ЗОЛТОНАР

Состав

Действующее вещество: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (в форме моногидрата);

Другие составляющие: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код ATX M05B A08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительное действие золедроновой кислоты обусловлено ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах наблюдаемого диапазона до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза.

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или двух легких;

Т-показатель МЩКТ шейки бедра ≤ –2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток раньше никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценку частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешали женщинам, включенным в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Воздействие на морфометрические переломы позвонков.

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет во временной точке уже через один год (см. таблицу 1).

Резюме данных по эффективности по переломам позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Таблица 1

Результат	Золедроновая кислота (%)	Плацебо (%)	Абсолютное уменьшение частоты переломов % (ДИ)	Относительное уменьшение частоты переломов % (ДИ)
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**

** p

У пациентов старше 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, уменьшился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р.

ПовлиялНа переломы бедра .

Доказан стойкий эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что обусловило уменьшение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ, 17% до 58%). Частота переломов бедра составила 1,44% у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Уменьшение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.

Воздействие на клинически выраженные переломы .

Все клинически выраженные переломы были диагностированы на основе рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Таблица 2

Результат	Золедроновая кислота (N=3875), Частота явления (%)	Платебо (N=3861), Частота явления (%)	Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДИ)	Относительное уменьшение риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом другой локализации (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*pp

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ) .

На фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МЩКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение золедроновой кислотой обусловило рост на 6,7% МЩКТ поясничных позвонков, на 6,0% – всех костей бедра, на 5,1% – шейки бедренной кости и на 3,2% – дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани .

Биоптаты костей убирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение золедроновой кислотой (N-82) или плацебо (N=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась у 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.

Маркеры ремоделирования костной ткани .

Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами. На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической костной ткани щелочной фосфатазы на 30% относительно начального показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28% ниже начального показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значим (на 61%) ниже начального показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52% ниже начального показателя через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значим (на 61%) ниже начального показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55% ниже начального показателя через 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значение маркеров ремоделирования кости находилось в пределах предменопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному уменьшению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост .

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты обнаружена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p]

Дни нетрудоспособности .

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в кровати из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра ( RFT ) .

Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматическими переломами наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Приблизительно 42% пациентов имели

Т-показатель МЩКТ шейки бедра ниже – 2,5, а примерно 45% пациентов имели Т-показатель МЩКТ выше – 2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D/сут. 95% пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем примерно через 6 недель после сращения перелома. Первоначальным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.

Воздействие на все клинически выраженные переломы .

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в таблице 3.

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Таблица 3

Результат	Золедроновая кислота (N=1065), Частота явления (%)	Платебо (N=1062), Частота явления (%)	Абсолютное уменьшение частоты явлений переломов % (ДИ)	Уменьшение относительного риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом другой локализации (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*

*pp

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.

Исследование не предполагало определения статистически значимых отличий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к уменьшению частоты новых переломов бедра.

Все летальные случаи составили 10% (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует уменьшению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).

Частота замедленного сращивания переломов бедра была сравнима в группах золедроновой кислоты (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]).

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ) .

В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения золедроновой кислотой наблюдался статистически значимый рост МЩКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках. Лечение золедроновой кислотой обусловило рост МЩКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин .

В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МЩКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдался близкий по значению статистически значимый рост на 3,6% МЩКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с эффектом, наблюдаемым у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7% у тех, кто получал плацебо.

В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната относительно изменения МЩКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с начальными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами .

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 5 лет. женщин – 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе > 7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациенты стратифицированы в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяца против > 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациенты рандомизированы либо для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, либо для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D/сут. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроната относительно изменения в процентах МЩКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с начальными показателями субпопуляций лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.

Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МЩКТ) .

Рост МЩКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислоты по сравнению с ризедронатом (для всех показателей расследования не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом.) получали золедроновую кислоту по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р=0,8055).

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей .

Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6–3 раза выше верхнего предела определенного для определенного возраста нормального диапазона в исследовании), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной щелочной фосфатазы (СЛФ) наблюдались у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/ 171) пациентами, принимавшими ризедронат (для всех показателей р

Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшения выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом.

Пациенты, отнесенные к респондерам в конце шести месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в продолженный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных золедроновой кислотой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, вышедших из исследования из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка) , была выше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета с момента начального лечения было дольше для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).

6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой и у которых позже развились рецидивы заболевания во время продолжительного периода наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 месяцев.

Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов. после перелома бедра у мужчин и женщин.

Фармакокинетика

В результате проведения однократных и многократных 5– и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены следующие данные фармакокинетики, не зависевшие от дозы.

Деление.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до - через 24 ч с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.

Вывод.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2 0,24 (фаза альфа) и t1/2 1,87 (фаза бета) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом t1/2g 146 часов. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39 ± 16% введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как другое количество в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время содержания золедроновой кислоты в костной ткани очень длительное.

Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличностные и межличностные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия.

Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет примерно 43-55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связывающихся с белками, незначительна.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 пациентов. Незначительное увеличение AUC (0-24 ч), примерно на 30–40 %, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократных введениях доз независимо от функции почек. , что регулирование дозы при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50–80 мл/мин) и умеренной (до Clcr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина)

Показания

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматическим переломом бедра. Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов. Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, бифосфонату и/или вспомогательным веществам лекарственного средства. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина. Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили.

Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro . Связывается с белками плазмы крови в незначительной степени (связывание составляет примерно 43-55%), поэтому взаимодействия, происходящие вследствие замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных средств, преимущественно выводимых почками.

Особенности применения

Общие.

Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после применения лекарственного средства, можно снизить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения инфузии.

Для онкологических показаний есть другие препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество. Пациентам, применяющим лекарственное средство, не следует одновременно принимать такие препараты или какие-либо другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Риск нарушения функции почек.

Применение лекарственного средства противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина).

При применении золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных средств, диуретиков или дегидратацию, возникшую после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов даже после однократного применения. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие оговорки:

перед каждым введением лекарственного средства следует определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта; транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть больше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек; у пациентов из группы риска следует проводить мониторинг уровня креатинина в плазме крови; лекарственное средство следует применять с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных средств, которые могут оказывать влияние на функцию почек; пациенты, особенно пожилого возраста и принимающие диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением лекарственного средства; однократная доза лекарственного средства не должна превышать 5 мг, а длительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Риск гипокальциемии.

Имеющуюся гипокальциемию следует лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала применения лекарственного средства.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала воздействия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигающая максимума в течение первых 10 дней после инфузии.

При применении лекарственного средства рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующий по меньшей мере 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения инфузии. .

Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии лекарственного средства.

Изредка поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Пациенты с другими нарушениями минерального обмена.

Другие нарушения минерального обмена, например уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.

Риск остеонекроза челюсти.

В постмаркетинговых исследованиях сообщали об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих золедроновую кислоту в связи с остеопорозом.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незаживающими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До применения лекарственного средства у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует принимать во внимание следующее:

активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани; рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатия, инфекция), курение; сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; несоблюдение гигиены полости рта; пародонтоз; плохо подходящие зубные протезы; заболевание зубов в анамнезе; инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зубов.

Во время применения лекарственного средства всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживление язв или выделение. При лечении инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства к нормализации состояния и максимальному уменьшению факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода.

При применении бисфосфонатов, в основном во время продолжительной терапии, сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают прием стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Риск атипичных переломов бедренной кости.

Во время применения бисфосфонатов сообщали об атипичных подвержших и диафизарных переломах бедренной кости, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертлюга до участка выше сверхвыросткового повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождающаяся рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы двусторонние; поэтому у пациентов, применяющих лекарственное средство и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, следует также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении применения лекарственного средства у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время применения лекарственного средства пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать неполный перелом бедренной кости.

Риск гострофазных реакций.

Сообщали о гострофазных реакциях или постдозовых симптомах, включая лихорадку, миалгию, гриппоподобные симптомы, артралгию и головные боли, большинство из которых возникали в течение трех дней после введения золедроновой кислоты. Иногда гострофазные реакции могут быть серьезными или продолжительными. Частоту развития постдозовых симптомов можно снизить путем применения парацетамола или ибупрофена вскоре после введения золедроновой кислоты. Также целесообразно отложить лечение, если пациент клинически нестабильный из-за острого медицинского состояния и проблематических гострофазных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Оговорки, связанные со вспомогательными веществами.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл), то есть, по существу, не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано в период беременности. Данные по применению золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью.

Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

Применение же инкам репродуктивного возраста.

Лекарственное средство не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста.

Воздействие на фертильность.

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате обнаружен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, рассматриваемый как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, являющейся эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы относительно влияния золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Побочные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения.

Введение раствора проводят при адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением лечебного средства рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Дозировка.

Остеопороз.

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 внутривенную инфузию 5 мг/год: лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении лекарственного средства индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения.

Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра рекомендуется применение лекарственного средства через 2 или более недель после операции по поводу перелома бедра.

Пациентам с недавним низкотравматическим переломом бедра перед первым применением лекарственного средства рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета.

Рекомендуемая дозировка лекарственного средства составляет 1 внутривенную инфузию 5 мг.

Лекарственное средство может назначать только врач с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей.

Кроме того, пациенты с болезнью Педжета нуждаются в применении кальция дополнительно, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение по меньшей мере 10 суток после введения раствора.

Повторное лечение болезни Педжета.

После начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг лекарственного средства пациентам с рецидивом с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Применение лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина

Коррекция дозировки пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозировки таким пациентам не требуется.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Коррекция дозирования таким пациентам не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов пожилого возраста и младших пациентов были сходными.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство медленно вводить через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения.

Время введения инфузии должно составлять не менее 15 минут.

Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применять можно только прозрачный раствор без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии следует соблюдать правила асептики.

Лекарственное средство применять только однократно.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения несет ответственность пользователь. Раствор следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 ºC.

Дети.

Лекарственное средство не следует применять детям и подросткам (младше 18 лет).

Передозировка

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга.

В случае передозировки, что приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией глюконата кальция.

Побочные реакции

Общий процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, составил 44,7%, 16,7% и 10,2% после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно.

Частота отдельных побочных реакций после первого введения составляла: лихорадка – 17,1%, миалгия – 7,8%, гриппоподобные симптомы – 6,7%, артралгия – 4,8% и головная боль – 5,1%. Частота этих реакций заметно снижалась с последующим применением ежегодной дозы золедроновой кислоты.

Большинство этих реакций наблюдалось в течение первых 3 дней после введения, было слабым или умеренным по выраженности и проходило в течение 3 дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против побочных реакций реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, был ниже (19,5%, 10,4%, 10,7% после первого, второго) и третьего введения соответственно).

Нижеследующие побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (1/10), часто (1/100, 1/1000, 1/10000, неизвестно (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии:

Нечасто – грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто – анемия.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно ^** – реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны метаболизма и питания:

Часто – гипокальциемия ^* ; нечасто – снижение аппетита; редко – гипофосфатемия.

Со стороны психики:

Нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль, головокружение; нечасто – летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

Часто – гиперемия глаз; нечасто – конъюнктивит, боли в глазах; редко – увеит, эписклерит, воспаление радужки; неизвестно ^** – склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и равновесия:

Нечасто – вертиго.

Со стороны сердца:

Часто – фибрилляция предсердий; нечасто – усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудов:

Нечасто – артериальная гипертензия, приливы; неизвестно ^** – гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто – кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта:

Часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, боли в эпигастрии, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит ^# .

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто – сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

Часто – миалгия, артралгия, боли в костях, боли в спине, боли в конечностях; нечасто – боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко – атипичный подвертышный и диафизарный перелом бедренной кости ^† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов); неизвестно ^** – остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто – повышение креатинина плазмы крови, поллакурия, протеинурия; неизвестно ^** – нарушение функции почек.

Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузии.

Лабораторные показатели:

Часто – повышение уровня С-реактивного протеина; нечасто – снижение уровня кальция в плазме крови.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения:

Очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

Нечасто – периферический отек, жажда, гострофазовая реакция; боль в груди несердечного происхождения; неизвестно ^** – вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения.

^# Наблюдались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды.

^* Распространены только при болезни Педжета.

^** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

^† Обнаружены в постмаркетинговый период.

Фибрилляция предсердий.

В ходе исследования HORIZON – базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции как фибрилляция предсердий составляла 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9% (75 из 3852) пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3% (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON – клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляции предсердий была сравнима в группе золедроновой кислоты (2,6%) и группе плацебо (2,1%). Общая частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляция предсердий, составляла 1,3% у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (в том числе повышения уровня креатинина плазмы крови) и редко – как ОПН. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне лечения золедроновой кислотой, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например, пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения.

По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы золедроновой кислоты), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сравнимы в течение трех лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, около 0,2% пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровней кальция в плазме крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе обширного клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой у в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего применения.

В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы для профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения золедроновой кислоты.

Местные реакции.

В ходе обширного клинического исследования сообщали о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и/или боли после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти.

Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту. В большом клиническом исследовании с участием 7736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, применявшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговом периоде применения золедроновой кислоты.

Гострофазные реакции.

Общий процент пациентов, сообщивших о гострофазных реакциях или постдозовых симптомах (включая серьезные реакции) после введения золедроновой кислоты, является следующим (частоты, полученные в результате исследования при лечении остеопороза после менопаузы): лихорадка (18,1%), миалгия (9, 4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головные боли (6,5%), большинство из которых возникли в течение первых 3 дней после введения золедроновой кислоты. Большинство этих симптомов имели легкий и умеренный характер и исчезали в течение 3 дней. Частота этих симптомов уменьшилась с последующими ежегодными дозами золедроновой кислоты. Процент пациентов, у которых возникли побочные реакции, был меньше в меньшем исследовании (19,5%, 10,4%, 10,7% после первой, второй и третьей инфузии соответственно), где применяли профилактику против побочных реакций (см. раздел « Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

После вскрытия флакона препарат хранить при температуре 2–8 С и использовать в течение 24 часов.

Несовместимость

Раствор нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций.

Раствор не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

Упаковка

100 мл раствора во флаконе, 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мефар Илочь Сан. А. Ш., Турция/

Mefar Ilac San. AS, Turkey.

Адрес

Рамозаноглу Мах. Энсар Джадд. № 20, 34906 Курткой – Пендик/Стамбул, Турция/ Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. Нет. 20, 34906 Курткой – Пендик/Иstanbul, Турция.

Заявитель

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш., Турция/

WORLD MEDICINE ILAС SAN. VE TIC. AS, Turkey.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины