БЕНДАМУСТИН САНДОЗ®

Состав

Действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг гидрохлорида бендамустина;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение.

Код ATX L01A A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект гидрохлорида бендамустина связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепной и двухцепной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.

Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и in vivo на различных экспериментальных моделях. железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).

Профиль активности гидрохлорида бендамустина проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового у других алкилирующих средств.

Бендамустина гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, что по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что нет полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Однако оценивали небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика

Распределение

Продолжительность полувыведения в 1-й фазе (t1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м ² поверхности тела составляла 28,2 мин. После в/в инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного внутривенного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8 – 20,5 л.

Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (в основном с альбумином).

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения гидрохлорида бендамустина из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и метаболита гамма-гидроксибендамустина в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустина включают связывание с глутатионом. In vitro бендамустин не ингибирует СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг/м ² составляло 639,4 мл/мин. Приблизительно 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.

Экскретированный с мочой неизмененный бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

У пациентов с 30 - 70% опухолевым/метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин mах), время достижения максимальной концентрации в крови (tmах), площадь под фармакокинетической кривой (АUС), длительность периода полувыведения в бетафазе /2β), объем распределения, клиренс и экскреция.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значительных различий в показателях: Сmaх, tmах, АUС, t1/2β, об' ем распределения и экскреция.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетических исследованиях принимали участие пациенты до 84 лет. Биковый фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

Показания

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия В и С по классификации Binet), когда не приемлема комбинированная терапия с флударабином.

Монотерапия индолентным неходжкинским лимфом при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, содержащей ритуксимаб. -Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации Дьюри-Сальмона ІІ стадия с прогрессированием или ІІІ стадия) у пациентов в возрасте от 65 лет, для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и у которых имеется клиническая нейропатия на момент установления диагноза приемлемое применение талидомида или бортезомида.

Противопоказания

Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу; период кормления грудью; тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл); желтуха; тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до 9/л и/или тромбоцитов 9/л); хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения; инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией; период вакцинации против желтой лихорадки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Не выполнялись исследования in vivo .

При одновременном применении гидрохлорида бендамустина с миелосупрессивными средствами действие бендамустина гидрохлорида и/или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляющее общее состояние пациента или подавляющее функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты гидрохлорида бендамустина.

Одновременное применение гидрохлорида бендамустина с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.

Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР1А2 цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальное взаимодействие с ингибиторами СYР1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.

Особенности применения

Миелосупрессия

У пациентов, применяющих бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо проводить контроль уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Курс лечения бендамустином гидрохлоридом можно продолжать при следующих показателях: лейкоциты >4× ¹⁰⁹ /л и тромбоциты >100× ¹⁰⁹ /л.

Инфекции

При применении бендамустина сообщалось о развитии инфекций с серьезным, в т. ч. и летальным исходом, включая бактериальные инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (опортунистические инфекции), такими как возбудители пневмоцистной пневмонии, ветряной оспы и цитомегаловирусом. Лечение бендамустином гидрохлоридом может привести к длительной лимфоцитопении. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о новых признаках инфекций, включая повышение температуры или респираторные симптомы.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В у пациентов с хроническим течением заболевания происходит после лечения гидрохлоридом бендамустина. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность, в т. ч. с летальным исходом. Прежде чем начать лечение бендамустином гидрохлоридом, пациенты должны пройти тест на HBV-инфекцию. До начала лечения пациенты с положительными результатами теста на гепатит В (в том числе с активным заболеванием) и пациенты с положительным результатом по HBV-инфекции во время лечения должны проконсультироваться с врачом (врачом-гепатологом). Носители HBV, требующие лечения бендамустина гидрохлоридом, должны быть под тщательным наблюдением для выявления симптомов активных проявлений инфекции HBV в течение всего курса терапии и нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции

Отмечались реакции со стороны кожи, включая сыпь, токсические кожные реакции и буллезную экзантему. В связи с применением бендамустина гидрохлорида были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и системных симптомов (DRESS-синдром), иногда с летальным исходом.

Некоторые реакции возникали при применении гидрохлорида бендамустина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственную связь четко установить нельзя. Возникшие кожные реакции могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от применения лекарственного средства ^{Бендамустин} Сандоз. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинная связь с бендамустином, необходимо отменить применение препарата.

Сердечные расстройства

При лечении бендамустина гидрохлоридом у пациентов с заболеваниями сердца следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень

Во время лечения бендамустином отмечали случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным контролем.

Тошнота, рвота

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.

Синдром лизиса опухоли

В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли (СЛП). Обычно он возникает в течение 48 часов после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к ОПН или летальному исходу. Перед проведением терапии применяют профилактические мероприятия, такие как адекватная гидратация, тщательный контроль биохимии крови (особенно уровня калия и мочевой кислоты), также применяют гипоурикемические лекарственные средства (аллопуринол и разбуриказу).

При одновременном применении бендамустина и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Анафилаксия

Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер по предупреждению данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.

Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать препарат.

Контрацепция

Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. До начала лечения бендамустином гидрохлоридом рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Экстравазация

При экстравазации инфузию следует срочно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где произошла экстравазация. Применение кортикостероидов, как и вспомогательного лечения, не дает значительного улучшения.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Недостаточно данных по применению бендамустина во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио-/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать препарат, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину следует проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности при лечении необходима генетическая консультация.

Контрацепция

Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения гидрохлоридом бендамустином.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение гидрохлорида бендамустина в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если возникает необходимость в применении гидрохлорида бендамустина в период лактации, кормление грудью нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бендамустина гидрохлорид оказывает значительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Во время лечения бендамустином сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Предназначен для введения в течение 30-60 мин.

^{Бендамустин} Сандоз применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует строго соблюдать инструкцию по его применению.

Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение не следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л (см. раздел «Противопоказания»).

Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии

^{Бендамустин} Сандоз вводят в дозе 100 мг/м ² в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу.

^{Бендамустин} Сандоз вводят в дозе 120 мг/м ² в 1-й и на 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.

Множественная миелома

^{Бендамустин} Сандоз применяют в дозе 120-150 мг/м ² в 1-й и на 2-й день курса, в дозе 60 мг/м ² ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.

Лечение препаратом следует прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л. Лечение можно продолжить при повышении количества лейкоцитов до >4× ¹⁰⁹ /л и тромбоцитов >100× ¹⁰⁹ /л.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно наблюдается на 14-20 день, восстановление – через 3-5 недель. Во время терапии рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. раздел «Особенности применения»).

При негематологической токсичности снижение дозы должно основываться на ухудшении общих критериев токсичности при предварительном курсе лечения. Рекомендуется снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата – при 4-м уровне общих критериев токсичности.

При необходимости снижение дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно пониженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови)

Рекомендуется снижение дозы препарата на 30% для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2–3 мг/дл). Нет данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл) (см. «Противопоказания»).

Применение пациентам с нарушениями функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза – промыть физиологическим солевым раствором. Если возможно, рекомендуется использовать одноразовые специальные средства защиты с водонепроницаемой абсорбирующей поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.

Восстановление

Содержимое флакона ^{Бендамустина} Сандоз следует восстанавливать немедленно после открытия флакона. Для приготовления концентрата содержимое флакона ^{Бендамустина} Сандоз растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

Во флакон, содержащий 25 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;

Во флакон, содержащий 100 мг гидрохлорида бендамустина, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг гидрохлорида бендамустина на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу ^{Бендамустина} Сандоз разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть примерно 500 мл.

Разводить ^{Бендамустин} Сандоз можно только 0,9% раствором натрия хлорида, другие растворы для инъекций применять не следует.

Необходимо соблюдать правила асептики.

Раствор для инфузий

После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 3,5 часов при 25 °C/60% в. в. и в течение 2 дней при 2–8 С в полиэтиленовых пакетах.

С микробиологической точки зрения, продукт следует использовать немедленно. Если это невозможно, время хранения и условия перед использованием определяются под ответственность пользователя (обычно не более 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если только восстановление/разведение (и т. д.) не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях).

Дети.

Бендамустина гидрохлорид не применяют детям из-за отсутствия данных по эффективности и безопасности его применения.

Передозировка

Максимальной переносимой дозой было 280 мг/м ² в виде 30-минутной инфузии ^{Бендамустина} Сандоз 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности 2 степени проявлялись ишемическими изменениями ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии ^{Бендамустина} Сандоз в 1-й и 2-й день курса каждые три недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м ² . Дозолимитирующей токсичностью являлась тромбоцитопения 4 степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не являлась дозолимитирующей токсичностью.

При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть необходимость в трансплантации костного мозга и трансфузионной терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или в применении гематологических факторов роста. Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гидрохлорида бендамустина являются гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Класс/система/органы по MedDRA	Очень часты (≥1/10)	Частые (≥1/100–)	Нечастые (≥1/1000–)	Единичные (≥1/10 000–)	Редкие ()	Частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным)
Инфекции и инвазии	Инфекция NOS ,* Включая оппортунистические инфекции (например, герпес опоясывающий, цитомегало-вирус, гепатит B)	Пневмо-цистная Пневмония	Сепсис	Первичная атипичная пневмония
Новообразование добро- Качественные, злокачественные	Синдром лизиса опухоли	Миелоди-спластический синдром, острая миелоидная лейкемия
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения NOS *, тромбоцитопения, лимфопения	Кровотечение, анемия, Нейтропе-ния	Панцитопения	Поражение Костного мозга	Гемолиз
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности NOS *	Анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция	Анафилактический шок
Со стороны нервной системы	Головная боль	Бессонница, Головокружение	Сонливость, афония	Нарушения вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит
Со стороны сердца	Сердечные функциональные расстройства, такие как сердцебиение, стенокардия, аритмия	Выпот в полость перикарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность	Тахикардия	Мигающая аритмия
Со стороны сосудов	Гипотен-зия, гипер-тензия	Острая циркуляр- На (сосудистая) недостаточность	Флебит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Легочная дисфункция	Фиброз легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота	Диарея, запор, стоматит	Геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.	Алопеция, Расстройства кожи NOS *	Эритема, дерматит, зуд, макулопа-пулезная сыпь, гипергидроз	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидер-мальный некролиз, Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симтомами (DRESS синдром) *
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея	Бесплодие
Гепатоби-лиарные расстройства	Печеночная недостаточность
Общие расстройства, нарушения в месте введения	Воспаление слизистых, Слабость, пирексия	Боль, лихорадка, дегидратация, анорексия	Полиорга-на недостаточность
Лабораторные исследования	Уменьшение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины	Повышение уровня аланин-амино-транс-феразы/ Аспартат-амино-транс-феразы, щелочной фосфата-зы, уровня билируби-на, гипокалие-мия
Почечные и мочеполовые расстройства	Почечная недостаточность

NOS = не указано иное

(*= комбинированная терапия с ритуксимабом).

Поступали отдельные сообщения о крапивнице; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуда; панцитопению; реактивацию вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Специальных температурных условий не требуется. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 мг порошка во флаконах; по 1 флакону в картонной коробке.

По 100 мг порошка во флаконах; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ

Адрес

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины