ПАКЛИТАКСЕЛ-МБ

Состав

Действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 6,0 мг паклитаксела;

Другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; этанол безводный.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Таксаны.

Код ATX L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания в дозах 135 и 175 мг/м ² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 ч, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м ² ; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м ² , что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение трехчасовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 до 175 мг/м ² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) повышалась и площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AVC – 5619 нг (диапазон: 2609–9428 нг·час/мл), клиренс – 20,6 л/час·м ² (диапазон: 11–38 л/час·м ² ), объем распределения – 291 л/м ² (диапазон : 121–638 л/м ² ), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 ч (диапазон: 12–33 ч).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого пациента были минимальными. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека до конца не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Предположительно паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидрокси- паклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания не исследовали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и лечившегося паклитакселом в дозе 135 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Показания

Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

– препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

– адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

– монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или же в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами.

Распространенный немелкоклеточный рак легких

– комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом

– терапия второй линии распространенной саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания

− Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).

− Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов 1,5´10 ⁹ /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов ´10 ⁹ /л), тромбоцитопения 9/л (в случае саркомы Капоши количество тромбоцитов 9/л) .

− Тяжелые нарушения функции печени.

− Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

− Период беременности или кормление грудью.

Особые меры безопасности

Инструкции медицинского персонала.

При работе с Паклитакселом-МБ, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо вводить паклитаксел через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является СYР2С8 – опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопиду, клопида например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Вакцинация. Применение живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе паклитакселом, может привести к серьезным инфекциям. Иммунный ответ на вакцины может быть снижен. Следует избегать прививки живой вакциной пациентам, применяющим паклитаксел. Прививка живой вирусной вакциной рекомендована не ранее чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Особенности применения

Лечение Паклитакселом-МБ необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-МБ следует вводить перед цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и приступить к симптоматическому лечению, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Пациентам не следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — ≥ 100´10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л при саркоме Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Нарушение функции печени.

Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пацитаксам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время первого введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируют такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков следует учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м ² поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется уменьшить на 20% (у больных саркомой Капоши – на 25%). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно с паклитакселом или циклофосфамидами.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Этанол.

Поскольку Паклитаксел-МБ содержит этанол, следует учитывать его возможное воздействие на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с расстройствами в результате употребления алкоголя. Эту информацию следует учитывать при применении данного лекарственного средства детям и взрослым пациентам из группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Паклитаксел содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах. Поэтому женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости рекомендуется провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел МБ содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг – для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При в/в применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м ² поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м ² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы .

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м ² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м ² поверхности тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительное введение хорошо переносилось.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовой инфузии. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовой внутривенной инфузии, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м ² поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовой инфузии через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по дозировке для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 ⁹ /л (≥ 1,0×10 ⁹ /л – при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 ⁹ /л (≥ 75×10 ⁹ /л – в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10 ⁹ /л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши – на 25%) .

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-МБ необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы, или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия, или 5% раствором глюкозы. в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 8 ч при температуре не выше 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-МБ 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но возобновляться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или осадок повторно не растворяется. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовать незамедлительно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор.

Приготовленные растворы для инфузий не нуждаются в защите от света.

Приходили единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, предположительно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропилена, полипропилена ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не влечет за собой значительное выщелачивание ДЭГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы:Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции

Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, которое описывает клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у двух пациентов (

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до 3, по меньшей мере, один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, включая тяжелую (Hb (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начального уровня гемоглобина)).

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме – 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови , часто – в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

ОблысениеНаблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥ 50%) ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникающих у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженные при постмаркетинговом надзоре*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм.

Со стороны метаболизма: редко – обезвоживание; очень редко – анорексия, частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз; ослабление зрения; дефект поля зрения; очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в стеклянном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность, очень редко – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто – изменение цвета ногтей; редко* - зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног); фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна* – системная красная волчанка, склеродермия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто – воспаление слизистой; часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и больше по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миальгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Лишь у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 ⁹ /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были большими при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м ² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% - тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трех внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миальгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м ² поверхности тела через 3 часа. доксорубицина в дозе 50 мг/м ² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м ² ), доксорубицином (50 мг/м ² ) и циклофосфамидом (500 мг/м ² ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м ² ) и доксорубицином (50 мг/м ² ) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии. 8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39 % по сравнению с 18 %, артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые. кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %) ), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Разногласия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнима.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксоруба. FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла

III-IV функционального класса у 2% пациентов (по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов.

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сравнимы.

Гепатобилиарные нарушения : возможное повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

30 месяцев.

После открытия флакона перед разведением.

Продемонстрированная химическая и физическая стабильность в течение 8 ч при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия раствор для инъекций может сохраняться в течение не более 8 часов при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разбавления раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 24 часов при хранении при температуре от 5 °C до 25 °C.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света, при температуре не выше 25 °C. Не замораживайтесь.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав Паклитаксела-МБ, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации рицинового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл во флаконе; по 1 или 10 флаконов в пачке из картона;

По 16,7 мл во флаконе; по 1 или 5 флаконов в пачке из картона;

По 25 мл во флаконе; по 1 или 4 флакона в пачке из картона;

По 50 мл во флаконе; по 1 или 4 флакона в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байолиз Фарма Корпорейшн

Biolyse Pharma Corporation

Адрес

59 Велланд Уэйл Роад, Ст. Катаринес, Онтарио, Канада, L2S 3Y2

59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canada, L2S 3Y2

Заявитель

М. БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Эгам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Великобритания

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины