ИЗОНИАЗИД

Состав

Действующее вещество: isoniazid;

1 таблетка содержит изониазида 100 мг или 300 мг;

Другие составляющие: кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, динатрия эдетат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 100 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, с линией разлома с одной стороны и гладкие – с другой;

Таблетки по 300 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Противотуберкулезные средства. Код ATX J04A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo против микобактерий. Механизм его действия связан с угнетением синтеза миколиевых кислот с длинной цепью, являющихся компонентами клеточной оболочки микобактерий. Устойчивость к изониазиду возникает быстро, если его применяют в качестве монопрепарата в лечении клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Фармакокинетика

Изониазид хорошо всасывается из пищеварительного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Время достижения максимальной концентрации в крови составляет 1–4 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет до 10%. Объем распределения – 0,56-0,76 л/кг. Туберкулостатическая концентрация после приема в разовой дозе сохраняется в течение 6-24 часов. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость, плевральный выпот, асцитическую жидкость, кожу, легкие, мокроту, слюну, казеозные массы. Проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Метаболизируется в печени путем ацетилирования. Скорость ацетилирования генетически детерминирована и обусловлена уровнем активности N-ацетилтрансферазы. В зависимости от скорости ацетилирования больных делят на «быстрых» и «медленных» инактиваторов. У «быстрых» инактиваторов период полувыведения изониазида составляет 0,5-1,6 часа, а количество неизмененного вещества, выделенного почками, – менее 10% в сутки. У медленных инактиваторов – соответственно 2-5 часов и более 10% в сутки.

Показания

Лечение туберкулеза, вызванного микобактериями туберкулеза.

Препарат назначают согласно официальным инструкциям по лечению туберкулеза, например, ВОЗ.

Противопоказания

Изониазид противопоказан пациентам с:

– повышенной чувствительностью к изониазиду или к вспомогательным веществам препарата;

– эпилепсией, склонностью к судорожным приступам;

– тяжелым психозом (в т. ч. в анамнезе);

– полиомиелитом (в т. ч. ранее перенесенным);

– токсическим гепатитом в анамнезе вследствие применения производных гидразида изоникотиновой кислоты (фтивазид);

– выраженным атеросклерозом;

– острой печеночной и/или почечной недостаточностью.

Применение изониазида в дозе выше 10 мг/кг массы тела в сутки противопоказано в период беременности, при сердечно-легочной недостаточности, артериальной гипертензии ІІ-ІІІ стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, хронической почечной, циррозе печени, псориазе, экземе в острой форме, микседеме, гипотиреозе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антацидные средства: уменьшение абсорбции изониазида (интервал между их приемом должен составлять не менее 1 часа).

Косвенные антикоагулянты, бензодиазепины, фенитоин, карбамазепин, теофиллин, ингибиторы МАО: изониазид потенцирует эффекты данных препаратов (в т. ч. токсичны).

Изониазид может снижать печеночный метаболизм бензодиазепинов (например, диазепама, флуразепама, триазолама, мидазолама ), что приводит к повышению концентрации последних в плазме крови. Пациентов следует тщательно проверить на наличие признаков бензодиазепиновой токсичности, а дозы бензодиазепинов соответствующим образом скорректировать.

Фенобарбитал:Одновременное применение с изониазидом может привести к усилению гепатотоксичности.

Потенциально гепатотоксические и нейротоксические средства (в т. ч . этанол, рифампицин, парацетамол ) : повышается вероятность развития токсического гепатита и нейропатии (с приемом парацетамола увеличивается риск развития гепатотоксического действия).

ПриОдновременном применении повышается концентрация вальпроата в плазме крови.

Ставудин:Увеличивается риск развития дистальной сенсорной нейропатии.

Поскольку клиренс изониазида удваивается при применении с зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов, следует контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения у таких пациентов.

Витамин В6 и глутаминовая кислота: при комбинированном применении снижается вероятность побочных эффектов изониазида.

Для усиления эффективности изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (например, с рифампицином, этамбутолом , пиразинамидом ), а при смешанной инфекции – одновременно с антибиотиками широкого спектра действия: фторхинолонами (такими как офлоксацин , ципрофлоксазозол ) , макролидами (например, с кларитромицином, азитромицином, рокситромицином ).

Усиливает противоаритмические свойства дифенина .

Длительное применение изониазида может снижать плазменный клиренс и увеличивать продолжительность действия алфетанила .

Глюкокортикостероиды:При одновременном применении повышается метаболизм и элиминация изониазида.

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, одновременно получающими парааминосалициловую кислоту , концентрация препарата в тканях может быть повышена, вследствие чего возрастает риск развития побочных эффектов.

Дисульфирам:Одновременное применение с изониазидом может привести к увеличению частоты воздействия на ЦНС. Возможно, потребуется уменьшение дозировки или прекращение приема дисульфирама.

Изониазид может замедлять печеночный метаболизм примидона , триазолама , хлорзоксазона , что может привести к усилению токсичности.

Изониазид может уменьшить терапевтический эффект леводопы .

Одновременное применение с итраконазолом не рекомендуется из-за возможного существенного снижения концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствия терапевтического эффекта.

Изониазид при одновременном применении с кетоконазолом может снижать уровень последнего в сыворотке крови, поэтому необходимо контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу.

Изониазид при применении с ацетаминофеном увеличивает его токсичность за счет генерации и накопления метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям.

Аминазин:Одновременное применение может усугубить метаболизм изониазида. Пациентов следует контролировать по поводу токсического действия со стороны изониазида.

Хлорпромазин:Одновременное применение с изониазидом может усугубить метаболизм изониазида. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет токсичности изониазида.

Галоперидол:Одновременное применение может повысить плазменный уровень галоперидола. Необходимо корректировать дозу галоперидола.

Антикоагулянты (кумарин- или индандионпроизводные ), например варфарин ) : одновременное применение может подавлять ферментативный метаболизм антикоагулянтов, что приводит к увеличению концентрации в плазме крови с повышенным риском кровотечения. Следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Альфаентанил:Хроническое пред/периоперационное применение изониазида может уменьшить клиренс в плазме крови и продлить продолжительность действия альфентанила. Дозу альфентанила, возможно, нужно будет соответственно скорректировать.

Энфлюран:При совместном применении изониазид может увеличивать образование потенциально нефротоксических неорганических фторидов – метаболитов энфлюрана.

Теофиллин:Возрастает концентрация теофиллина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корректировать дозу препарата.

Прокаинамид:Увеличивается плазменная концентрация изониазида. Необходим мониторинг состояния пациентов по токсическому действию со стороны изониазида.

Кортикостероиды (например, преднизолон ) : необходимо корректировать дозу изониазида.

Гидроксид алюминия: ухудшается всасывание изониазида. Во время терапии изониазидом необходимо применять кислотоугнетающие препараты или антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Метаболизм изониазида и его метаболита ацетиллизониазида не изменяется при чрезмерном употреблении алкоголя , но возможно его увеличение у пациентов с алкогольной зависимостью, однако этот эффект не определен.

Также возможно взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как покраснение или кожный зуд, ощущение изжоги, головная боль или головокружение, озноб, повышенная потливость, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при применении вместе с едой.

Взаимодействие с лабораторными тестами

Изониазид может вызвать ложный положительный ответ при проведении глюкозурического теста; Ферментативные пробы на глюкозу не влияют.

Особенности применения

В результате монотерапии изониазидом образуются стойкие штаммы микобактерий, поэтому его следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Необходимо правильно подбирать дозу в соответствии с возможностью инактивировать изониазид. Перед назначением изониазида целесообразно определить скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид следует назначать в более высоких дозах. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом следует назначать пиридоксина гидрохлорид (внутренне или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

При смешанной инфекции одновременно с изониазидом следует назначать антибиотики широкого спектра действия, фторхинолоны, сульфаниламиды.

При лечении необходим врачебный контроль, регулярное проведение функциональных печеночных проб и офтальмологического обследования. В первый месяц терапии обследование необходимо проводить не реже 2 раз в месяц, затем – 1 раз в месяц.

Всем пациентам следует контролировать функцию печени в процессе лечения. Сообщалось о тяжелом, иногда летальном гепатите, связанном с терапией изониазидом. Большинство случаев возникает в первые три месяца терапии, но гепатотоксичность может развиваться и после более длительной терапии. Дополнительно к ежемесячному наблюдению за симптомами необходимо измерять печеночные ферменты (в частности АСТ и АЛТ) у этих пациентов до начала терапии изониазидом и периодически в течение всего периода лечения. Следует принимать специальные меры предосторожности пациентам с нарушениями функции печени. Любое нарушение функции печени у этих больных является показанием для прекращения лечения. Если уровень аспартаттрансаминазы (АСТ) в сыворотке крови вырастет более чем в три раза или повысится уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить.

При появлении первых симптомов гепатита (рвота, темная моча, желтуха, сыпь, стойкие парестезии рук и ног, слабость продолжительностью свыше 3 дней и/или болезненность живота, особенно правого верхнего квадранта, ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) прекратить, поскольку продолжение применения препарата в этих случаях вызывает более тяжелую форму поражения печени. Следует быть осторожными, назначая изониазид пациентам, постоянно принимающим другие потенциально гепатотоксические препараты и страдающим сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, потребителям инъекционных наркотиков, пациентам с нарушением функции печени или почек.

Риск изониазидиндуцированной гепатотоксичности возрастает: у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола; у беременных; у лиц с медленной инактивацией препарата; у ВИЧ-инфицированных; у пациентов, страдающих недоеданием; у пациентов с периферической нейропатией или у подверженных нейропатии.

Также риск токсичности изониазида повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина – менее 10 мл/мин).

Изониазид не следует назначать лицам с серьезными побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикаментозноиндуцированные заболевания печени.

У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста.

Пациентам с риском развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больным диабетом, хроническим алкоголизмом, пациентам с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременным, ВИЧ-инфицированным) следует назначать пиридоксин.

Изониазид не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при его применении вместе с едой.

Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Не следует назначать изониазид при эпилепсии, склонности к судорогам.

Возможно взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец, тропическая рыба): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенная потливость, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия.

Повышение уровня показателей функционирования печени (АСТ и АЛТ) распространено во время терапии таблетками Изониазид. Эти изменения показателей функционирования печени обычно незначительны или умерены и обычно спонтанно нормализуются в течение трех месяцев, даже при продолжении терапии.

Если уровень показателей нарушения функции печени превышает в 3-5 раза верхний предел нормы, следует рассмотреть возможность отмены таблеток Изониазида.

Периферическая невропатия является наиболее распространенным токсическим эффектом изониазида. Частота зависит от дозы и таких подверженных состояниям, как неправильное питание, нарушение функции почек, алкоголизм или диабет. Одновременное введение пиридоксина в значительной степени снижает риск развития невропатии. Поэтому пиридоксин следует одновременно применять в дозах 10 мг/сут.

Перекрестная чувствительность. Пациенты, чувствительные к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновой кислоте) или другим химически связанным препаратам, также могут быть чувствительны к этому препарату.

Изониазид следует с осторожностью применять пациентам с предварительными нарушениями судорог, психозом в анамнезе или нарушениями работы печени.

Сахарный диабет. Пациенты с диабетом следует тщательно контролировать, поскольку на контроль глюкозы в крови может влиять изониазид.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у тех, кто имеет медленные ацетиляторы, может быть повышен риск побочных эффектов изониазида, таких как периферическая нейропатия, и следует их соответственно контролировать. Как и у других пациентов, следует рассмотреть добавление пиридоксина во избежание нейротоксичности.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Применение изониазида в период беременности возможно с учетом соотношения польза/риск в дозе до 10 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо учитывать, что изониазид проникает через плаценту и может вызвать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержку психомоторного развития плода.

Изониазид проникает в грудное молоко, поэтому, учитывая вероятность развития гепатита и периферических невритов у ребенка, необходимо решить вопрос прекращения кормления грудью или прекращения применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Следует учитывать вероятность развития побочных эффектов нервной системы, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применяют перорально.

Изониазид, таблетки, следует глотать, не разжевывая, запивая водой.

Таблетки следует принимать натощак (по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды).

Активный туберкулез

Для лечения активного туберкулеза изониазид всегда следует применять в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами.

Ежедневная терапия: дети – 10–15 мг/кг массы тела в сутки; взрослые – 5 мг/кг массы тела в сутки; максимальная суточная доза – не более 300 мг.

Таблетки Изониазида 100 мг

Дозировка для детей

Масса тела (кг)	Рекомендуемая доза (мг)	Количество таблеток в сутки
3,5 к 7	50	½
7 к 10	100	1
10 до 15	150	1½
15 к 20	200	2
20 до 30	250	2½

Дозировка для взрослых

Масса тела (кг)	Рекомендуемая доза (мг)	Количество таблеток в сутки
30 к 45	200	2
> 45	300	3

Изониазид, таблетки 100 мг, не назначают детям с массой тела менее 3,5 кг.

Изониазид, таблетки 300 мг, не назначают пациентам с массой тела менее 45 кг.

Продолжительность терапии зависит от показаний, а также комбинации препаратов, применяемых вместе с изониазидом.

Латентный туберкулез (монотерапия)

Взрослые: 300 мг/сут в течение не менее 6 месяцев.

Дети: 10 мг/кг массы тела в сутки (максимальная суточная доза – 300 мг) в течение 6 месяцев.

Масса тела (кг)	Количество препарата Изониазид, таблетки 100 мг для применения одной дозы (суммарная доза 10 мг/кг/сут)	Доза (мг)
½ таблетки	50
5,1-9,9	1 таблетка	100
10-13,9	1½ таблетки	150
14-19,9	2 таблетки	200
20-24,9	2½ таблетки	250
> 25	3 таблетки по 100 мг или 1 таблетка 300 мг	300

Изониазид, 300 мг таблетки, не применяют детям для лечения латентного туберкулеза. В этих случаях применяют изониазид в меньшей дозировке.

При пропуске приема эту дозу необходимо принять как можно скорее, если следующая очередная доза не планируется в течение 6 часов.

Дети.

Применяют детям (см. «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Симптомы:Анорексия, тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головная боль, головокружение, невнятная речь; галлюцинации и/или зрительные галлюцинации, возникающие через период от 30 до 3 часов после приема препарата. Передозировка изониазида (≥80 мг/кг массы тела) приводит к дыхательной недостаточности и угнетению центральной нервной системы, быстро прогрессирующей от ступора к глубокой коме, наряду с тяжелыми судорогами. Типичным результатом лабораторных исследований является серьезный метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение:Вызывание рвоты, промывание желудка и применение активированного угля могут иметь значение только в течение нескольких часов после передозировки. Впоследствии пиридоксин (внутривенно грамм на грамм основы, эквивалентно дозе изониазида; если последняя доза неизвестна, то начальной дозой следует считать 5 г у взрослых или 80 мг/кг массы тела у детей), внутривенное введение диазепама (в случае возникновения судорог пиридоксин и возможно проведение гемодиализа. Дальнейшее лечение должно предусматривать особое внимание мониторингу/поддержке вентиляции легких и коррекции метаболического ацидоза. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

У пациентов с замедленной инактивацией изониазида значительно повышается риск токсических проявлений препарата.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, дискомфорт или боль в животе, анорексия, острый панкреатит, метеоризм.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в т. ч. , интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия и васкулит; возможно обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчанообразного синдрома, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: тремор, вертиго, головная боль, периферическая нейропатия/невриты, головокружение, судороги, гиперрефлексия, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией, токсическая энцефалопатия, расстройства памяти, нарушения реакции (токсические психозы), начиная от незначительных изменений личности до значительных психических расстройств, обычно исчезавших при отмене препарата.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: звон в ушах и потеря слуха у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердцебиение, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у пациентов пожилого возраста.

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание; задержка мочи; нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повреждение печени, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, изониазида-социированный гепатит (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени или у злоупотребляющих алкоголем); фульминантная печеночная недостаточность, что может привести к развитию некроза печени (особенно у пациентов от 35 лет); билирубинемия; временное увеличение сывороточных трансаминаз.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия у мужчин, меноррагии у женщин, синдром Кушинга, гипергликемия, метаболический ацидоз, дефицит пиридоксина, влияющий на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра.

Со стороны системы крови: гемолитическая и апластическая анемия, сидеробластная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны костно-мышечной системы: ревматоидный синдром, мышечные подергивания, артрит.

Со стороны дыхательной системы: пневмонит (аллергический).

Психические расстройства: нарушение памяти, токсический психоз, неразбериха, дезориентация, галлюцинации.

Метаболические расстройства: гипергликемия, метаболический ацидоз, пеллагра.

Другие:Недомогание, слабость; синдром отмены, включающий головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность, отек слизистой бронхов.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3, 9 или 10 блистеров в картонной упаковке.

По 28 таблеток в блистере, по 3 или 24 блистера в картонной упаковке.

По 1000 таблеток в полиэтиленовом пакете; по 1 пакету в пластиковом контейнере.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Адрес

Фаза II, Забор № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины