СИГНИФОР ЛАР

Состав

Действующее вещество: pasireotide;

1 флакон с порошком для взвеси для инъекций содержит 20 мг, 40 мг или 60 мг пасиреотида (в форме памореата пасиреотида).

Другие составляющие:

Порошок:Поли (D,L-лактид-ко-гликолид) (50-60:40-50), поле (D,L-лактид-ко-гликолид) (50:50);

Растворитель: 1 предварительно заполненный шприц с растворителем по 2 мл содержит: кармелозу натрия, маннит (E421), полоксамер 188, воду для инъекций.

Лекарственная форма

Порошок для взвеси для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

Порошок:Порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета;

Растворитель:Прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги.

Код ATX H01C B05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Пасиреотид – циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно естественным пептидным гормонам соматостатина-14 и соматостатина-28 (также известным как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]) и другим аналогам соматостатина, пасиреотид реализует свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известно пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной мощностью связываются с рецепторами hst (см. таблицу 1). Пассиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Таблица 1. Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1-5).

Результаты представлены в виде среднего ± среднее значение стандартной погрешности (ССП) IC50, выраженного в нмоль/л.

Фармакодинамические эффекты. Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при которых наблюдается чрезмерная секреция гормонов, в том числе гормон роста (ГР) при акромегалии и адренокортикотропного гормона при болезни Кушинга.

Результаты исследований in vitro показали, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов либо не экспрессируются, либо экспрессируются незначительно. Пассиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропных АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибированию секреции АКТГ.

Благодаря своему широкому профилю связывание с рецепторами соматостатина пасиреотид способен стимулировать рецепторы подтипа hsst2 и hsst5, необходимые для ингибирования секреции ОР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), поэтому он может быть эффективным для лечения акромегалии.

Метаболизм глюкозы. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием здоровых добровольцев развитие гипергликемии при подкожном применении пасиреотида в дозах 0,6 мг и 0,9 мг дважды в сутки было связано со значительным уменьшением секреции гормонов инсулина, а также инкретина (а именно, глюкагоподоб -1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Пассиреотид не влиял на чувствительность к инсулину.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представления результатов исследований препарата Сигнифор у детей всех подкатегорий при акромегалии и гипофизарном гигантизме, а также при гипофизозависимой болезни Кушинга, гиперсекреции гипофизарного АКТГ и гипофиззависимом гиперадренокортицизме (информацию о применении в детей применение и дозы»).

Фармакокинетика

Пасиреотид для внутримышечного использования выпускается в виде микросфер пролонгированного действия. После разовой инъекции концентрация пасиреотида в плазме крови свидетельствует о начальном «взрывном» высвобождении в первый день инъекции с последующим снижением концентрации на 2-7 день. Впоследствии наблюдалось постепенное достижение максимальной концентрации примерно на 21 день и фаза постепенного уменьшения в течение следующих недель вместе с конечной фазой распада полимерной матрицы лекарственной формы.

Поглощение. Относительная биодоступность пасиреотида при внутримышечном применении по сравнению с подкожным применением является полной. Исследований для оценки абсолютной биодоступности пасиреотида у людей не проводилось.

Деление. У здоровых добровольцев пасиреотид при внутримышечном применении широко распределялся с большим объемом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пассиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91%). Связывание с белками плазмы крови умеренно (88%) и не зависит от концентрации.

На основе данных исследований in vitro пасиреотид является субстратом эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основе данных исследований in vitro пасиреотид не является субстратом эффлюксного транспортера BCRP (протеин резистентности рака молочной железы) и инфлюксных транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы) 1B1, 1B3. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP1B1 или 1B3, OAT1 или OAT3, OCT1 или OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Биотрансформация. Пасиреотид высокостабильный в метаболическом отношении. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором каких-либо основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно проявляется в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале.

Вывод. Пасиреотид выводится преимущественно путем печеночного клиренса (билиарная экскреция) с незначительным участием почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55,9±6,63% радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48,3±8,16% радиоактивности в кале и 7,63±2 ,03% в моче.

Клиренс (CL/F) внутримышечного пассиреотида у здоровых добровольцев составляет в среднем 4,5–8,5 л/час. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа измеренный CL/F составлял приблизительно от 4,8 до 6,5 л/ч, для пациентов с типичной болезнью Кушинга и от приблизительно 5,6 до 8,2 л/ч, для пациентов с типичной акромегалией.

Линейность и зависимость от времени. Фармакокинетическое состояние покоя при внутримышечном применении пасиреотида достигается через 3 месяца. После нескольких ежемесячных доз пасиреотид при внутримышечном применении демонстрирует приблизительно дозопропорциональное фармакокинетическое влияние в диапазоне доз от 10 до 60 мг каждые 4 недели у пациентов.

Особые категории пациентов. Педиатрическая популяция. Исследования у детей не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пассиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотида 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии (ESRD) не оказывала значительного влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотида. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотида (AUCinf,u) увеличилась у пациентов с нарушением функции почек (легкий: 33%; умеренный: 25%, тяжелый: 99%, ESRD: 143%) по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования внутримышечного применения пасиреотида у пациентов с нарушенной функцией печени не проводились. В клиническом исследовании однократной подкожной дозы пасиреотида с участием пациентов с нарушением функции печени статистически значимое различие было выявлено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по Чайлд-Пью). У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени AUC inf возрастала на 60% и 79%, Cmax – на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44% соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Возраст не является существенным параметром при популяционном фармакокинетическом анализе пациентов.

Демографические свойства. Популяционный фармакокинетический анализ внутримышечного применения пасиреотида свидетельствует, что расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетические показатели препарата. Масса тела незначительно влияла на фармакокинетику в исследовании с участием пациентов, ранее не получавших лечение, но не влияла в исследовании с участием пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль заболевания. Женщины с акромегалией подвергались большему влиянию (32% и 51%) по сравнению с мужчинами в исследованиях пациентов, не получавших лечение, и пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль соответственно; эти отличия не были клинически релевантными на основе данных об эффективности и безопасности.

Показания

Лечение взрослых пациентов с акромегалией, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным и не обеспечивается надлежащий контроль с помощью другого аналога соматостатина.

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, у которых хирургическое вмешательство не оптимально или было неудачным.

Доза 60 мг применяется только для лечения акромегалии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к компонентам препарата. Тяжелое нарушение функции печени (класс C по Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на пасиреотид. Влияние ингибитора Р-гликопротеина верапамила на фармакокинетику пасиреотида при подкожном применении было испытано в исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев. Никаких изменений фармакокинетики (скорости или степени воздействия) пассиреотида не наблюдалось.

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на другие лекарственные средства. Пассиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия. Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT.

Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, такими как антиаритмические средства класса Iа (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дронедарон, соталол, дофеты). некоторые антибактериальные средства (эритромицин внутривенно, инъекции пентамидина, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон) мизоластин), антималярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые противогрибковые средства (кетоконазол, кроме шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию. Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, получающим пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такими как бета-блокаторы (например метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстерамин (например, некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридил), некоторые антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства. Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например, метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) может потребоваться при одновременном применении с пасиреотидом.

Особенности применения

Расстройства обмена глюкозы. Изменения в уровнях глюкозы в крови часто отмечались у здоровых добровольцев и пациентов после лечения пассиреотидом. Гипергликемия и (реже) гипогликемия наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях пасиреотида.

Пациенты, у которых развивалась гипергликемия, в целом реагировали на противодиабетическую терапию. Снижение дозы или прекращение лечения пасиреотидом из-за гипергликемии были нечастыми во время клинических исследований пасиреотида.

Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в период после приема дозы) и инкретиновых гормонов (а именно глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)).

Состояние гликемии (глюкоза плазмы крови натощак/гемоглобин А1с (ГПН/НА1с)) следует оценить до начала лечения пассиреотидом. Мониторинг ОПН/А1с в течение лечения следует проводить согласно имеющимся рекомендациям. Самомониторинг глюкозы крови и/или оценку ОПН следует выполнять каждую неделю в течение первых 2–3 месяцев и затем периодически в соответствии с клинической практикой. Кроме того, следует провести мониторинг ОПН через 4 недели и гемоглобина А1с через 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема Сигнифора ЛАР развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать противодиабетическое лечение согласно имеющимся рекомендациям для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует снизить дозу Сигнифора ЛАР или прекратить лечение.

Зафиксированы постмаркетинговые случаи кетоацидоза при применении Сигнифора у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе и без него. Пациенты, у которых возникают признаки и симптомы, соответствующие тяжелому метаболическому ацидозу, следует оценивать по развитию кетоацидоза независимо от наличия в анамнезе сахарного диабета. У пациентов с плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA1c > 8% на фоне противодиабетической терапии) контроль сахарного диабета и мониторинг следует усилить до начала и терапии пасиреотидом.

Печеночные тесты. У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения АЛТ выше 3х ВМН (верхний предел нормы) и билирубина выше 2х ВМН (верхний предел нормы). Рекомендуется мониторинг функции печени до начала лечения пассиреотидом и после одной, двух, четырех и двенадцати недель лечения, что не сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови. В дальнейшем мониторинг функции печени следует выполнять по клиническим показаниям.

Пациентам, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторное определение функции печени для подтверждения полученных результатов. Если результаты подтверждены, такие пациенты подлежат частому мониторингу функции печени до возврата значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, в случае устойчивого повышения АСТ или АЛТ 5 х ВМН или выше, или АЛТ или АСТ выше АЛТ 3 х ВМН одновременно с повышением билирубина выше АЛТ 2 . После прекращения терапии пасиреотидом следует проводить мониторинг пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять, если есть подозрение, что нарушения функции печени связаны с пасиреотидом.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Сообщалось о случаях брадикардии при применении пассиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется у пациентов с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской, нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть потребность в коррекции дозы лекарственных средств, например бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пассиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с акромегалией не было выявлено никаких клинически значимых отличий в случаях удлинения интервала QT между внутримышечным применением пасиреотида и аналогов соматостатина, применявшихся в качестве активного препарата сравнения. Все явления, связанные с продлением интервала QT, были временными и проходили без терапевтического вмешательства.

Эпизодов тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном клиническом исследовании пасиреотида.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом пользы/риска применять пациентам, имеющим значительный риск развития удлинения интервала QT, а именно:

– с врожденным синдромом длительного интервала QT.

– с неконтролируемыми или значимыми сердечными заболеваниями, в частности с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

- принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие препараты с известной способностью вызывать удлинение интервала QT.

– с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

До начала терапии препаратом Сигнифор ЛАР рекомендуется провести начальную ЭКГ. Желательно провести мониторинг влияния на интервал QTс через 21 день после начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и/или гипомагниемию необходимо откорректировать до приема препарата Сигнифор ЛАР и проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм. Угнетение секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона) может привести к гипокортизолизму у пациентов, получавших препарат Сигнифор ЛАР.

Таким образом, необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гипокортизолизмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случаях подтвержденного гипокортизолизма может возникнуть необходимость временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или уменьшения дозы или перерыва в терапии препаратом Сигнифор ЛАР. Быстрое понижение уровней кортизола может быть связано со снижением количества лейкоцитов.

Желчный пузырь и связанные явления. Холелитиаз (желчнокаменная болезнь) является нежелательной реакцией, ассоциирующейся с применением аналогов соматостатина, и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотида. Зафиксированы постмаркетинговые случаи холангита при применении препарата Сигнифор, о большинстве которых сообщалось как об осложнениях желчнокаменной болезни. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6- и 12-месячным интервалами во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор, протекает преимущественно асимптоматически; наличие желчных камней с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики.

Гормоны гипофиза. Поскольку фармакологическое действие пасиреотида имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, кроме ОР и/или ИПФР-1 у пациентов с акромегалией и АКТГ/кортизола у пациентов с болезнью Кушинга. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/свободного Т4, гормона роста) до и периодически во время терапии препаратом Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Воздействие на репродуктивную функцию у женщин. Терапевтический эффект уменьшения уровня гормона роста и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией и снижение или нормализация уровней кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Кушинга может потенциально восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции, если необходимо, при лечении препаратом Сигнифор ЛАР.

Расстройства свертывающей системы крови. Пациенты с значительно увеличенными значениями протромбинового времени (PT) и частичного тромбопластинового времени (РТТ) или пациенты, получающие производные кумарина или антикоагулянты на основе производных гепарина, исключались из клинических исследований пасиреотида, поскольку безопасность сочетания с такими антикоагулянтами не была. Если одновременное применение производных кумарина или антикоагулянтов на основе производных гепарина при внутримышечном применении Сигнифора ЛАР нельзя избежать, пациентам должен быть обеспечен регулярный контроль изменений их параметров коагуляции (РТ и РТТ), и дозы антикоагулянта должны быть скорректированы соответствующим образом.

Нарушение функции почек. Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор ЛАР следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии.

Содержимое натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну рекомендуемую дозу, то есть фактически оно «не содержит натрия».

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные по использованию пассиреотида у беременных женщин ограничены. Исследования подкожного применения пассиреотида у животных показали репродуктивную токсичность. Пасиреотид не рекомендуется для применения во время беременности и женщин детородного потенциала, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Данных по экскреции пасиреотида в грудное молоко у людей нет. Имеющиеся данные исследования подкожного применения пассиреотида у крыс показали, что пассиреотид проникает в молоко. Сигнифор ЛАР не следует использовать при кормлении грудью.

Фертильность

Исследования подкожного применения пассиреотида у крыс показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов у людей неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пассиреотид не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует посоветовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они испытывают усталость или головную боль во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР.

Способ применения и дозы

Дозировка.

Акромегалия

Для лечения акромегалии рекомендуется начальная доза – 40 мг пасиреотида каждые 4 недели.

Доза может быть увеличена максимум до 60 мг для пациентов, у которых уровни гормона роста (ГР) и/или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) недостаточно контролируются через 3 месяца лечения препаратом в дозе 40 мг.

Для контроля подозреваемых побочных реакций или чрезмерной реакции на лечение (ИФР-1

Болезнь Кушинга

Рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубоких внутримышечных инъекций каждые 4 недели.

После первого месяца лечения и периодически пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Титрование дозы следует проводить каждые 2-4 месяца в зависимости от эффекта лечения и переносимости. Максимальная доза Сигнифора ЛАР при болезни Кушинга составляет 40 мг каждые 4 недели. Если клинической пользы не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Лечение подозреваемых побочных реакций или чрезвычайного эффекта от лечения (уровни кортизола

Переход с подкожного на внутримышечное введение при болезни Кушинга

Данные клинических исследований перехода с подкожного на внутримышечное введение пасиреотида отсутствуют. Если такой переход необходим, рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели. Следует наблюдать состояние пациента для оценки эффекта от лечения и переносимости; также может потребоваться дополнительная коррекция дозы.

Пропуск дозы

Если прием дозы Сигнифора ЛАР пропущен, пропущенную инъекцию следует сделать как можно скорее. Следующую дозу следует принять через 4 нед после введения инъекции для восстановления графика дозирования один раз в 4 нед.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Данные по применению препарата Сигнифор ЛАР пациентами в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у таких пациентов, нет.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлду – Пью).

Рекомендуемая начальная доза при акромегалии для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд – Пью) составляет 20 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 40 мг каждые 4 недели.

Болезнь Кушинга: рекомендованная начальная доза при болезни Кушинга с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью) составляет 10 мг каждые 4 недели, а максимальная рекомендованная доза для этих пациентов составляет 20 мг каждые 4 недели.

Препарат Сигнифор ЛАР не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд – Пью).

Способ применения и дозы

Препарат Сигнфор ЛАР должен вводиться в форме глубокой внутримышечной инъекции специально подготовленным медицинским работником. Суспензию препарата следует готовить только непосредственно перед введением .

Место повторных внутримышечных инъекций следует чередовать между левой и правой ягодичной мышцей.

Компоненты набора для инъекций:

a один флакон, содержащий порошок;

b один предварительно заполненный шприц с растворителем;

c один адаптер для приготовления флакона суспензии;

d одна безопасная игла для инъекции (20G x 1,5ʺ)

Для того чтобы должным образом приготовить суспензию препарата Сигнифор ЛАР следует тщательно следовать указаниям, приведенным ниже.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Сигнифор ЛАР у детей и подростков от 0 до 18 лет не изучалась. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Побочные реакции

Резюме безопасности.

Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида совпадает с после приема препаратов класса аналогов соматостатина, за исключением повышенной частоты и степени гипергликемии, которые наблюдались при внутримышечном введении пасиреотида. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида во многом подобен при применении по разным показаниям – акромегалия и болезнь Кушинга.

Акромегалия

При акромегалии оценку безопасности проводили у 491 пациента, получавшего пасиреотид (419 пациентов получали пасиреотид внутримышечно и 72 получали пассиреотид подкожно) во время исследований фазы I, II и III.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) на основе сводных данных о безопасности в ходе исследований фазы ІІІ C2305 и C2402 были (в порядке убывания): диарея (чаще всего наблюдалась в исследовании C2305), желчнокаменная болезнь, гиперглик исследовании (C2402) и сахарный диабет. Побочные реакции в соответствии с общими критериями токсичности (ЗКТ) степени 3 и 4 были, в основном, связаны с гипергликемией.

Болезнь Кушинга

При болезни Кушинга оценка безопасности средств внутримышечного применения была проведена на основании данных, собранных у 150 пациентов, получавших пасиреотид, во время исследования фазы III G2304 (средняя продолжительность экспозиции: 57 недель). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения начальных доз 10 или 30 мг пасиреотида с возможностью повышения дозы до достижения максимальной дозы 40 мг каждые 28 дней. Частыми побочными реакциями (частота ≥1/10) при исследовании фазы III G2304 были гипергликемия, диарея, холелитиаз и сахарный диабет. Частота и тяжесть побочных реакций увеличивались с повышением начальной дозы до 30 мг, но они не одинаковы для всех побочных реакций.

Побочные реакции включают события, о которых сообщалось при базовых исследованиях при введении средств для внутримышечного применения пациентам с акромегалией и болезнью Кушинга. Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по частоте. В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до от ≥ 1/1000 до

Нежелательные реакции (согласно предпочтительным терминам) при внутримышечном применении пасиреотида.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто – анемия.

Со стороны эндокринной системы:

Часто – недостаточность надпочечников*.

Расстройства обмена веществ и питания:

Очень часто – гипергликемия, сахарный диабет;

Часто – сахарный диабет II типа, нарушение переносимости глюкозы, снижение аппетита;

Неизвестно – диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль, головокружение.

Со стороны сердца:

Часто – синусовая брадикардия**, пролонгация интервала QT.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто – диарея, тошнота, боль в животе***;

Часто – вздутие живота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто – холелитиаз;

Часто – холецистит***, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто – алопеция, зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата:

Очень часто – усталость***;

Часто – реакции в месте инъекции***.

Исследование:

Часто – повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня глюкозы крови и креатининфосфокиназы крови, повышение уровня липазы;

Нечасто – повышение уровня амилазы, удлинение протромбинового времени.

* Недостаточность надпочечников включает: адреналовую недостаточность и снижение уровня кортизола в крови.

** Синусовая брадикардия включает: брадикардию и синусовую брадикардию.

*** Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота. Реакции в месте инъекции включают: боль в месте инъекции, узелок в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, синяк в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакции в месте инъекции, повышенная чувствительность в месте инъекции и опухание в месте инъекции. Холецистит включает в себя острый холецистит и хронический холецистит. Усталость включает усталость и астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Расстройства обмена глюкозы.

Акромегалия

У пациентов с акромегалией повышение уровня глюкозы натощак было самым частым отклонением лабораторных показателей степени 3/4 во время двух исследований фазы III. В исследовании C2305 повышение уровня глюкозы натощак степени 3 сообщалось в 9,7% и 0,6%, а степени 4 – у 0,6% и 0% пациентов с акромегалией, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно, соответственно. В исследовании C2402 повышение уровня глюкозы натощак степени 3 сообщалось у 14,3% и 17,7% пациентов с акромегалией, получавших пасиреотид 40 мг и 60 мг внутримышечно, соответственно, и у 0% пациентов в группе активного контроля. Два неотложных случая, связанных с гипергликемией (диабетический кетоацидоз и диабетическая гипергликемическая кома) были зарегистрированы после увеличения дозы пасиреотида до 60 мг у пациентов, ранее не получавших лечение; один у пациента с нелеченой гипергликемией и HbA1c > 8% до начала применения пасиреотида и один у пациента с нелеченой гипергликемией и плазменным уровнем глюкозы натощак 359 мг/дл соответственно. В обоих исследованиях уровни FPG и HbA1c повысились в течение первых трех месяцев внутримышечного применения пасиреотида. У пациентов, ранее не получавших лечение (исследование C2305), среднее абсолютное повышение FPG и HbA1c было, по большей части, подобным у всех пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно, независимо от исходных значений.

Степень и частота гипергликемии, которая наблюдалась в двух основных исследованиях с участием пациентов с акромегалией, была выше в группе внутримышечного применения препарата Сигнифор ЛАР, чем в группе активного контроля (октреотида для внутримышечного применения или ланреотида в виде глубокой подкожной инъекции). ). В обобщенном анализе двух основных исследований общая частота неблагоприятных побочных реакций, связанных с гипергликемией, составляла 58,6% (все ступени) и 9,9% (критерии общей токсичности степени 3 и 4) в группе внутримышечного применения препарата Сигнифор ЛАР. по сравнению с 18,0% (все ступени) и 1,1% (КЗТ ступени 3 и 4) в группе активного контроля. В опорном исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль с помощью другого аналога соматостатина, доля пациентов, ранее не получавших антидиабетических средств и нуждающихся в антидиабетической терапии в ходе исследования, составляла 17,5% и 16,1% в группах препарата Сигнифор ЛАР 40 мг и 60 мг по сравнению с 1,5% в группе активного контроля; в опорном исследовании с участием пациентов, не получавших предварительного лечения, доля пациентов, нуждавшихся в антидиабетической терапии в ходе исследования, составляла 36% в группе препарата Сигнифор ЛАР по сравнению с 4,4% в группе активного контроля.

Болезнь Кушинга

У пациентов с болезнью Кушинга повышенный уровень ОПН был наиболее часто отклонением лабораторных показателей степени 3 по ЗКТ (14,7% пациентов) при исследовании фазы III G2304; случаи отклонения лабораторных показателей степени 4 не наблюдались. Среднее повышение HbA1c было менее выраженным у пациентов с нормальным уровнем гликемии к моменту включения в исследование по сравнению с пациентами с предиабетом или диабетом. Средние уровни ОПН часто росли в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. Повышение уровней ОПН и HbA1c зависело от дозы, а значения обычно снижались после прекращения внутримышечного введения пасиреотида, но оставалось выше исходных значений. Общая частота побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 75,3% (все ступени) и 22,7% (степень 3 по ЗКТ). Побочные реакции, такие как гипергликемия и сахарный диабет, требовали прекращения участия в исследовании 3 (2,0%) и 4 пациентов (2,7%).

Повышение уровней глюкозы и HbA1c в плазме крови натощак, которые наблюдались после внутримышечного применения пасиреотида, были обратимы после отмены препарата.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих препарат Сигнифор ЛАР.

Расстройства со стороны пищеварительного тракта . Во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления обычно были низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения. У пациентов с акромегалией желудочно-кишечные расстройства были менее частыми у пациентов, которым не обеспечивался достаточный контроль по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лечение.

Реакция в месте инъекции. Во время исследований фазы III реакции в месте инъекции (например, боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции) имели степень тяжести преимущественно 1 или 2. Частота таких явлений была самой высокой в первые 3 месяца лечения. Во время исследований с участием пациентов с акромегалией рекции в месте инекции были подобными при внутримышечном применении пасиреотида и внутримышечном применении октреотида и реже наблюдались у пациентов, у которых не обеспечивается достаточный контроль по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лечение.

Удлинение интервала QT. В исследовании C2305 при участии пациентов с акромегалией доля пациентов с вновь обнаруженными заметными интервалами QT/QTc была сопоставимой между группами, получавшими пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно до перекрестной фазы, с несколькими заметными аномальными значениями. Значения QTcF > 480 мс наблюдались у 3 пациентов по сравнению с 2 пациентами в группе внутримышечного применения пасиреотида и внутримышечного применения октреотида соответственно и удлинение QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением сообщалось у 2 пациентов по сравнению с 1 пациентом в соответствующих группах. . В исследовании C2402 единственным заметным отклонением от нормы было значение QTcF > 480 мс у 1 пациента в группе внутримышечного применения пасиреотида 40 мг. При исследовании G2304 с участием пациентов с болезнью Кушинга значение QTcF >480 мс наблюдалось у 2 пациентов. Значения QTcF >500 мс не наблюдались ни в одном из основных исследований.

Печеночные ферменты. Сообщалось о транзиторном повышении уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, что также наблюдалось у пациентов, принимавших пассиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном являлось асимптоматическим, с низкой степенью и обратимым при продолжении лечения. Несколько случаев одновременного повышения АЛТ более 3 ВМН и билирубина более 2 ВМН наблюдались при подкожном применении, однако не у пациентов, получавших пассиреотид внутримышечно. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней с момента начала лечения. Пациенты поправились без клинических последствий, а результаты тестов функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения препаратом Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы. У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно низкой степени и носило обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит представляет собой потенциальную неблагоприятную реакцию, связанную с применением аналогов соматостатина в результате связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при 2–8 ºC. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Порошок во флаконе из коричневого стекла емкостью 6 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета под алюминиевым колпачком системы flip-off серого (для дозировки 20 мг), красного (для дозировки 40 мг) или оранжевого (для дозировки 60 мг) цвета в комплекте с: растворителем в заполненном шприце емкостью 3 мл из бесцветного стекла с 2 резиновыми пробками серого цвета, упором для пальцев, поршнем и колпачком; одной иглой и одним адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Рекордати Реа Дизизес.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Эсо Ривер Парс, 30 Руэ Дес Пеуплиерс, Нантерре, 92000, Франция; Иммебль Ле Вильсон, 70 Авеню Ду Женераль, Де Голль, Пюто, 92800, Франция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины