ДОЛУТЕГРАВИР 50 МГ, ЛАМИВУДИН 300 МГ И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ 300 МГ

Состав

Действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг, тенофовиру дизопроксила фумарата 300 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармелоза, магния стеарат, маннит (Е 421), железа оксид желтый (Е 172), натрия крахмалгликолят, повидон, натрия стеарилфума00 A00;

Состав покрытия Instacoat universal white A05E00041: гипромелоза, триацетин, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета с тиснением F67 с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATX J05AR.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Долутегравир

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин+тенофовир

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами для образования ламивудина

Трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Резистетность . Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro . Она также может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, включавшей тенофовир.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine-analogue associated mutations – TAMs ), включавших либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение тенофовиром.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином неэффективна (хотя и менее часто, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, стимулированный ритонавиром), мутации M184V могут проявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем у неизмененного вируса. Данные in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только при высоком риске неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. Для зидовудина и ставудина сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует понижение чувствительности к диданозину до 4-х раз; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. В случае применения тенофовира и ламивудина вместе с эфавиренцем ранее не леченным пациентам с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК

Фармакокинетика

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравир аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебалось от ~20 до 40%, а Ct – от 30 до 65% во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравир была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 ч после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания в тело гравира. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-¥) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17–2 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир предпочтительно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (% дозы). 53% от общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично связано это с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравир (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% общей дозы). дозы).

Вывод

Период полувыведения долутегравир составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовир в дизопроксиил у фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовир монофосфат и в активный компонент – тенофовир дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После применения однократной дозы комбинации ламивудина/тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение для тенофовира Cmax (±SD) составляло 312 (±68) нг/мл, AUC 2754 нг·ч/мл (±58). Среднее значение (±SD) тенофовира Тmax составляло 2,06 (± 0,61) часа.

При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составила примерно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax – примерно на 14%. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы крови или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Вывод

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне примерно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости гломерулярной фильтрации около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путем активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью резистентного ко многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein) 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовира дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол

Ограниченные данные исследований тенофовира у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция/КК); – при УК 50–79 мл/мин; умеренные – при УК 30–49 мл/мин и тяжелые – при УК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг·ч/мл у лиц с УК > 80 мл/мин до соответственно 3064 (30%) нг·ч/мл, 6009 (42%) нг·ч/мл и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушениями почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК 10 мл/мин), нуждавшихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·ч/ мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих терминальную стадию нарушения функции почек и нуждающихся в диализе (см. Способ применения и дозы). .

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина

Со стороны печени. Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определявшихся в соответствии с классификацией Чайлда-Пью-Туркота. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) ) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель у стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80-85%.

После однократного применения комбинации ламивудина/тенофовира дизопроксила

Фумарата 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (±SD) ламивудина Cmax составляло 2,24 мкг/мл (±0,69), а соответствующее значение AUC составляло 10,54 мкг/ч/мл (±2,94) . Среднее значение (±SD) ламивудина Tmax составляло 2,15 часа (±0,87). Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к задержке tmax и снижению Cmax на 47%. Тем не менее, количество всасываемого ламивудина (согласно показателю AUC) не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (36% сывороточного альбумина in vitro ).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг вывода. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10%) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата – примерно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70%), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения.

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Показания

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Долутегравир.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир предпочтительно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных, не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок - переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1 ниже, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозировки – Cτ.

Таблица 1

Взаимодействия лекарственных средств

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)	Долутегравир AUC ¯ 71% Cmax ¯ 52% Cτ 88% Этравирин « (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы.
Лопинавир/ Ритонавир + этравирин	Долутегравир AUC 11% Cmax 7% Cτ 28% LPV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Дарунавир/ Ритонавир + этавирин	Долутегравир AUC ¯ 25% Cmax ¯ 12% Cτ ¯ 36% DRV « RTV «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Эфавиренц	Долутегравир AUC ¯ 57% Cmax ¯ 39% Cτ ¯ 75% Эфавиренц (исторические контроли) (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопросы об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц.
Невирапин	Долутегравир (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин.
Рылпивирин	Долутегравир AUC 12% Cmax 13% Cτ 22% Рылпивирин «	Нет необходимости в коррекции дозы.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир AUC 1% Cmax ¯ 3% Cτ ¯ 8% Тенофовир	Нет необходимости в коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир AUC 91% Cmax 50% Cτ 180% Атазанавир» (исторические контроли) (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных.
Атазанавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC 62% Cmax 34% Cτ 121% Атазанавир Ритоновир (угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы. Препарат не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром, из-за недостаточности данных.
Типранавир/ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 59% Cmax ¯ 47% Cτ ¯ 76% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации.
Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир AUC ¯ 35% Cmax ¯ 24% Cτ ¯ 49% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир.
Нелфинавир	Долутегравир (не исследовался)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Дарунавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 22% Cmax ¯ 11% C24 ¯ 38% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Лопинавир/ Ритонавир	Долутегравир AUC ¯ 4% Cmax « 0% C24 ¯ 6%	Нет необходимости в коррекции дозы.
Другие противовирусные препараты
Телапреверь	Долутегравир AUC 25% Cmax 19% Cτ 37% Телапревер « (исторические контроли) (угнетение фермента CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Боцепровер	Долутегравир AUC 7% Cmax 5% Cτ 8% Боцепревер « (исторические контроли)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Даклатасвир	Долутегравир AUC 33% Cmax 29% Ct 45% Даклатасвир	Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравир в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы.
Другие препараты
Противоаритмические препараты
Дофетилид	Дофетилид (не исследовалось, потенциальное повышение из-за угнетения переносчика OCT2)	Одновременное применение долутегравир и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир AUC 49% Cmax 33% Ct 73%	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал	Долутегравир (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции подобно такому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравир (не исследовался)	Нет необходимости в коррекции дозы. Учитывая данные других ингибиторов CYP3A4, существенного повышения не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир (не исследовалось, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, не включающие зверобой.
Антациды и биодобавки
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир AUC ¯ 74% Cmax ¯ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравир (по меньшей мере, через 2 ч после или за 6 ч до его приема).
Биодобавки с кальцием	Долутегравир AUC ¯ 39% Cmax ¯ 37% C24 ¯ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Биодобавки с кальцием, железом или поливитаминами необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
Биодобавки с железом	Долутегравир AUC ¯ 54% Cmax ¯ 57% C24 ¯ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир AUC ¯ 33% Cmax ¯ 35% C24 ¯ 32% (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир AUC 11% Cmax 6% Cτ 17%	Нет необходимости в коррекции дозы.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг один раз в сутки. Показатели метформина: AUC 79% Cmax 66% При совместном применении долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки. Показатели метформина: AUC 145% Cmax 111%	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравир с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина повышается риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности.
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир AUC ¯ 54% Cmax ¯ 43% Cτ ¯72% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир AUC ¯ 5% Cmax 16% Cτ ¯ 30% (Стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Нет необходимости в коррекции дозы.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норрелгестромин (NGMN)	Долутегравир EE « AUC 3% Cmax ¯ 1% NGMN « AUC ¯ 2% Cmax ¯ 11%	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир Метадон « AUC ¯ 2% Cmax « 0% Ct ¯ 1%	Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Ламивудин и тенофовир

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредуемых CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низка.

Ламивудинопосредованные взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол увеличивает на 40% концентрацию ламивудина. Корректировка дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами котримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia , и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Тенофовиросопосред е дкованные взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, подавляющими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2).

Ввиду того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Остальные взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеаз, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений.

Таблица 2

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антибактериальные лекарственные средства
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир (400 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир: AUC ¯ 25% Cmax ¯ 21 % Cmin 40 % Тенофовир: AUC: ↑ 24% Cmax: ↑ 14% Cmin: ↑ 22%	При назначении атазанавира с комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата/ламивудина, таблеток 300 мг/300 мг, атазанавир следует назначать в дозе 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.
Атазанавир/ Ритонавир (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Тенофовир: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Лопинавир/Ритановир (400 мг/100 мг 2 раза в день)	Значительного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритона не наблюдалось. Тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в день)	Значительного влияния на фармакокинетические параметры даранавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин (400 мг 1 раз в сутки)	Диданозин AUC ↑ 40–60%	При одновременном применении может возрастать риск побочных реакций, связанных с применением диданозина (таких как панкреатит, лактоацидоз), при этом количество клеток CD4 может существенно уменьшаться. Также применение диданозина в дозе 250 мг одновременно с тенофовиром в нескольких различных комбинациях было. Связана с высоким уровнем вирусологической недостаточности. Одновременное применение комбинации тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином 300 мг/300 мг и диданозина не рекомендуется.
Адефовира дипивоксил	AUC: ↔ Cmax: ↔	Тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудин 300 мг/300 мг не следует одновременно назначать с адефовира дипивоксилом.
Энтекавир	AUC: ↔ Cmax: ↔	При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг с энтекавиром клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина/тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг с индинавиром, эфавиренцом, нелфинавиром, саквинавиром (бустованным ритонавиромом, контравистиномом/рифамерифомином, рифамистрономом);

Воздействие пищи. Препарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особенности применения

Долутегравир.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравира существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S/S. Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам ингибиторов класса интегразы.

Реакции завышенной чувствительности.

При применении долутегравир сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в м' язах или суставах, образование волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми по поводу возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценить и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникавших в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравир начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В.

Оппортунистические инфекции.

Пациентам необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, уменьшающих влияние долутегравир. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, уменьшающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/питонавир, витравир/ритонавир, некоторые противоэпилептические препараты).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАР. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднение движений.

Ламивудин и тенофовир .

Общие советы. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно, следует быть осторожным при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этих пациентов.

Перед тем как начинать терапию тенофовиром дизопроксила фумаратом, следует предложить всем ВИЧ-инфицированным пациентам анализ на антитело к ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать принимать адекватные меры безопасности.

Сопутствующее введение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовиру дизопроксила фумарат, адефовиру дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенная дозировка 250 мг диданозина, вводимого во время терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 .

Функция почек. Тенофовир главным образом выводится почками за счет сочетания гломерулярной фильтрации и клубочковой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек уменьшается. Безопасность применения тенофовира в отношении почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина, только если польза превышает потенциальный риск от применения препарата).

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек, в связи с понижением почечного клиренса, период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина 50 мл/мин рекомендуется понижение дозы.

Пациентам с клиренсом креатинина 50 мл/мин применение препарата Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовира Дизопроксила Фумарат 300 мг не рекомендуется, поскольку невозможно снизить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек на протяжении лечения при клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и фосфата сыворотки крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови ам с уменьшением клиренса креатинина до

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Воздействие на кости.

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с начальными показателями были значительно большими в группе, получавшей тенофовира дизопроксил фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцем), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе к 96 неделе лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Костные аномалии (редко способствующие возникновению перелома) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если подозрение на аномалии костей, следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты одновременно инфицированы вирусом гепатита В и С.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, может возникнуть тяжелое обострение гепатита. В течение минимум 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг/300 мг следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени.

Больные с уже имеющимися печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под контролем. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует учесть возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз – это редкое, но тяжелое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут вызвать лактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низок для тенофовира дизопроксила фумарата. Однако этот риск не может быть исключен, поскольку тенофовир структурно подобен аналогам нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИОТ. Гиперлактатемия у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением относятся к группе риска возникновения ацидоза, связанного с применением НИОТ.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидоза обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль/л, таким пациентам лечение препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты >10 ммоль/л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия приводила к перераспределению жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция характерна для других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовира на возникновение липодистрофии недоказано. При переходе с аналога тимидина (например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофией. Высший риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушений обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерение уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также правильное лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые испытали влияние нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодняшний день неизвестно, имеют ли неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, подвергшийся нуклеозидным или нуклеотидным аналогам внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. При появлении соответствующих симптомов необходимо провести полное обследование по поводу возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует придерживаться рекомендаций по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит.

Немедленно прекратить прием препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного обновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia .

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Долутегравир.

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать через плаценту. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра беременности, если нет альтернативы. Долутегравир необходимо применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долуте гравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравир с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев во избежание передачи ВИЧ.

Ламивудин и тенофовир

Беременность

Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния тенофовира на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные относительно влияния тенофовира на беременность ограничены. Было исследовано достаточное количество беременных в I триместре, чтобы выявить по крайней мере двойное увеличение риска общих врожденных пороков. Рост врожденных дефектов не наблюдался.

Рост врожденных дефектов не наблюдался также после применения ламивудина. Однако нельзя полностью исключить риск воздействия на плод.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг следует применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребенка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например, рекомендации ВОЗ).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли тенофовир в молоко человека. Ламивудин попадает в молоко человека.

Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, получающие препарат, не кормили грудью.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и кормления грудью (например, рекомендации ВОЗ). Лучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования, изучающие способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от вождения автотранспорта или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, подобным долутегравир 50 мг, ламивудина 300 мг и тенофовиру дизопроксила фумарата 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от еды.

Дети.

Данное лекарственное средство не назначается детям.

Передозировка

Долутегравир

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравир ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не были обнаружены другие специфические симптомы, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравир отсутствует. При передозировке пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир значительно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир

При передозировке за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности. При необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Ламивудин выводится с помощью гемодиализа, перитонеального диализа в очень малых количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя соответствующих исследований не проводилось.

Побочные реакции

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – 000 – 000).

Таблица 3

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации
Со стороны психики	Часто	Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога
	Нечасто	Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны пищеварительного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боли в верхней части живота, боли в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто Редко	Гепатит Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной ткани	Нечасто	Артралгия, боли в мышцах
Общие расстройства	Часто	Утомляемость
Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Ламивудин + тенофовир _

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением ламивудина или тенофовира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения.

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – 000 – 000), неизвестно (частота не может быть оценена из доступных данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма: очень часто – гипофосфатемия; редко – лактоацидоз; неизвестно – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение; часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, симптомы простуды; очень редко – одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – диарея , тошнота, рвота; часто – боль в животе/спазмы, метеоризм; редко – панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит; неизвестно – стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – сыпь, алопеция; неизвестно – рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко приводящая к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыводящей системы: редко – ОПН, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко – острый трубчатый некроз; неизвестно – нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), сахарный диабет.

Общие нарушения: часто – усталость, недомогание, лихорадка; очень редко – астения; неизвестно – синдром иммунного обновления.

Другие:Повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

В результате проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть следующие побочные реакции, указанные выше: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко причина переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии почечной проксимальной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом B проявлялись клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушении обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочной железы и накопление жира в дорзоцервикальном участке.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или по 90 или по 100 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем два саше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 180 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем три саше с силикагелем. По 1 контейнеру в картонной упаковке.

По 30 или по 90 или по 100 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем два саше с силикагелем.

По 180 таблеток в пластиковом контейнере, содержащем три саше с силикагелем.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины