ОКСАЛИПЛАТИН-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или бесцветный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие антинеопластические средства. Соединения платины. Код ATХ L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин – противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин является единственным энантиомером цис -[(1R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] [оксалато(2-)- O,O '] платины.

Оксалиплатин как in vitro , так и in vivo демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности, основанной на цитотоксичности, в различных моделях опухолей, включая модели рака ободочной и прямой кишки у человека. Оксалиплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных резистентных к цисплатину моделях.

Наблюдается синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) как in vitro , так и in vivo.

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, показывают, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрицепных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и приводит к цитотоксической и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м ² каждые две недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК).

Было продемонстрировано значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненная выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS – progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP – time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Что касается фармакокинетики платины, то в конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины присутствует в системном кровотоке, оставшиеся 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой крови дает значение периода полувыведения в матриксах, близких к естественному жизненному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки крови. Не наблюдалось аккумуляции в ультрафильтрате плазмы крови после введения 85 мг/м ² каждые 2 недели или 130 мг/м ² каждые 3 недели, и фаза плато достигалась в матриксах в цикле 1. Вариабельность для разных субъектов или одного и того же субъ екта в целом является низким.

В общем, платина выводится с мочой; клиренс наблюдается в течение 48 ч после введения.

К 5-му дню примерно 54% общей дозы выводится с мочой и ±2,18 л/час до 9,95±1,91 л/час при нарушении функции почек наблюдалось вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330±40 ,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации в организме пациентов. Лекарственное средство в неизмененном виде не было обнаружено в ультрафильтрате плазмы после окончания двухчасовой инфузии. Несколько цитотоксических продуктов биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаква-ДАЦГ, виды платины идентифицированы в системном кровотоке вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) оксалиплатин рекомендуется для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли;

– лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Гиперчувствительность к оксалиплатину или любому из вспомогательных веществ в анамнезе.

Кормление грудью.

Миелосупрессия (количество нейтрофилов 9/л и количество тромбоцитов 9/л) до начала первого цикла лечения.

Периферическая сенсорная нейропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями в начале первого цикла лечения.

Тяжелое нарушение почечной функции (клиренс креатинина

Особые меры безопасности

В соответствии с правилами лечебного учреждения приготовление инъекционных растворов цитотоксических средств должны осуществлять специалисты с опытом работы с лекарственным средством, применяемым в условиях, гарантирующих целостность медицинского продукта, защиту окружающей среды и особенно защиту персонала, осуществляющего введение лекарственного средства. Это требует отдельной зоны для приготовления препарата, где запрещено курить, употреблять пищу и употреблять напитки.

Персонал должен быть снабжен соответствующими защитными материалами, а именно: длинными халатами с рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием рабочего участка, контейнерами и пакетами для уборки отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Беременных следует предупредить о необходимости избегать работы с цитотоксическими препаратами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. Утилизация).

Если концентрат Оксалиплатина-Тева для раствора для инфузий или раствор для инфузий попал на кожу или слизистые, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Утилизация. Остатки препарата и все предметы, которые использовали для разведения и введения Оксалиплатина-Тева, необходимо уничтожить в соответствии со стандартными больничными приемами по удалению цитотоксических отходов и в соответствии с действующим законодательством по утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м ² непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Оксалиплатин-Тева следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек.

Из-за ограниченности информации по безопасности у пациентов с умеренным нарушением почечной функции введения препарата следует рассматривать только после надлежащей оценки соотношения польза/риск для больного. В такой ситуации следует тщательно контролировать почечную функцию и коррекцию доз с учетом токсичности.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций при инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми иногда завершающимися летально соединениями платины .

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Неврологическую токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при сопутствующем введении других препаратов, обладающих неврологической токсичностью. Следует проводить неврологический осмотр перед каждым введением препарата, а в дальнейшем такой осмотр должен быть периодическим.

Для пациентов, у которых развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции») в ходе инфузии или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии, следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия.

В случае развития неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) дальнейшая коррекция доз оксалиплатина должна основываться на длительности и тяжести следующих симптомов:

− если симптомы продолжаются дольше 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или 75 мг/м ² (адъювантная терапия);

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или 75 мг/м ² (адъювантная терапия);

− если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром задней оборотной энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головными болями, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств в профилактических и/или лечебных целях (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщали о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов 9/л или количество тромбоцитов 9/л), начало следующего курса отложить до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, которые применяют одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита/стоматита до степени тяжести меньше или равной 1 и/или до установления количества нейтрофилов ≥1,5×10 ⁹ / л. Если комбинировать оксалиплатин с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее IV-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов 9/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов×1 ⁹ /л), отдельном повышении температуры тела ˃38,3 ºС или стойком повышении температуры тела ˃38 ºС в течение более 1 часа, тромбоцитопении III-IV степени (количество тромбоцитов 9/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо уменьшить. оксалиплатина с 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или до 75 мг/м ² (адъювантная терапия).

Легочные проявления.

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см.

Со стороны крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратима после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т. д., необходимо проводить тщательный надзор.

Удлинение интервала QT.

Удлинение интервала QT может вызывать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) , которая может иметь летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз.

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/ кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта.

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к летальному исходу. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность.

Относительно применения беременным см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность.

В ходе доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Прочие оговорки.

В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (не являющимся путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. В настоящее время нет данных по безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по отношению к репродуктивной системе.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получении его согласия.

При приеме препарата пациенты должны применять надлежащие меры по контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные меры во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Воздействие препарата на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку прием оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ход и равновесие, лечение может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности, временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м ² внутривенно, эту же дозу следует повторно вводить каждые 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м ² внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторопиримидина, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводить в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии разбавленным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м ² .

Оксалиплатин предпочтительно следует вводить в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для повторяющейся каждые 2 недели схемы лечения рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания»).

У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м ² (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Сообщалось, что у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств связана с прогрессированием заболевания и отклонениями в функции печени, которые существовали. Специальную коррекцию доз для больных с нарушением функции печени не проводили.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось возрастания тяжелой токсичности при применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в сочетании с 5-фторурацилом для пациентов в возрасте от 65 лет. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения и дозы

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5%.

Оксалиплатин использовать в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина следует проводить всегда раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

В случае образования гематомы в месте инъекции препарат немедленно прекратить.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (фолинатом динатрия или фолинатом кальция).

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м ² в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и производится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее нужно разводить только 5% раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторопиримидина, например перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Специальные меры предосторожности по введению.

Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.

Использовать только рекомендуемые растворители.

Перед применением раствора производить его визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировали со стандартными ПВХ-системами для введения.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не применять немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C при условии, что растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Дети. Препарат предназначен для использования только взрослым.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен. При передозировке может наблюдаться усиление побочных эффектов. Следует приступить к мониторингу гематологических показателей и симптоматическому лечению проявлений интоксикации.

Побочные реакции

Побочными эффектами Оксалиплатина-Тева в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия) В целом указанные побочные эффекты возникали чаще и были более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с комбинацией 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, показанные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

По частоте побочные эффекты распределены в таблице следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии*. Очень часто инфекции. Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис. Нечасто: сепсис ⁺ .

Со стороны крови и лимфатической системы*. Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Неизвестно: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.

Со стороны иммунной системы*. Очень часто: аллергия/аллергическая ^{реакция.}

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Часто: дегидратация, гипокальциемия. Нечасто: метаболический ацидоз.

Психические расстройства. Часто: депрессия, бессонница. Нечасто: нервозность.

Со стороны нервной системы*. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головные боли. Часто: головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм. Редко: дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно: судороги * .

Со стороны органов зрения. Часто: конъюнктивит, нарушение зрения. Редко: временное понижение остроты зрения, расстройства поля зрения, неврит зрительного нерва; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии.

Со стороны органов слуха. Нечасто: ототоксичность. Редко: глухота.

Со стороны сердца. Неизвестно: острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Со стороны сосудов. Часто кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: диспное, кашель, носовое кровотечение. Часто: икота, эмболия легочной артерии. Редко: интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*. Очень часто: диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор. Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальное кровотечение, ректальное кровотечение. Нечасто парез кишечника, обструкция кишечника. Редко: колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; панкреатит. Неизвестно: эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: расстройства со стороны кожи, алопеция. Часто: эксфолиация кожи (например ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей. Неизвестно: васкулит (как проявление гиперчувствительности).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто боли в спине. Часто: артралгия, боли в костях.

Гепатобилиарные расстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: лихорадка ⁺⁺⁺ , утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции ⁺⁺⁺⁺ .

Исследование. Очень часто повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровней печеночных ферментов, увеличение массы тела (при адъювантной терапии). Часто повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, отравление и усложнение процедур. Часто: падение.

*См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

**См. См. раздел «Особенности применения».

⁺ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

⁺⁺ Очень часто: аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

⁺⁺⁺ Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

⁺⁺⁺⁺ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 1

Частота у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7

Редко (˃1/10000, ˂1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, вторичная лейкемия, панцитопения, аутоиммунная панцитопения.

Инфекции и паразитарные заболевания

Таблица 2

Частота у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недели	Применение по поводу метастатического заболевания Все ступени	Применение в качестве адъювантной терапии Все ступени
Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы

Таблица 3

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	10,3	2,3	0,6

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она включает периферическую сенсорную нейропатию, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемыми холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с увеличением количества циклов лечения.

Возникновение боли и/или функционального расстройства являются признаками коррекции дозы или прекращения лечения в зависимости от длительности симптомов. Указанное функциональное расстройство включает осложнение с выполнением точных движений и является возможным следствием сенсорного возбуждения. Риск развития устойчивых симптомов для кумулятивной дозы 850 мг/м ² (10 циклов) составляет примерно 10% и для кумулятивной дозы 1020 мг/м ² (12 циклов) – примерно 20%. В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы улучшаются или полностью исчезают после прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более около 3% пациентов была обнаружена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3%), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных проявлениях. Они начинаются в течение нескольких часов после введения и часто провоцируются холодом. Такие проявления присутствуют в виде временной парестезии, дизестезии и пониженной чувствительности. Сообщали об остром синдроме фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным равна от 1 до 2 %, и который характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии). ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или хрипения). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает снизить частоту указанного синдрома. Иногда наблюдаются другие симптомы, включающие спазм челюстных мышц/мышечные спазмы/непроизвольные сокращения мышц/миоклонус, расстройства координации/расстройства походки/атаксия/расстройства равновесия, ощущение тяжести/сжатия/дискомфорт/боль в горле или в грудной. клетке. Кроме того, дисфункция черепных нервов может сопровождаться или развиваться в виде отдельного явления, такого как птоз, диплопия, афония/дисфония/хрипота, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, дизестезия языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгию. тройничного нерва/боль в области лица/боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта в ходе лечения оксалиплатином. Сообщалось также о единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазмы, ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны сердца . Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) , которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения »).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом; ларингеальный спазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 4

Частота у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко (

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационном периоде (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

Срок годности

2 года – до открытия флакона.

После разведения 5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение не более 24 часов при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или не более 6 часов при температуре не выше 25 °C при дневном свете.

Если препарат не применять немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C при условии, что растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре не выше 25 °C и в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Разведенное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий или одновременно вводить в одной инфузионной линии. Оксалиплатин-Тева можно вводить вместе с фолиновой кислотой через Y-линию непосредственно перед местом введения.

– НЕ СЛЕДУЕТ смешивать оксалиплатин со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и солями трометамола и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или растворы оказывают побочное действие на стабильность оксалиплатина.

– НЕ СЛЕДУЕТ вводить Оксалиплатин-Тева в неразбавленном виде.

– НЕ СЛЕДУЕТ разводить Оксалиплатин-Тева солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

– Разводить только 5% раствором глюкозы для инфузий.

– НЕ ПРИМЕНЯТЬ для инъекций инструменты, содержащие алюминий.

Упаковка

По 4 мл/20 мг или по 10 мл/50 мг или по 20 мл/100 мг или по 40 мл/200 мг во флаконе по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармахеми Б. В.

Адрес

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины