ДОЛУТЕГРАВИР, ЛАМИВУДИН И ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛ ФУМАРАТ ТАБЛЕТКИ 50 МГ/300 МГ/300 МГ

Состав

Действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая*, натрия крахмальгликолят, повидон, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, гипромелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry2

* используется целлюлоза микрокристаллическая PH101 и PH112;

**Склад покрытия Opadry II 85F18422 White: спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «L160» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATX J05A R.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Долутегравир

Механизм действия

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида.

Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами для образования ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно угнетают ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир . IC50 долутегравир в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 – в диапазоне от 0,7 до 2 нМ. IC50 был подобен клиническим изолятам без существенной разницы между подтипами (A, B, C, D, E, F и G). Среднее значение IC50 для трех изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламивудин . Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и PBMC, используя стандартные анализы чувствительности. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против вирусов ВИЧ-1 подтипов AG и группы O.

Тенофовиру дизопроксил . Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и PBMC. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял антивирусную активность в культуре клеток против вирусов ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 были в диапазоне 0,5–2,2 мкМ).

Противовирусная активность в сочетании с действием других противовирусных средств

Не обнаружен антагонистический эффект in vitro с долутегравиром и другими тестируемыми антиретровирусными средствами, такими как ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравир и ралтегравир. Кроме того, не выявлено антагонистического эффекта относительно долутегравира и адефовира: рибавирин не оказывал явного влияния на активность долутегравира.

Не выявлено антагонистического эффекта in vitro в отношении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (тестируемые средства: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Воздействие сыворотки крови человека

В 100% сыворотке крови человека было в среднем 75-кратное изменение ингибирующей концентрации (ИС) долутегравир, в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность in vitro (долутегравир)

У штамма NL432 были зафиксированы мутации E92Q (FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичная мутация для долутегравира).

В клинической программе с использованием клинических изолятов подтипов B, C и A/G наблюдалась мутация R263K. В подтипе культур C и A/G замена интегразы R263K была зафиксирована в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов с подтипами В и С, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравира in vitro . Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе III.

Первичные мутации ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность in vitro к долутегравиру как одиночные мутации. Когда в экспериментах с сайт-направленными мутантами к этим первичным мутациям добавляются мутации, связанные с вторичными ингибиторами (для ралтегравир/элвитегравир), чувствительность к долутегравир остается неизмененной (FC ), за исключением мутаций Q148, где FC составляет 5–10 с комбинацией определенных вторичных мутаций Эффект мутаций Q148 (H/R/K) также был проверен в экспериментах прохождения с сайт-направленными мутантами. При последовательном прохождении со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейший выбор резистентности не состоялся (показатель FC не изменялся, оставаясь близким к 1). В противоположность этому, в отношении мутантов, переносящих мутацию Q148H (FC 1), были обнаружены различные вторичные мутации с последующим увеличением показателя FC до значений >10. Клинически значимое значение фенотипического отключения (FC против «дикого» типа вируса) не было определено; генотипическая резистентность являлась лучшим прогностическим показателем результатов.

В анализе на чувствительность к долутегравир в устойчивых к ралтегравир изолятах пациентов, принимавших ранее ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo (долутегравир)

У ранее не леченных пациентов, получавших в клинических исследованиях долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИЗТ), резистентность не развивалась к ингибиторам интегразы или к НИЗТ (n = 1118, наблюдение за 48–96 недель).

У пациентов, у которых предшествующее антиретровирусное лечение было неудачным и не получавших ингибитор интегразы, замена ингибиторов интегразы произошла у 4 из 354 пациентов (дальнейшее наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир, назначенный по выбранному исследователем фоновым режимом. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену R263K интегразы, максимум FC 1,93, один имел полиморфную замену V151V/I, максимум FC 0,92, а один имел существующие мутации интегразы и, как считается, был лечен ингибиторами интегразы или инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выбрана in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы были выбраны нижеперечисленные мутации через 24 недели у 32 пациентов с определенной протоколом вирусологической неэффективностью (ВПВН) и с парными генотипами (все получали долутегравир по 50 мг 2 раза в сутки + оптимизированные L n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1) , Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникающей к лечению, обычно возникает у пациентов с анамнезом мутации Q148 (исходной или исторической). Пять других субъектов имели ВПВН между 24 и 48 неделями, а 2 из этих 5 имели мутации, возникающие на фоне лечения. Наблюдаемые мутации или смеси мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Возникающие при лечении мутации у 30 субъектов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, получавшим лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), при скрининге соответствовали этим результатам.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин и тенофовир)

Мутацию K65R выбирают in vitro , когда ВИЧ-1 культивируют при наличии растущей концентрации тенофовира. Эта мутация также может появиться in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. Мутация K65R уменьшает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с отсутствием ответа на терапию, включающую тенофовир. В клинических исследованиях пациентов, прошедших лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что у пациентов, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включавших либо мутацию M41L, либо мутацию обратной транскриптазы L210W, наблюдалось изменение реакция на лечение с помощью тенофовира.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином является неэффективной (хотя и реже, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутация M184V может проявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем у неизмененного вируса. Данные in vitro позволяют предположить, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушений вирусной подвижности). Клиническая значимость данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения НИЗТ.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. [На основе систематического осмотра предполагается, что эмтрицитабин и ламивудин фармакологически эквивалентны, а следовательно, клинически взаимозаменяемы для терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому здесь ссылаются также на данные, полученные по эмтрицитабину]. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир поддерживает свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, который содержит только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует

Воздействие на электрокардиографические показатели

Не было выявлено влияние на интервал QTc при применении лекарственного средства в дозах, в 3 раза превышающих клиническую дозу.

Клинические результаты

Несколько клинических исследований подтвердили эффективность отдельных компонентов комбинированного препарата с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил использовались как отдельные вещества в различных комбинированных схемах. Клинических исследований с комбинацией долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводилось.

Когда эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил сочетались с долутегравиром в двух клинических исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, доля пациентов (ИТТ) с ВИЧ-РНК

Фармакокинетика

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравир аналогична у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Вариабельность фармакокинетики долутегравир низкая или средняя. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним временем достижения максимальной концентрации (Tmax) 2–3 ч после приема таблетки.

Употребление пищи увеличивало степень и замедляло скорость всасывания в лутегравир. Биодоступность долутегравир зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC(0-¥)) долутегравир на 33%, 41% и 66%, увеличивали максимальную концентрацию (Cmax) на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациентов существует определенная резистентность к препаратам ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой связывающей способностью (> 99%) с белками плазмы крови, установленной на основе данных in vitro . Видимый объем распределения составляет 17–2 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и в тот момент находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что есть на уровне концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составила 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7% и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир метаболизируется преимущественно в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; Выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (% дозы). 53% от общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью глюкуронида конъюгата, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3% дозы).

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, установленных на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Взаимодействие с лекарственными средствами (in vitro)

Транспортеры: нет соответствующего ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4; нет субстрата OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.

Метаболизирующие ферменты: нет соответствующего ингибирования (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфата глюкуронозил-трансферазы (UGT) нет индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Тенофовир в дизопроксиле в фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовир монофосфат и в активный компонент – тенофовир дифосфат.

Всасывание

После перорального применения у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Пероральная биодоступность – 25%. Значения Cmax и AUC составляли 35,9 и 24,0% соответственно, Тmax – 1,03 (± 0,60) часа.

При приеме тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышалась пероральная биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax – примерно на 14%. Однако применение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения устойчивый объем распределения тенофовира составлял примерно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составило менее 0,7% и 7,2% соответственно.

Вывод

Тенофовир в основном выводится почками путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составил примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости гломерулярной фильтрации примерно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. В мононуклеарных клетках периферической крови не воспроизводимых период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs этот показатель составлял примерно 10 часов.

В процессе исследования установлено, что тенофовир выводится путем активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3, и выводится с мочой с помощью резистентного ко многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP) 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовира дизопроксила фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450. Нет значительного угнетения CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80-85%.

Значения Cmax и AUC составляли 27,2 и 22,5% соответственно, Тmax – 2,11 (± 0,86) часа. Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к удлинению Тmax и снижению Cmax на 47%. Однако количество всасываемого ламивудина (согласно показателю AUC) не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (% сывороточного альбумина in vitro ).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг вывода. Ламивудин выводится преимущественно в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10 %) и уровень связывания с белками плазмы крови низкий.

Вывод

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата – примерно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70%), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики (ФК) долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, которые имели предыдущий опыт антиретровирусной терапии, продемонстрировали, что доза долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводила к воздействию долутегравира. получавших дозу 50 мг 1 раз в сутки. В процессе исследования фармакокинетики у детей от 6 до 12 лет установлено, что дозы 25 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 20 кг и 35 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 30 кг приводили к воздействию долутегравир, сравнимый с таковым у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозировка на основе массы тела (20 мг, 25 мг, 35 мг и 50 мг) у детей от 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимое влияние с таковым у взрослых. (50 мг), а наименьший диапазон массы тела 15–20 кг соответствует дозе 20 мг/сут.

Экспозиция тенофовира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших пероральные суточные дозы 245 мг тенофовира дизопроксила, походила на экспозицию, достигнуту у взрослых, получавших однократные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг.

Не проводились фармакокинетические исследования тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг в лекарственной форме таблеток с участием детей младше 12 лет или с нарушениями функции почек.

Имеются ограниченные данные относительно подростков, получавших суточную дозу 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сравнимы с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравир с использованием данных, полученных у ВИЧ-инфицированных взрослых, показал, что клинически значимого влияния возраста пациента на фармакокинетику долутегравира не было.

Фармакокинетические данные относительно долутегравира, тенофовира и ламивудина у лиц старше 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно.

Почечный клиренс неизмененного действующего вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Фармакокинетику долутегравир изучали у взрослых с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и сравнивали с таковой у здоровых добровольцев контрольных групп. Влияние долутегравира уменьшилось примерно на 40% у лиц с выраженными нарушениями функции почек. Механизм уменьшения неизвестен. Для пациентов с нарушениями функции почек корректировка дозы не требуется. Долутегравир не изучался у пациентов с диализом.

Исследования ламивудина показывают, что концентрация его в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек из-за уменьшения клиренса. На основании данных о ламивудине препарат не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция тенофовира выросла с 2,185 нг•ч/мл у лиц с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, не зараженных ВИЧ или вирусом гепатита В, до 3064 нг•ч/мл, 6009 /мл и 15,985 нг•ч/мл у пациентов с легкими, средними и выраженными нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что рекомендации по увеличению интервала дозирования у пациентов с нарушением функции почек приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и снижению уровня Cmin по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), что требует гемодиализа, концентрация тенофовира между диализом значительно увеличивается в течение 48 часов, достигая среднего показателя Cmax 1032 нг/мл и среднего показателя AUC0-4 •год/мл. Рекомендуется изменять интервал дозировки тенофовира дизопроксила 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир в основном метаболизируется и выводится печенью. Когда однократную дозу 50 мг долутегравира вводили 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда – Пью) и 8 здоровым взрослым добровольцам для контроля, общая концентрация долутегравира в плазме крови была одинаковой. Однако наблюдалось в 1,5–2 раза увеличение несвязанного долутегравира у лиц с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами контрольных групп. Корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Влияние тяжких нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Существенных изменений в фармакокинетике ламивудина и тенофовира дизопроксила не наблюдалось у лиц с разной степенью поражения печени.

Полиморфизмы в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства

Не обнаружено распространенных полиморфизмов в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства, которые изменяют фармакокинетику долутегравир в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномики у пациентов с генотипами UGT1A1 наблюдался на 32% низший клиренс долутегравира и на 46% более высокий показатель AUC по сравнению с пациентами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1.

Пол

Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина нужно на основе влияния пола на фармакокинетические параметры.

Роса

Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина нужно на основе влияния расы на фармакокинетические параметры.

Одновременное инфицирование гепатитом В или С

Фармакокинетический анализ показал, что коинфекция гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику долутегравир. Данные относительно лиц с коинфекцией гепатита В ограничены.

Показания

Лечение взрослых и детей от 12 лет с массой тела более 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Одновременное применение с дофетилидом.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводили. Любые взаимодействия, определенные при применении долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила отдельно, возможны в случае применения этих веществ в комбинации. Исследования взаимодействия с вышеперечисленными веществами проводились только с участием взрослых.

Долутегравир

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравир

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, нужно не допустить влияния факторов, уменьшающих концентрацию долутегравир.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, подавляющими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравир уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравир на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАО in vivo , угнетение ОАТ1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 не исследовалось in vivo . Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установленные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами, перечисленные в таблице 1; Фармакокинетические данные отражают результаты исследования у взрослых.

Взаимодействия, касающиеся ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания белка плазмы и почти полный почечный клиренс.

Введение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг приводит к увеличению на 40% влияния ламивудина через компонент триметоприм; компонент сульфаметоксазола не взаимодействовал. Однако, если у пациента нет нарушений функции почек, не нужно корректировать дозировку ламивудина (см. «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Когда сопутствующее введение обосновано, пациентов следует контролировать клинически. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения Pneumocystis jirovecii пневмонии (PCP) и токсоплазмоза.

Необходимо учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, одновременно вводящими, особенно когда основным способом элиминации является активная почечная секреция через органическую катионную транспортную систему, например триметоприм. Другие лекарственные средства (в частности, ранитидин, циметидин) по этому механизму частично устраняются, также доказано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин), такие как зидовудин, не устраняются этим механизмом и вряд ли взаимодействуют с ламивудином.

Наблюдалось незначительное повышение Cmax (28%) зидовудина при применении ламивудина, однако AUC существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за сходства ламивудина не следует применять одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как эмтрицитабин. Также комбинацию не следует принимать с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае их сочетания в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также поддерживают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболизм ламивудина не предполагает CYP3A, оказывающего взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятным.

Одновременное введение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина, раствора орального, привело к дозозависимому уменьшению соответственно на 14%, 32% и 36% AUC∞ ламивудина и на 28 %, 52% и 55% Cmax ламивудина у взрослых. Если это возможно, следует избегать длительного одновременного применения препарата с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие полиспирты осмотического действия или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки на ВИЧ-1, когда длительное одновременное применение избежать невозможно.

Тенофовипосер е дкованные взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, подавляющими функцию почек или конкурирующих за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир) одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксическими лекарственными средствами (например, с аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарметом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2).

Ввиду того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Взаимодействия между комбинацией долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил и одновременно принимаемыми лекарственными средствами перечислены в таблице 1 (увеличение обозначено ↑, уменьшение – ↓, без изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация–время» – AUC, максимальная наблюдаемая концентрация Cmax, концентрация в конце интервала дозы – Cτ).

Таблица 1

Лекарственные средства по терапевтическому действию	Взаимодействие (изменения показаны как среднее геометрическое)	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без усиления ингибиторами протеазы/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52%; Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При применении этравирина в случае наличия инфекций, резистентных к ингибиторам интегразы, долутегравир следует одновременно применять с атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром, или лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир + этравирин/долутегравир Лопинавир/ритонавир + тенофовира дизопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7%; Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Не нужно корректировать дозу
Дарунавир/ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12%; Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Не нужно корректировать дозу
Эфавиренц/доллатегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39%; Cτ ↓ 75% Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении эфавиренца. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренц.
Невирапин/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучено, ожидается снижение экспозиции, аналогичное таковому при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза для долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении невирапина. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Рилпивирин/ Долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13%; Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Не нужно корректировать дозу
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Эмтрицитабин/ Ламивудин	Препарат не следует одновременно применять из-за сходства с эмтрицитабином и ламивудином, следовательно, из-за ожидаемой дополнительной токсичности и отсутствия повышения эффективности.
Диданозин/тенофовир дизопроксил	Диданозин AUC ↑ 40–60 %	Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например панкреатит, молочный ацидоз), вероятно, увеличивается, а количество CD4-клеток может значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг, принимаемый вместе с тенофовиром дизопроксилом в нескольких различных режимах антиретровирусной комбинации, был связан с высокой скоростью вирусологической недостаточности. Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство и диданозин (см. раздел «Особенности применения»).
Адефовира дипивоксил/ тенофовира дизопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовиру дизопроксил не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Энтекавир/тенофовир дизопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила с энтекавиром.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир/долутегравир Атазанавир/тенофовир дизопроксил	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50%; Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибиция UGT1A1 и CYP3A ферментов) Атазанавир: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %; Cmin ↓ 40 % Тенофовир: AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %; Cmin ↑ 22 %	Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Если одновременно применяют атазанавир и комбинацию долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксил, доза атазанавира, который применяют со 100 мг ритонавира, должна составлять 300 мг 1 раз в сутки (об усилении ритонавира см. информацию ниже)
Атазанавир + ритонавир/ долутегравир Атазанавир + ритонавир/ тенофовир дизопроксил	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %; Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибиция UGT1A1 и CYP3A ферментов) Тенофовир: AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %; Cmin ↑ 29 % Атазанавир: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28%; Cmin ↓ 26 %	Не нужно корректировать дозу. Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные явления, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Типранавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47%; Cτ ↓ 76 % (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении типранавира/ритонавира. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Фосампренавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %; Cτ ↓ 49 % (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Не следует корректировать дозу при отсутствии резистентности к классу интегразы. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир + ритонавир/ долутегравир Дарунавир + ритонавир/ тенофовир дизопроксил	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11%; C24час ↓ 38 % (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов) Дарунавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры даровинара/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 %	Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Лопинавир + ритонавир/ долутегравир Лопинавир + ритонавир/ тенофовир дизопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4%; Cmax ↔ 0%; C24год ↓ 6 % Лопинавир/ритонавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая почечные расстройства. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Противовирусные средства против гепатита C
Даклатасвир/ Долутегравир Даклатасвир/ Тенофовира дизопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29%; Cτ ↑ 45 % Teнофовир ↔ AUC ↑ 10%; Cmax ↓ 5%; Cmin ↑ 17 % Даклатасвир ↔ ↔ Даклатасвир AUC 1,10 (1,01; 1,21); Cmax 1,06 (0,98; 1,15); Cmin 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Тенофовир AUC 1,10 (1,05; 1,15); Cmax 0,95 (0,89; 1,02); Cmin 1,17 (1,10; 1,24)	Не нужно корректировать дозу.
Софосбувир/тенофовир дизопроксил	Teнофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45); ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Софосооружен ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10); ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); Cmin (NA) GS-331007 (преобладающий неактивный метаболит софосбувира) ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84); ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира и препарата не следует корректировать дозу софосбувира или препарата.
Ледипасвир/софосбувир + долутегравир + Тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин)	Софосооружение: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Ледипасвир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Долутегравир AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 65 %; Cmax ↑ 61 %; Cmin ↑ 115 %	Мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром, у пациентов, получающих ледипасвир/ Софосбувир одновременно с препаратом. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велпатасвир + тенофовира дизопроксил	Софосооружение: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↑ 42 % Велпатосвир: AUC ↑ 142 %; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 301 % Тенофовир: AUC ↔; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 39 %	Доказано, что софосбувир/велпатасвир увеличивает влияние тенофовира (ингибирование P-gp). Рост влияния тенофовира (AUC и Cmax) составил около 40–80% при приеме софосбувира/велпатасвира и тенофовира дизопроксила в составе различных режимов лечения ВИЧ. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир, следует контролировать по поводу побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Софосооружен/ Велпатасвир/ Воксилапревир + Тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин + даровир/ритонавир)	Софосооружение: AUC ↔; Cmax ↓ 30%; Cmin N/A GS-3310072: AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A Велпатосвир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Воксилапревир: AUC ↑ 143 %; Cmax↑ 72%; Cmin ↑ 300 % Дарунавир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 % Ритонавир: AUC ↑ 45 %; Cmax↑ 60%; Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 39 %; Cmax ↑ 48 %; Cmin ↑ 47 %	Доказано, что софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир увеличивает влияние тенофовира (ингибирование P-gp). Увеличение влияния тенофовира (AUC и Cmax) составило приблизительно 40% при одновременном лечении софосбувиром/ велпатасвиром/ воксилапревиром и дарунавиром + ритонавиром + тенофовира дизопроксилом/ емтрицитабином. Безопасность тенофовира дизопроксила при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, следует контролировать по поводу побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Антибиотики
Рифампицин/ Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43%; Cτ ↓ 72 % (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравир для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с рифампицином. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует избегать одновременного применения долутегравира и рифампицина.
Рифабутин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5%; Cmax ↑ 16%; Cτ ↓ 30 % (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Не нужно корректировать дозу.
Противогрибковые средства
Флуконазол Итраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол	Теоретически не ожидается взаимодействия с долутегравиром, тенофовиром дизопроксилом или ламивудином.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин/ Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 %; Cmax ↓ 33%; Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравир для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении карбамазепина. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу карбамазепина следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.
Окскарбазепин/ долутегравир Фенитоин/долутегравир Фенобарбитал/ долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравир для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Противоаритмические средства
Дофетилид/ Долутегравир	Дофетилид ↑ (не изучено, ожидается увеличение в связи с ингибированием транспортера OCT2)	Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциальной опасности для жизни, вызванной высокой концентрацией дофетилида.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)/ Долутегравир	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравир может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме из-за угнетения переносчика ОСТ2. Одновременное применение не исследовалось, поэтому противопоказано.
Антацидные средства и добавки
Антацид, содержащий магний или алюминий.	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 %; Cmax ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний или алюминий, не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 часов до или через 2 часа после применения долутегравира).
Добавки кальция/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37%; C24год ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Препараты кальция, препараты железа или поливитамины не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 ч до или через 2 ч после применения долутегравира).
Добавки железа/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57%; C24год ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/ Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 %; Cmax ↓ 35 % C24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Противодиабетические средства
Метформин/ Долутегравир	Одновременно с 50 мг долутегравир 1 раз в сутки: Метформин ↑ AUC ↑ 79 %; Cmax ↑ 66 % Одновременно с 50 мг долутегравир 2 раза в сутки: Метформин ↑ AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 %	Необходимо корректировать дозу метформина в начале и при прекращении одновременного приема долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью следует корректировать дозу метформина при назначении долутегравир, поскольку риск возникновения лактоацидоза увеличивается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек из-за повышения концентрации метформина.
Контрацептивы
Этинилэстрадиол и норелгестромин/ долутегравир	Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3%; Cmax ↓ 1 % Норелгестромин ↔ AUC ↓ 2%; Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не оказывал фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Не нужно корректировать дозу пероральных контрацептивов при назначении долутегравира.
Кортикостероиды
Преднизон/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6%; Cτ ↑ 17 %	Не нужно корректировать дозу.
Злоупотребление наркотиками
Метадон/доллатегравир	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2%; Cmax ↔ 0%; Cτ ↓ 1 %	Не нужно корректировать дозу.
Растительные препараты
Зверобой/доллатегравир	Долутегравир ↓ (не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравир для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с препаратами зверобоя. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу препаратам зверобоя следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Особенности применения

Тестирование на антитела к вирусу гепатита В следует предложить всем пациентам перед началом терапии, содержащей ламивудин и тенофовира дизопроксил (см. далее «Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть устранен не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно принимать меры безопасности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями.

ВИЧ-1, устойчив к ингибиторам интегразы

При решении вопроса о применении долутегравира при наличии резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует учитывать, что он значительно менее активен в отношении вирусных штаммов Q148 с двумя или более вторичными мутациями от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Эффективность долутегравир маловероятна, когда его применяют для лечения ВИЧ-1 с таким типом резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, связанные с долутегравиром, характеризуются высыпаниями, структурными изменениями, а иногда нарушениями функций отдельных органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Применение долутегравир и других препаратов следует немедленно прекратить в случае развития реакций гиперчувствительности (значительные высыпания или высыпания, сопровождающиеся повышением уровня ферментов печени, лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражениями слизистой оболочки. , отеком лица, эозинофилией и ангиодемией). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансферазы печени и билирубина, следует контролировать. Промедление с прекращением лечения долутегравиром или другими препаратами при возникновении реакций гиперчувствительности может привести к опасной для жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженной иммунной недостаточностью в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные патогены и вызвать серьезные клинические состояния или усилить симптомы. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii . Любые воспалительные симптомы следует оценивать и лечить при необходимости.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникавших в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

Повышенный уровень ферментов печени, соответствующий синдрому восстановления иммунитета, определялся у некоторых пациентов, которые имели гепатит В или С в начале терапии долутегравиром. Мониторинг функций печени рекомендуется пациентам с гепатитом В или С. Осторожно следует начинать или поддерживать эффективную терапию гепатита В (следуя рекомендациям по лечению) в начале терапии на основе долутегравира у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Лечение препаратом следует немедленно прекратить, если возникают клинические признаки, симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о панкреатите (см. «Побочные реакции»).

Функция почек

Ламивудин и тенофовир дизопроксил выводятся главным образом почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат не рекомендуется применять пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина Фармакокинетика и Способ применения и дозы). Сообщалось о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) на фоне применения тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации у всех пациентов до начала терапии и, если это клинически целесообразно, во время терапии препаратом. Если тест на креатинин регулярно доступен, перед началом терапии, содержащей тенофовир дизопроксил, следует использовать расчетный показатель скорости клубочковой фильтрации на начальном уровне. Если тест на креатинин недоступен в обычном режиме, для выявления гликозурии или выраженной нефротоксичности тенофовира дизопроксила пациентам без факторов риска можно применить индикаторные полоски для экспресс-анализа мочи. Тестирование на креатинин особенно целесообразно проводить пациентам с высоким риском развития нарушений почек (пациентам пожилого возраста, тем, кто имеет сопутствующие заболевания почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемую гипертензию и получают ингибиторы протеазы или нефротоксические препараты) для выявления дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Пользу и риски нужно тщательно взвесить. По возможности у этих пациентов также следует контролировать уровень фосфата в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови «Побочные реакции», то проксимальная тубулопатия). Поскольку интервал дозировки отдельных компонентов комбинированного препарата не может быть изменен, лечение этим препаратом необходимо прервать у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина.

Временное прекращение лечения следует также рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено другой причины. В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов или изменения дозы одного из действующих веществ лекарственного средства применяют отдельные препараты долутегравира, ламивудина и дизопроксила тенофовира.

Следует избегать назначения препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (например, высоких или многократных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, ицидофов2). Если сопутствующее применение препарата и нефротоксических препаратов необходимо, функции почек следует контролировать еженедельно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Тенофовиру дизопроксил клинически не оценивали у пациентов, получавших лекарственные средства, которые выводятся одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортера органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может быть модифицирована при их одновременном применении. Кроме крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выделяемых одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое применение необходимо, следует контролировать функцию почек еженедельно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, поэтому следует проявлять осторожность при применении таким пациентам тенофовира дизопроксила.

Костные эффекты

В контролируемом клиническом исследовании у взрослых, у которых сравнивали тенофовира дизопроксил и ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и эфавиренцем), минеральная плотность костей (МЩК) позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись от исходных показателей. в группе тенофовира дизопроксила на 144 нед. Снижение МЩК бедра было значительно выше в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель риск переломов не увеличивался и не было данных о клинически значимых отклонениях в костях.

У инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 лет средний показатель прироста костей был меньше в группе применения тенофовира дизопроксила по сравнению с группой плацебо. На скелетный рост влияния не обнаружено. Маркеры оборота костей у подростков, применявших тенофовира дизопроксил, позволяют предположить увеличение костной оборачиваемости, что соответствует эффектам у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на костный метаболизм препарат следует применять подросткам в возрасте до 18 лет, только если ожидаемая польза превышает возможный риск (см. также раздел «Побочные реакции»).

Аномалии костей (нечасто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть подозрение на костные нарушения, следует получить соответствующую консультацию.

Остеонекроз

Сообщалось об остеонекрозе, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-болезнью или после длительной КАРТ. Этиология может быть многофакторной и включать в себя применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, сильную иммунодепрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу, если у них возникли боли в суставах, скованность суставов или затруднения во время движения.

Функция печени

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены для пациентов со значительными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время КАРТ, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть данные об ухудшении заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны учитывать соответствующие современные рекомендации по лечению для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных ВХС или ВХС.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих КАРТ, повышен риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С также необходимо учитывать соответствующую информацию об этих лекарственных средствах.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение приема препарата у пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелым обострением гепатита. Пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием препарата, необходимо тщательно как клиническое, так и лабораторное наблюдение в течение по меньшей мере 6 месяцев после прекращения лечения. При необходимости восстановление терапии гепатита В может быть обоснованным. Пациентам с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострение гепатита

Вспышки заболевания при лечении. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень сывороточной АЛТ может увеличиться у некоторых пациентов (см. «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии следует внимательно следить за состоянием таких пациентов.

Вспышки заболевания после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита В. Обострение после лечения обычно связано с повышением ДНК ВГВ, и большинство, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, в частности летальных. Функцию печени следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. Если необходимо, возможно восстановление терапии гепатита В. У пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени.

Вспышки заболевания печени особенно серьезны, а иногда и летальны, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени.

Противовирусные средства против ВХС

Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/ воксилапревиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовира, особенно при применении вместе с терапией ВИЧ, содержащей тенофов. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксилом, следует контролировать по поводу побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Фиксированную комбинацию не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими в качестве активных компонентов долутегравир, ламивудин или тенофовир дизопроксил.

Из-за сходства с ламивудином комбинацию не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Препарат не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовиру дипивоксил или тенофовир алафенамид.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку влияние диданозина значительно увеличивается после одновременного применения тенофовира дизопроксилом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда летального.

Сочетание ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинированного долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образа жизни. Относительно повышения уровня липидов в некоторых случаях имеются доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет никаких веских доказательств в зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. В случае клинической необходимости следует корректировать липидные расстройства.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать митохондриальное поражение разной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые внутриутробно или постнатально испытали влияние нуклеозидных аналогов; в основном это касается терапии, содержащей зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипасемия). Эти реакции часто преходящие. Сообщалось о некоторых неврологических нарушениях позднего начала (гипертензия, судороги, нарушения поведения). Насколько неврологические нарушения преходящие или постоянные, до сих пор неизвестно. Любой ребенок, который внутриутробно подвергался влиянию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-отрицательный, должен пройти клиническое и лабораторное обследование возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусной терапии беременных по предотвращению вертикальной передачи ВИЧ.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении его пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Долутегравир

Предварительные данные наблюдательного исследования продемонстрировали увеличенную частоту возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода в случае приема матерью долутегравир на момент зачатия по сравнению с соответствующей частотой в случае приема антиретровирусной терапии, не содержащей долутегравир (0,1 %). Однако обзор более зрелых результатов исследования, данных, полученных в других странах, моделирование рисков на уровне популяции в целом и преимуществ применения долутегравира женщинам репродуктивного возраста показали, что риск развития ДНТ меньше, чем сообщалось, взвешенный оценочный риск 0,36 % (95 % ДИ 0,01-0,62). Хотя риск развития ДНТ остается статистически выше, чем таковой при применении других антиретровирусных препаратов и фоновый показатель, абсолютный риск остается очень низким. Постоянный надзор необходим для окончательного подтверждения или опровержения информации об увеличенной частоте возникновения ДНТ, и несколько исследований продолжаются.

ДНТ возникают в течение первых 4 недель развития плода (после этого нервные трубки закрываются). Полученные данные свидетельствуют о том, что любой повышенный риск будет связан с влиянием долутегравир в период преконцепции, а не на более поздних сроках беременности.

Это же обсервационное исследование показывает, что применение долутегравир и антиретровирусной терапии, содержащей эфавиренц (компаратор), на более поздних сроках беременности дают сравнительные результаты беременности.

Доказано, что долутегравир пересекает плаценту у животных. В исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено неблагоприятных результатов развития плода у животных, включая ДНТ.

До сих пор продолжаются активные исследования и наблюдения за беременными женщинами, которые подвергаются воздействию долутегравира на момент зачатия. Более 1000 результатов влияния долутегравира во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют об увеличении риска пороков развития.

Женщины в первом триместре беременности должны быть проинформированы о возможном увеличенном риске ДНТ у плода при применении долутегравира. Схемы антиретровирусной терапии могут изменяться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ/рисков и местных обстоятельств.

Более 1000 результатов влияния долутегравир на женщин во втором и третьем триместре беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние тенофовира дизопроксила или ламивудина на репродуктивную функцию. Безопасность применения тенофовира беременным женщинам окончательно не установлена. Однако для выявления, по крайней мере, двукратного увеличения риска общих врожденных дефектов отслеживалось достаточное количество результатов влияния этих препаратов на женщин в первом триместре. По результатам исследований было установлено, что при приеме тенофовира дизопроксила или ламивудина увеличение врожденных пороков не наблюдается.

Женщины репродуктивного возраста

Несмотря на то, что абсолютный риск низкий, остается возможность примерно трехкратного увеличения риска ДНТ у плода в случае приема женщиной в период преконцепции долутегравира по сравнению с другими ВИЧ-препаратами, включая эфавиренц. Женщинам следует предоставить информацию о преимуществах и рисках, чтобы сделать обоснованный выбор применения долутегравира или использования другой антиретровирусной терапии. Выбор альтернативного варианта может отличаться в зависимости от индивидуальной оценки преимущества/риска и местных обстоятельств.

Если это возможно, женщинам репродуктивного возраста следует пройти тестирование на беременность до начала приема долутегравира. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Период кормления грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин. Препарат не следует применять при кормлении грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии долутегравир на фертильность мужчин и женщин. Исследования на животных показывают отсутствие влияния на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показывают отсутствие вредного воздействия долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам следует проинформировать, что препарат может вызвать головокружение. Клиническое состояние пациента и побочные реакции следует учитывать для оценки способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Доза препарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Корректировка дозы

Если показано прекращение терапии одним из компонентов препарата или необходимое изменение дозы, следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Необходимо учесть соответствующую информацию о применении этих лекарственных средств.

Когда известно или подозревается, что у пациента инфекция ВИЧ-1 резистентна к ингибиторам интегразы, необходимы дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации нужно учитывать информацию о лекарственном средстве.

Дети от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Доза для детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг с ВИЧ-1 инфекцией, не резистентной к ингибиторам интегразы, составляет 1 таблетку препарата 1 раз в сутки. Недостаточно информации о применении долутегравира детям с ВИЧ-1 инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Дети

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку нельзя достичь соответствующих корректировок дозы этого лекарственного средства. Нужны отдельные препараты, содержащие меньшие количества долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Пациенты пожилого возраста

Препарат следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин)

Корригировать дозу не нужно пациентам с легкими нарушениями функции почек.

Умеренное или выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин)

Препарат не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения», поскольку соответствующие корректировки дозы невозможны. Таким пациентам следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила.

Нарушение функции печени

Корректировать дозу не следует пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (степень А или В по Чайлду-Пью). Нет данных о применении долутегравира пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (степень С по Чайлду-Пью), поэтому препарат следует применять с осторожностью этим пациентам.

Прекращение терапии

Если терапия препаратом прекращена у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), по состоянию этих пациентов следует тщательно следить за признаками обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием дозы препарата, ее следует принять как можно скорее при условии, что до приема следующей дозы остается более 12 часов. Если до приема следующей дозы остается менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не нужно, следует принимать следующую дозу в обычное время.

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Таблетку препарата рекомендуется глотать целиком, запивая водой.

Препарат обычно можно принимать вместе с едой или между едой.

Если ВИЧ-1 устойчив к ингибиторам интегразы, препарат желательно принимать вместе с пищей для повышения абсорбции (особенно пациентам с мутациями Q148).

Дети.

Препарат применяют детям от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку нельзя достичь соответствующих корректировок дозы этого лекарственного средства.

Передозировка

В случае передозировки состояние пациента необходимо контролировать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и применять стандартное поддерживающее лечение.

Не существует специфического лечения передозировки препаратом. Если возникает передозировка, пациенту следует предоставить поддерживающее лечение с соответствующим мониторингом в случае необходимости. Поскольку незначительное количество ламивудина было удалено с помощью (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа, неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ клинически благоприятен при передозировке ламивудина. Тенофовиру дизопроксил можно удалить путем гемодиализа; средний клиренс гемодиализа тенофовира дизопроксила составляет 134 мл/мин. Элиминация тенофовира дизопроксила методом перитонеального диализа не изучалась. Поскольку долутегравир сильно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он выводится во время диализа.

Побочные реакции

Данные клинических испытаний использовались для оценки частоты побочных событий, связанных с лечением долутегравиром. Наиболее тяжелые побочные реакции – это реакции гиперчувствительности, включающие сыпь и сильное влияние на печень. Наиболее распространенные побочные реакции долутегравир – тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

У пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), иногда приводящие к нарушению костной ткани (нечасто вызывая переломы). Мониторинг функции почек рекомендуется пациентам, получающим препарат (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – 000 – 000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 2

Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	нейтропения, анемия (изредка выраженная), тромбоцитопения
Очень редко	чистая аплазия эритроцитов
Со стороны метаболизма
Очень часто	гипофосфатемия
Редко	лактоацидоз
Частота неизвестна	гипокалиемия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто	кашель, назальные симптомы
Очень редко	одышка
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») Синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения» и информацию ниже)
Со стороны психики
Часто	бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревога
Нечасто	суицидальные идеи или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психической болезнью)
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	головокружение
Очень редко	периферическая нейропатия (парестезия)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, диарея
Часто	рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, дискомфорт в животе
Редко	панкреатит, повышенные уровни сывороточных амилаз
Гепатобилиарные нарушения
Нечасто	гепатит
Редко	острая печеночная недостаточность
Частота неизвестна	стеатоз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	сыпь, зуд, выпадение волос
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто	артралгия, миалгия
Частота неизвестна	рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто влечет за собой переломы), мышечная слабость, остеонекроз
Со стороны почек и мочеотделения
Редко		Редкая острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение уровня креатинина.
Очень редко		Острый некроз канальцев
Частота неизвестна		Нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства
Часто		Усталость, недомогание, горячка
Очень редко		Астения
Частота неизвестна		Синдром иммунного восстановления
исследование
Часто		Повышение уровня AЛT и аспартатаминотрансферазы (AСT), креатинкиназы

Описание отдельных побочных реакций

Изменения креатинина в сыворотке крови

Сывороточный креатинин может увеличиваться в первую неделю лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным. Среднее изменение по сравнению с базовым уровнем 10 мкмоль/литр произошло после 48 недель лечения. Увеличение креатинина было сравнимо при разных схемах лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунной реактивации

У больных ВИЧ с выраженной иммунной недостаточностью в начале КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время наступления является более переменным, и эти события могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Поскольку ламивудин и тенофовира дизопроксилы могут вызвать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или ослабляется после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов клиренс креатинина не полностью нормализуется, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с базовыми факторами почечного риска, развитой болезнью ВИЧ или пациенты, получающие сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения») .

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, которые могут возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и редко приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Причиной этих реакций, вероятно, не может быть терапия тенофовира дизопроксилом в отсутствие проксимальной почечной тубулопатии.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению на 40-60% системного воздействия диданозина, что может повысить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). ). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда летальном.

Метаболические параметры

Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным влиянием КАРТ. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Коинфекция гепатитом В или С

В клинических исследованиях долутегравир профиль побочных реакций у пациентов, коинфицированных гепатитом В и/или С, был аналогичным таковому у пациентов без гепатита при условии, что базовые показатели функций печени не превышали в 5 раз верхнюю границу нормы. Однако отклонения от нормы показателей AСT и AЛT были большими у пациентов с коинфекцией гепатитом В или С. Повышение уровня печеночных ферментов, что соответствует синдрому иммунной реактивации, произошло у некоторых лиц с коинфекцией гепатитом В или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого лечение гепатита В было прекращено.

Ограниченные данные о пациентах, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, был подобен у пациентов с ВИЧ без инфекции. Однако, как и следовало ожидать, уровни АСТ и АЛТ повышались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, клиническое и лабораторное подтверждение гепатита возможно после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные по применению долутегравир детям и подросткам (возрастом от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных побочных реакций, кроме наблюдавшихся у взрослых.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом или ламивудином как отдельными препаратами, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях у взрослых.

Сообщалось о снижении МЩК у детей при применении тенофовира дизопроксила. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовира дизопроксил, Z-показатель МЩК был ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на тенофовира дизопроксил, Z-показатель МЩК был ниже, чем у пациентов, оставшихся на терапии, содержащей ставудин или зидовудин.

Пациенты пожилого возраста

Следует проявлять осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста, поскольку у них чаще наблюдается снижение функции почек.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 60 таблеток в пластиковом контейнере с двумя пакетиками влагопоглотителя.

По 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере с тремя пакетиками влагопоглотителя.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Адрес

Юнит-1, Забор №6A1, 6A2, Сектор-17, Спешл Икономик Зоун, Михан, Нагпур, Махараштра 441108, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины