противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции при лечении лекарственным средством ^{Адемпас} . Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Курение

Концентрации риоцигуата в плазме крови курящих больных ниже, чем у некурящих. У пациентов, начинающих или бросающих курить на протяжении лечения риоцигуатом, может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Сопутствующее применение вместе с другими лекарственными средствами

· Одновременное применение риоцигуата с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)/ белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, внеконазол, и протеазы (например ритонавир) приводит к существенному увеличению экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

· Следует проводить оценку соотношения польза/риск для каждого пациента индивидуально перед назначением лекарственного средства ^{Адемпас} в случае одновременного применения стабильных доз мощных ингибиторов CYP/Р-gp/BCRP. Для снижения риска развития артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и наблюдать за состоянием пациента по поводу возникновения симптомов гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

· Пациентам, применяющим стабильные дозы лекарственного средства ^{Адемпас} , не рекомендуется начинать терапию мощными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP, поскольку из-за ограниченных данных отсутствуют рекомендации по дозировке. Следует рассмотреть альтернативные методы терапии.

· При сопутствующем применении риоцигуата с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммуносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата. », «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать АД и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата.

Адемпас^®Содержит лактозу

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Содержание натрия во лекарственном средстве Адемпас^®

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении риоцигуата беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому, препарат ^{Адемпас} противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции при лечении препаратом ^{Адемпас} .

Кормление грудью

Данные о применении риоцигуата кормящим грудью женщинам отсутствуют. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных побочных реакций у грудных детей, препарат ^{Адемпас} не применяют женщинам, кормящим грудью. Нельзя исключить рисков для младенца. Во время лечения препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Воздействие на фертильность

Специальные исследования применения риоцигуата человеку для оценки его влияния на фертильность не проводили. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечалось снижение массы семенников, однако без какого-либо влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Значение данных для человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Адемпас^®Оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат ^{Адемпас} , прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЭЛХ или ЛАГ.

Дозировка

Титрование дозы

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в день, соблюдая интервал между приемом, который составляет примерно 6–8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если показатель систолического АД составляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, необходимо повышать дозу на 0,5 мг 3 раза в день 1 раз в 2 недели до достижения максимальной дозы, что составляет 2,5 мг 3 раза в день. У некоторых пациентов с ЛАГ может быть получена надлежащая реакция на ТСХ при применении дозы 1,5 мг 3 раза в день (см. раздел «Фармакологические свойства»). При снижении показателей систолического АД до уровня ниже 95 мм рт. ст., дозу оставляют на прежнем уровне при условии, что у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии. Если в любое время в течение фазы повышения дозы систолическое АД снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в день.

Поддерживающая доза

Необходимо принимать определенную индивидуальную дозу, за исключением случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная дозировка составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в день. При пропуске дозы препарата следующую принимают в обычное время.

В случае выявления непереносимости вопроса о снижении дозы можно рассмотреть в любое время.

Воздействие пищи

Обычно таблетки можно принимать независимо от еды. Однако пациентам, предрасположенным к гипотензии, как мера пресечения рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема ^{Адемпаса} (до еды или после еды) из-за повышения максимальной концентрации риоцигуата в плазме крови при приеме препарата натощак по сравнению с приемом после еды (см. раздел «Фармакологические свойства »).

Перерыв в лечении

Если лечение необходимо прервать на 3 суток или более, терапию препаратом восстанавливают, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день в течение 2 нед, с последующим продолжением лечения с использованием указанного выше порядка титрования дозы.

Переход с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата

Отменить применение силденафила не менее 24 часов или тадалафила не менее 48 часов до применения риоцигуата. Отменить применение риоцигуата не менее 24 ч до применения ингибиторов ФДЭ-5. Рекомендуется наблюдение по появлению симптомов артериальной гипотензии после любого перехода (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Применение особым группам пациентов

Индивидуальное титрование дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение пожилым пациентам

У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечается повышение риска развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз таким пациентам следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью) не участвовали в исследованиях, поэтому применение лекарственного средства Адемпас^® таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда – Пью) наблюдалось повышение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз необходимо производить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 80–30 мл/мин) отмечалось увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз для таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Пациенты, применяющие стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/Р-гликопротеина (P-gp) и резистентности белка рака молочной железы (BCRP)

В начале терапии лекарственным средством ^{Адемпас} для пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/P-gp и BCRP, таких как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, внеконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир), следует рассматривать начальной дозы 0,5 мг трижды в сутки для уменьшения риска развития артериальной гипотензии. Следует наблюдать состояние пациента относительно возникновения симптомов гипотензии в начале и в течение периода лечения.

Для пациентов, применяющих лекарственное средство ^{Адемпас} в дозировке выше или эквивалентно 1,0 мг, следует рассмотреть снижение дозы при развитии симптомов артериальной гипотензии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям

Безопасность и эффективность применения риоцигуата детям (до 18 лет) не установлены. Клинические данные по этому вопросу отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата детям (см. раздел «Дети»).

Применение курильщикам

Курящим пациентам во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуата в плазме крови курящих пациентов ниже, чем у некурящих. У пациентов, курящих или начинающих курить на протяжении лечения, может возникнуть потребность в повышении дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в день) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства») »).

Пациенты, бросившие курить, могут потребовать снижения дозы.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Для пациентов, не способных проглотить таблетку Адемпаса^® , ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения риоцигуата детям (до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата детям (см. «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата ^{Адемпас} для лечения легочной гипертензии в одной или нескольких подгруппах детей.

Передозировка

Сообщалось о непреднамеренной передозировке с приемом общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Отмеченные побочные реакции не отличались от побочных реакций, наблюдаемых на фоне низших доз (см. «Побочные реакции»).

При передозировке, если необходимо, проводят стандартные поддерживающие мероприятия.

При выраженной гипотензии может возникнуть потребность в активной коррекции гемодинамических параметров. Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, выведение риоцигуата во время диализа маловероятно.

Побочные реакции

Безопасность применения ^{Адемпаса} оценивалась в ходе исследований фазы ІІІ с участием 681 пациента с ХТЭЛГ и ЛАГ, которые получили по крайней мере 1 дозу риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подавляющее большинство побочных реакций было вызвано миорелаксацией гладких мышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях (встречавшихся у ≥10% пациентов, получавших терапию препаратом ^{Адемпас} в дозе до 2,5 мг 3 раза в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферический отек, тошнота, диарея и рвота. У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом ^{Адемпас} , отмечали случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата ^{Адемпас} у пациентов с ХТЭЛГ и у больных с ЛАГ оказался схожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований, представлены с суммарной частотой в таблице ниже (см. таблицу 6) .

Побочные реакции, отмеченные при применении препарата ^{Адемпас} , приведены в таблице ниже по классификации систем органов классов (MedDRA) и частоте возникновения.

По частоте выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 к

Таблица 6

Побочные реакции, отмеченные на фоне применения ^{Адемпаса} в исследованиях фазы ІІІ

MedDRA Классы систем органов	Очень часты	Части	Нечастые
Инфекции и инвазии	Гастроэнтерит
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Анемия (в том числе по лабораторным показателям)
Со стороны нервной системы	Головокружение, Головная боль
Сердечные расстройства	Учащенное сердцебиение
Сосудистые расстройства	Гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки.	Кровохарканье, Носовое кровотечение, Заложенность носа	Легочное кровотечение*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диспепсия, Диарея, Тошнота, Рвота	Гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль по ходу желудочно-кишечного тракта и боль в животе, запор, вздутие живота
Общие расстройства	Периферический отек

*О летальном легочном кровотечении сообщали в неконтролируемых длительных расширенных исследованиях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг или 1,5 мг или 2,0 мг или 2,5 мг; по 42 (21х2) или 84 (21х4) таблетки в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины