ЭРЛОТИНИБ-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба 25 мг или 100 мг или 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг или 109,28 мг или 163,93 мг;

Другие составляющие: лактоза, натрия крахмальгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, гипромелоза 6 мПа. с, титана диоксид (Е 1 .

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А105 на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А116 на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с однородным внешним видом и невредимыми краями, с тиснением А127 на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб. Код ATX L01X E03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрлотиниб – ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб приводит к выраженному угнетению внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста клеток и/или их гибели.

Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованной передачи сигналов в таких положительных на мутацию опухолях EGFR объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем природного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирование опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4 ч после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата 59%. Экспозиция после приема внутрь может повышаться под влиянием пищи.

Деление. Эрлотиниб имеет средний объем распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг/сут, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации. 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в среднем опухоли в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Биотрансформация. Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов, главным образом с участием CYP3A4, в меньшей степени CYP1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и 1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Выделяют три основных пути метаболизма: 1) Одиметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo . Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих

Вывод. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (90%), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (приблизительно 9%). Меньше 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной плазматической концентрации будет составлять примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в специальных популяциях.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, не были выявлены клинически значимые зависимости между прогнозируемым воображаемым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина сыворотки, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина сыворотки и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается учащенный клиренс эрлотиниба. Это было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, не курящим и курящим в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курящих, при этом среднее соотношение между курящими и некурящими – 65,2% (95% доверительный интервал (ДИ): 44,3-95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составляло 18726 нг · ч/мл у некурящих и 6718 нг · ч/мл у курящих со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7-54, 3; рC24 ч составляло 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1% (95% ДИ: 4,82-30,2; р=0,0001 ).

В базовом исследовании ІІІ фазы у пациентов-курильщиков с немелкоклеточным раком легких минимальная равновесная плазматическая концентрация эрлотиниба составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что почти в 2 раза ниже, чем у бывших курильщиков или у пациентов, никогда не куривших (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением воображаемого плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы эрлотиниба от 150 мг до максимальной переносимой дозы 30 . Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у продолжавших курить в этом исследовании равнялась 1,22 мкг/мл (n=17).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приема эрлотиниба, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влиявшие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариат обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влиял на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований с участием пожилых пациентов не проводилось.

Нарушение функции печени . Эрлотиниб преимущественно выводится через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг · ч/мл и 805 нг / мл соответственно по сравнению с 29 /мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это отличие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек . Эрлотиниб и метаболиты выводятся почками в незначительных количествах, менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина, однако нет данных о пациентах с клиренсом креатинина

Показания

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Эрлотиниб-Тева также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НИКРЛ) с EGFR-активирующими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии. Пациентам с опухолями без EGFR активирующих мутаций Эрлотиниб-Тева показан, если другие варианты лечения считаются неподходящими.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимущества выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.

При назначении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб представляет собой мощный ингибитор CYP1A1 и умеренный ингибитор CYP3А4 и CYP2С8, а также мощный ингибитор глюкуронизации UGT1A1 in vitro . Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При совместном применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2 экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39%, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, экспозиция активного метаболита увеличивалась на 60% и 48% для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу эрлотиниба можно снизить.

Предыдущее лечение или сопутствующее применение эрлотиниба не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4, мидазолама и эритромицина, однако отмечалось снижение биодоступности мидазолама при пероральном приеме до 24%. В ходе другого клинического исследования было продемонстрировано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно этим метаболическим путем. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, болезнь Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, метаболизируемыми под влиянием этих ферментов или их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней), мощным ингибитором CYP3A4, привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и 69% Cmax). Необходимо соблюдать осторожность, назначая эрлотиниб с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. При необходимости дозу эрлотиниба следует уменьшить, особенно в случае развития токсичности.

Мощные индукторы активности CYP3А4 усиливают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней), мощного индуктора CYP3A4, приводило к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Поэтому следует избегать одновременного применения эрлотиниба и индукторов CYP3A4. Если пациент нуждается в сопутствующем лечении эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе по функции почек, печени и уровню электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum ). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. Если возможно, следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Если пациент получает антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе наблюдаемого рабдомиолиза.

Эрлотиниб и курящие пациенты

Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и у курящих показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию в плазме крови в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно через 24 часа после применения эрлотиниба. Поэтому курильщикам следует советовать прекратить курить до начала лечения эрлотинибом в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови в случае курения. В исследовании CURRENTS не было обнаружено никаких показаний, подтверждающих пользу от повышения дозы эрлотиниба до 300 мг, если сравнивать с рекомендованной дозой 150 мг у курильщиков. Данные по безопасности были сравнимы при применении доз 300 и 150 мг, однако отмечалось увеличение частоты случаев сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб представляет собой субстрат для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, например циклоспорина и верапамила, может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, например токсическое воздействие на ЦНС, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда эрлотиниб назначали за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. Если есть необходимость в терапии антацидными средствами во время лечения эрлотинибом, такие лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба. Если назначать ранитидин, его прием следует чередовать с приемом эрлотиниба, то есть эрлотиниб следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к повышению AUC0-48 общей платины на 10,6%. Несмотря на статистическую значимость, диапазон такой разницы не считается клинически значимым. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может обуславливать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и приграничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов EGFR, в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеаса.

Особенности применения

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

Рассматривая эрлотиниб как первую линию лечения или как поддерживающее лечение при местно-распространенном или метастатическом НИКРЛ, важно провести исследование на мутации рецепторов эпидермального фактора роста. При этом следует соблюдать местные стандарты медицинской практики, применять должным образом валидированный, надежный и чувствительный тест с предварительно определенным пороговым значением для положительности и доказанной приемлемостью для определения статуса мутации EGFR, используя опухолевую ДНК, полученную из образца ткани, или свободно циркулирующую ДНК (cfDNA), полученную из образца крови (плазмы). В случае получения отрицательных результатов на активирующие мутации при использовании свободноциркулирующей ДНК из плазмы следует по возможности провести тканевый тест, поскольку возможны ложноотрицательные результаты плазменного теста.

Применение курящим пациентам

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, клинически значима.

Интерстициальное заболевание легких

У пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НИОКРЛ, рака поджелудочной железы или других распространенных солидных опухолей, нечасто сообщалось о случаях явлений, подобных интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ), в том числе с летальным исходом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НИКРЛ, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НИОКРЛ (за исключением исследований I фазы и несравнимых исследований II фазы ввиду отсутствия контрольных групп), частота явлений, подобных ИЗЛ, составляла 0,9% при применении эрлотиниба по сравнению с 0,4% в контрольной группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у больных раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, где получали гемцитабин и плацебо. У пациентов с подозрением на наличие ИЗЛ-подобных явлений были диагностированы следующие заболевания: пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс альвеолит. Симптомы появлялись в течение нескольких дней или месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто имелись сопутствующие факторы или факторы, способствовавшие появлению этих расстройств, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, предварительная лучевая терапия, паренхиматозное заболевание легких, метастатическое заболевание легких или легочные инфекции. В исследованиях, проводившихся в Японии, наблюдалась более высокая частота ИЗЛ (около 5% с уровнем смертности 1,5%).

При внезапном возникновении у пациентов новых и/или прогрессирующих невыясненных легочных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, лечение эрлотинибом следует прекратить до диагностического обследования. Состояние пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать по поводу вероятного развития ИЗЛ-подобной токсичности. В случае диагностики ИЗЛ лечение эрлотинибом следует прекратить и начать соответствующие терапевтические меры, если необходимо.

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. Умеренную или тяжелую диарею необходимо лечить, например, лоперамидом. В некоторых случаях может возникнуть необходимость снизить дозу. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Уменьшение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, следует приостановить терапию эрлотинибом и принять соответствующие меры по лечению дегидратации (см. «Побочные реакции»). Изредка сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случае возникновения тяжелой или стойкой диареи или других нарушений, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягчающими факторами риска (особенно при сопутствующей химиотерапии или применении других препаратов, наличии симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилого возраста) , лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщалось о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальной). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся уже существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у таких пациентов периодически необходимо контролировать функцию печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени лечение эрлотинибом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, получающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, что наблюдается нечасто (в том числе частные случаи с летальным исходом). Повышенный риск наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, противовоспалительными нестероидными средствами (НПВС) и/или химиотерапию на основе таксанов, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение эрлотинибом следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/ токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырчатых или эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом приостанавливают или отменяют. У пациентов с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует обследовать кожные инфекции и назначить лечение в соответствии с местными установками.

Со стороны органов зрения

Пациентам, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний: воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом приостанавливают или отменяют. При выявлении кератита необходимо тщательно взвесить преимущества и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или сильной сухостью глаз в анамнезе эрлотиниб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, в то время как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения с лекарственными средствами этих типов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, таким образом, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2‑рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения указанных лекарственных средств (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы эрлотиниба.

Вспомогательные вещества

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Натрия. Одна таблетка этого лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), следовательно, препарат считается «безнатриевым».

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины, способные к деторождению

Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется избегать беременности во время лечения эрлотинибом. В период терапии и не менее 2 недель после ее завершения следует пользоваться надежными методами контрацепции. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превосходит риск плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования по изучению влияния эрлотиниба на выработку грудного молока или выделение эрлотиниба в грудное молоко не проводились. Поскольку потенциальный вред для грудных детей неизвестен, матерям рекомендуется не кормить грудью во время применения эрлотиниба и в течение по меньшей мере 2 недель после получения последней дозы препарата.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможность нежелательного воздействия на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось, однако действие эрлотиниба не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Эрлотиниб-Тева должен проводить врач, имеющий опыт проведения противораковой терапии.

Пациенты с немелкоклеточным раком легких

Необходимо провести тестирование на мутации EGFR согласно зарегистрированным показаниям.

Рекомендованная суточная дозировка лекарственного средства Эрлотиниб-Тева составляет 150 мг. Принимать не менее 1 часа до или через 2 часа после еды.

Пациенты с раком поджелудочной железы

Рекомендованная суточная дозировка лекарственного средства Эрлотиниб-Тева составляет 100 мг. Принимать не менее 1 часа до или через 2 часа после еды в комбинации с гемцитабином (см. инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы). Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются сыпи, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотиниб-Тева.

При необходимости коррекции дозы, дозу следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). Эрлотиниб-Тева выпускается в дозировках 25 мг, 100 и 150 мг. При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожа у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) и пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при применении лекарственного средства Эрлотиниб-Тева пациентам с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эрлотиниб-Тева необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба для пациентов с тяжелой дисфункцией печени (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетиновая трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная верхоминная норма). Применять препарат Эрлотиниб-Тева пациентам с тяжелой дисфункцией печени не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов с нарушением функции почек (сывороточная концентрация креатинина более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы) не изучались. Учитывая фармакокинетические данные, коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять лекарственное средство Эрлотиниб-Тева не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Применение курящими пациентами

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для курящих пациентов с НДКРЛ составляет 300 мг. При применении дозы 300 мг не отмечалось повышение эффективности при терапии второй линии, которая проводилась в случае неэффективности химиотерапии, если сравнивать с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Показатели безопасности были аналогичны при применении доз 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось увеличение в количественном выражении частоты сыпей, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям пациентам младше 18 лет не установлены. Применение лекарственного средства Эрлотиниб-Тева не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы

Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и 1600 мг пациентами с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только через несколько дней. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение следует прекращать и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Результаты оценки безопасности эрлотиниба базируются на данных более 1500 пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу эрлотиниба 150 мг в качестве монотерапии и более 300 пациентов, получавших эрлотиниб 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

В таблице 1 приведены побочные реакции, возникающие в клинических исследованиях на фоне применения эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией, с указанием частоты и степени в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (США) (NCI-CTC). В перечень вошли побочные реакции, отмеченные по меньшей мере у 10% пациентов (в группе эрлотиниба) и возникали чаще (≥3%) у пациентов, лечившихся эрлотинибом, чем у пациентов из группы сравнения. Другие побочные реакции, включая отмеченные в других исследованиях, обобщены в таблице 2.

Побочные реакции, отмечаемые в клинических исследованиях (таблица 1), приведены в соответствии с классом систем органов MedDRA. По частоте побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Немелкоклеточный рак легких (эрлотиниб как монотерапия)

Терапия первой линии пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании ІІІ фазы ML20650, проводившемся с участием 154 пациентов, оценивалась безопасность применения эрлотиниба как терапии первой линии у 75 пациентов с НИОКРЛ и EGFR-активирующими мутациями, при этом у этих больных не было обнаружено новых опасностей.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, лечившихся эрлотинибом в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени, 80% и 57% соответственно), в основном 1 и 2 степени тяжести, которые исчезали. Сыпь и диарея 3 степени тяжести наблюдались у 9% и 4% пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4 степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея стали причиной отмены эрлотиниба у 1% пациентов. Коррекция дозы (приостановка терапии или снижение дозы) из-за высыпания и диареи требовалась у 11% и 7% пациентов соответственно.

Поддерживающая терапия

В двух других рандомизированных двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы BO18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) эрлотиниб применяли для поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НИОКР после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых опасных явлений идентифицировано не было.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдались у пациентов, которые лечились эрлотинибом в исследованиях BO18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: любой степени – 49,2%, 3 степени – 6,0%; ВО25460; 4%, 3 степени – 5,0%) и диарея (BO18192: любой степени – 20,3%, 3 степени – 1,8%; ВО25460: любой степени – 24,2%, 3 степени – 2 ,5%). Случаев сыпи и диареи 4 степени тяжести не наблюдали ни в одном из этих исследований. В исследовании ВО18192 сыпь и диарея стали причиной отмены эрлотиниба в 1% и

Терапия второй и последующих линий

В рандомизированном двойно слепом исследовании BR.21 (эрлотиниб назначался как терапия второй линии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь (75%) и диарея (54%), в основном 1 и 2 степени тяжести, которые исчезали без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов, получавших эрлотиниб, и каждая из этих реакций обусловила выбытие из исследования 1% пациентов. Снижение дозы из-за высыпания и диареи нуждалось в 6% и 1% пациентов соответственно.

В исследовании BR.21 среднее время до возникновения сыпи – 8 дней, до начала диареи – 12 дней.

В общем, сыпи были эритематозными или папулопустулезными, легкой или умеренной степени тяжести, которые могли возникать или усиливаться на участках кожи, находившихся под влиянием солнечных лучей. Пациентам, которые бывают на солнце, рекомендуется носить защитную одежду и применять солнцезащитные средства (например, минераловсодержащие).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе эрлотиниба и гемцитабина сыпь и диарея 3/4 степеней тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи – 10 дней, до начала диареи – 15 дней. У 2% больных сыпь и диарея нуждались в уменьшении дозы, а у около 1% пациентов – прекращение участия в исследовании.

Таблица 1.

Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследовании BR.21 (лечение эрлотинибом) и РА.3 (лечение эрлотинибом и гемцитабином), а также возникающие побочные реакции чаще (≥3%), чем при применении плацебо, у исследовании ВR.21 и исследовании РА.3

Эрлотиниб (BR.21), n=485			Эрлотиниб (РА.3), n=259			Самая распространенная категория частоты
Степень NCI-CTC	Любая степень	3	4	Любая степень	3		4
Термин MedDRA	%	%	%	%	%	%
Инфекции и инвазии Инфекции*	24	4	31	3	Очень часто
Расстройства метаболизма и питания Анорексия Уменьшение массы тела	52 -	8 -	1 -	- 39	- 2	-	Очень часто Очень часто
Со стороны органов зрения Сухой кератоконъюнктивит Конъюнктивит	12 12	1	- -	- -	- -	Очень часто Очень часто
Психические расстройства Депрессия	-	-	-	19	2	Очень часто
Со стороны нервной системы Нейропатия Головная боль	- -	- -	- -	13 15	1	Очень часто Очень часто
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Одышка Кашель	41 33	17 4	11	- 16	-	-	Очень часто Очень часто
Желудочно-кишечные расстройства Диарея** Тошнота Рвота Стоматит Боль в животе Диспепсия Метеоризм	54 33 23 17 11 - -	6 3 2 1 2 - -	- -	48 - - 22 - 17 13	5 - - 1 - 1	- - -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь*** Зуд Сухость кожи Алопеция	75 13 12 -	8 -	-	69 - - 14	5 - -	- -	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Общие расстройства и осложнения в месте введения Утомляемость Пирексия Озноб	52 - -	14 - -	4 - -	73 36 12	14 3	2	Очень часто Очень часто Очень часто

* Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без, включая пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может вызывать обезвоживание, гипокалиемию и почечную недостаточность.

*** Сыпи включали акнеформный дерматит.

- соответствует количеству ниже граничного значения.

Таблица 2.

Обобщенные данные по побочным реакциям в зависимости от частоты

Класс системы органов	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100, 1/10)	Нечасто (≥1/1000,	Редко (≥1/10000,	Очень редко (
Со стороны органов зрения	Кератит Конъюнктивит 1	Изменения со стороны ресниц 2	Перфорация роговицы Язвы роговицы Увеит
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Носовые кровотечения	Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 3
Желудочно-кишечные расстройства	Диарея 7	Желудочно-кишечные кровотечения 4,7	Желудочно-кишечные перфорации 7
Гепатобилиарные расстройства	Отклонение от нормы показателей функциональных проб печени 5	Печеночная недостаточность 6
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Сыпь	Алопеция Сухость кожи . Паронихия Фолликулит Акне/ Акнеформный дерматит Трещины кожи	Гирсутизм Изменения со стороны бровей Ломкость и потеря ногтей Реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация	Синдром ладонно-подошовной эритродизестезии	Синдром Стивенса-Джонсона/Токсичный эпидермальный некролиз 7
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Почечная недостаточность 1	Нефрит 1 Протеинурия 1

¹ В клиническом исследовании РА.3.

² Включая рост ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

³ Включая летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НИОКРЛ или других распространенных солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). Более высокая частота зарегистрирована у пациентов из Японии (см. раздел «Особенности применения»).

⁴ В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с сопутствующим применением варфарина, а некоторые с сопутствующим применением НПВС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

⁵ Включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Эти явления были очень частыми в клиническом исследовании РА.3 и частыми в клиническом исследовании BR.21. Случаи были преимущественно легкими и умеренными по тяжести, временными по характеру или связывались с метастазами в печень.

⁶ Включая летальные случаи. Усложняющими факторами были наличие заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

⁷ Включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма СРЛ.

Адрес

Был. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины