ИНТЕЛЕНС®

Состав

Действующее вещество: etravirine;

1 таблетка содержит 100 или 200 мг этравирина;

Другие составляющие : таблетки по 100 мг: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, магния стеарат, лактоза, моногидрат;

Таблетки по 200 мг: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 100 мг: белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой «Т125» с одной стороны и «100» – с другой;

Таблетки по 200 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATX J05A G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, что приводит к разрушению каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro.

Этравирин активен в отношении изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первично инфицированных клетках со средними значениями ЕС50 от 0,9 до 5,5 нм. Этравирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G) и первично инфицированных изолятов группы О ВИЧ-1, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,3 до 1,7 нм и от 11,5 до 21,7 нм соответственно. Хотя in vitro этравирин активен в отношении ВИЧ-2 дикого типа со средними значениями ЕС50 от 5,7 до 7,2 нм, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и/или ингибиторам протеазы. Также этравирин демонстрирует кратность изменения ЕС50 ≤ 3 против 60% из 6171 клинического изолята, резистентного к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Резистентность.

Эффективность этравирина, связанная с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, в основном анализировалась при применении этравирина в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Ингибиторы протеазы, такие как даравир/ритонавир, показали более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Контрольные точки для сниженной эффективности этравирина (> 2 этравирина ассоциированных мутаций в начале) использовали, когда этравирин применяли в комбинации с ингибиторами протеазы. Эти контрольные точки могут быть ниже в комбинированной антиретровирусной терапии, не включающей ингибиторы протеазы.

В фазе III исследований DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые чаще возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V108I, V179F, V179I, V181C и Y181I, которые обычно возникали на фоне других многочисленных вызывали резистентность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Во всех других исследованиях, проводившихся с препаратом ^{Интеленс} , у ВИЧ-1-инфицированных пациентов чаще всего возникали следующие виды мутаций: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Лечение педиатрических пациентов (возраст от 1 года до 6 лет)

Исследование TMC125-C234/IMPAACT P1090 – испытание фазы I/II, в котором оценивали фармакокинетику, безопасность, переносимость и эффективность лекарственного средства Интелленс^® у 20 ВИЧ-1-инфицированных детей, находящихся на антиретровирусном лечении в возрасте от 2 лет. (когорта I) и 6 педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет (когорта II). Ни один пациент не был причислен к когорте III (возраст от ≥ 2 месяцев до

Перекрестная резистентность.

Пациентам, у которых лечение с применением этравирина оказалось неэффективным с вирусологической точки зрения, не рекомендуется лечить эфавиренцем и/или невирапином.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства изучались с участием взрослых здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослые и дети), которых уже лечили раньше. У больных ВИЧ-1 концентрации этравирина были ниже (35-50%), чем у здоровых добровольцев.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность этравирина неизвестна из-за отсутствия внутривенной формы. После приема перорально с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме крови достигается в течение 4 часов. У здоровых добровольцев абсорбция этравирина не изменялась при сопутствующем пероральном приеме ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих желудочный рН.

Воздействие пищи на абсорбцию.

Системное влияние (AUC) этравирина снижалось приблизительно на 50% при применении препарата ^{Интеленс} натощак по сравнению с применением препарата после еды. Поэтому ^{Интеленс} следует применять после приема пищи.

Распределение.

In vitro почти 99,9% этравирина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α1-кислым гликопротеином (97,66–99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях организма человека (например, цереброспинальная жидкость, секрет половых путей) не изучали.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин преимущественно подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP450 (CYP3А) и в меньшей степени – под действием изоферментов семейства CYP2С, а дальше происходит глюкуронидация.

Элиминация.

После приема внутрь дозы меченного ¹⁴ С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы выявляли в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2–86,4% принятой дозы. Неизмененный этравирин в кале – не всосавшаяся лекарственная субстанция. В моче неизмененный этравирин не обнаруживался. Конечный период полувыведения этравирина составлял около 30–40 часов.

Особые категории пациентов

Педиатрические пациенты (от 1 года до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина у 122 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что распределение этравирина при приеме в дозах, зависимых от массы тела, было сравнимо с распределением у взрослых при приеме этравирина в дозе 200 мг2. (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетический анализ отдельных групп ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика этравирина незначительно отличается у больных в возрасте от 18 до 77 лет, в т. ч. 6 пациентов старше 65 лет (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пол.

Значительных отличий фармакокинетики этравирина у мужчин и женщин выявлено не было, в исследование было включено ограниченное количество женщин.

Расовая принадлежность.

Фармакокинетический анализ действия этравирина у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что в отношении распределения этравирина нет различий между европеоидами, латиноамериканцами и негроидами. Фармакокинетика представителей других рас не была достаточно оценена.

Печеночная недостаточность.

Этравирин метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В ходе исследования, в котором принимали участие 8 пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлду – Пью), 8 пациентов с контрольной группой и 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлду – Пью) ), оказалось, что после применения многократных доз фармакокинетические параметры этравирина не изменялись у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Концентрации несвязанного вещества не оценивались. Можно ожидать увеличения концентрации несвязанного вещества. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлду – Пью) фармакокинетику препарата ^{Интеленс} не изучали, поэтому применение препарата ^{Интеленс} не рекомендуется данной категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). ).

Пациенты с ВИЧ одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Фармакокинетический анализ исследований отдельных групп пациентов DUET-1 и DUET-2 показал сниженный клиренс (потенциально ведет к усилению действия и изменению профиля безопасности) препарата ^{Интеленс} у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С. С учетом недостаточности данных в отношении таких пациентов следует с осторожностью применять ^{Интелленс} ВИЧ-инфицированным пациентам, одновременно инфицированным вирусом гепатита В и/или С (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. Результаты исследования баланса массы с меченым ¹⁴ С-этравирином показали, что с мочой элиминируется менее 1,2% примененной дозы. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина является минимальным. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы крови, он вряд ли может удаляться из организма в любых значительных количествах путем гемодиализа или перитонеального диализа (см. Способ применения и дозы).

Беременность и послеродовой период.

В клиническом исследовании оценивали применение этравирина в дозе 200 мг дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами 15 беременным женщинам во ІІ и ІІІ триместрах беременности, а также в послеродовой период. Общая экспозиция этравирина после приема в дозе 200 мг дважды в сутки в составе антиретровирусной терапии в целом была выше в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Повышение концентрации несвязанного этравирина было менее значимым.

У женщин, получавших этравирин в дозе 200 мг дважды в сутки, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12 ч и Cmin в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. В течение ІІ и ІІІ триместров беременности средние значения этих параметров были схожими. Значения Cmin, Cmax и AUC12 ч общего этравирина были соответственно в 1,2, 1,4 и в 1,4 раза выше во ІІ триместре, чем в послеродовой период, и в 1,1, 1,4 и в 1,2 раза выше в течение ІІІ триместра беременности, чем в послеродовой период.

Показания

^{Интелленс}В составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека – ВИЧ-1, у взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 лет (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к этравирину или к любому другому компоненту препарата.

Одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме.

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под влиянием фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме крови.

Одновременное применение с лекарственными средствами, подавляющими CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, могут замедлять клиренс этравирина, вследствие чего увеличивается его концентрация в плазме крови.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение этравирина и препаратов, преимущественно метаболизирующихся CYP3А4, может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови и, следовательно, ослаблять или сокращать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП). Одновременное применение этравирина и препаратов, преимущественно метаболизирующихся CYP2С9 и CYP2С19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме крови и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты или изменять профиль побочных реакций.

Уже известны взаимодействия с антиретровирусными и другими препаратами и допускаемые взаимодействия приведены в таблице 1. Таблица включает не все взаимодействия.

Взаимодействия между этравирином и применяемыми одновременно лекарственными средствами указано в таблице 1 (увеличение показателя обозначается как «↑», уменьшение – «↓», без изменений – «↔», не исследовалось – «ВС», доверительный интервал – «ДИ») ).

Таблица 1

Взаимодействие и дозы, рекомендованные при применении с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства	Воздействие на лекарственные средства Метод наименьших квадратов, Среднее значение (90 % ДИ; 1,00 = нет влияния)	Рекомендации по Применение
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79–1,25) Cmin Вс Cmax ↔ 0,91 (0,58–1,42) Этравирин AUC ↔ 1,11 (0,99–1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93–1,18) Cmax ↔ 1,16 (1,02–1,32)	Не наблюдается значительное влияние на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина. Интелленс и диданозин можно применять без коррекции доз.
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки b	тенофовир AUC ↔ 1,15 (1,09–1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13–1,26) Cmax ↑ 1,15 (1,04–1,27) Этравирин AUC ↓ 0,81 (0,75–0,88) Cmin ↓ 0,82 (0,73–0,91) Cmax ↓ 0,81 (0,75–0,88)	Не наблюдается значительного влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина. Интелленс и тенофовир можно применять без коррекции доз.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы	Не исследовался, но взаимодействия не ожидается, поскольку другие ингибиторы (например абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками.	Интелленс можно применять с этими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы без коррекции доз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренц Невирапин Рилпивирин	Не установлена дополнительная эффективность от применения двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Одновременное применение этравирина с эфавиренцем или невирапином может привести к значительному снижению концентрации этравирина в плазме крови и потере терапевтического эффекта этравирина. Одновременное применение этравирина с рилпивирином может привести к уменьшению концентрации рилпивирина в плазме крови и потере его терапевтического эффекта.	Не рекомендуется применять Интелленс одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ – не потенциальные (без применения низких доз ритонавира)
Индинавир	Одновременное применение этравирина с индинавиром может привести к значительному уменьшению концентрации индинавира в плазме крови и потере терапевтического эффекта индинавира.	Не рекомендуется применять Интелленс одновременно с индинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ – потенцированы (с применением низких доз ритонавира)
Атазанавир/ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки	атазанавир AUC ↓ 0,86 (0,79–0,93) Cmin ↓ 0,62 (0,55–0,71) Cmax ↔ 0,97 (0,89–1,05) Этравирин AUC ↑ 1,30 (1,18–1,44) Cmin ↑ 1,26 (1,12–1,42) Cmax ↑ 1,30 (1,17–1,44)	Интелленс и атазанавир/ритонавир можно применять без коррекции доз.
Дарунавир/ ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки	даровир AUC ↔ 1,15 (1,05–1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90–1,17) Cmax ↔ 1,11 (1,01–1,22) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44–0,61) Cmax ↓ 0,68 (0,57–0,82)	Интелленс и даравир/ритонавир можно применять без коррекции доз.
Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки	ампренавир AUC ↑ 1,69 (1,53–1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39–2,25) Cmax ↑ 1,62 (1,47–1,79) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a	При одновременном применении с Интеленсом® может потребоваться уменьшение дозы ампренавира/ритонавира и фосампренавира/ритонавира. Для уменьшения дозы можно использовать пероральный раствор.
Лопинавир/ритонавир (таблетки) 400/100 мг 2 раза в сутки	лопинавир AUC ↔ 0,87 (0,83–0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73–0,88) Cmax ↔ 0,89 (0,82–0,96) Этравирин AUC ↓ 0,65 (0,59–0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49–0,62) Cmax ↓ 0,70 (0,64–0,78)	Интелленс и лопинавир/ритонавир можно применять без коррекции доз.
Саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки	саквиновир AUC ↔ 0,95 (0,64–1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46–1,38) Cmax ↔ 1,00 (0,70–1,42) Этравирин AUC ↓ 0,67 (0,56–0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58–0,87) Cmax ↓ 0,63 (0,53–0,75)	Интелленс и саквинавир/ритонавир можно применять без коррекции доз.
Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в сутки	типранавир AUC ↑ 1,18 (1,03–1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96–1,59) Cmax ↑ 1,14 (1,02–1,27) Этравирин AUC ↓ 0,24 (0,18–0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13–0,25) Cmax ↓ 0,29 (0,22–0,40)	Не рекомендуется одновременно применять типранавир/ритонавир и Интелленс (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ – потенциальные (с применением кобицистата)
Атазанавир/ кобицистат, Даровир/ кобицистат	Не исследовалось. Одновременное применение этравирина с атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом может привести к уменьшению концентрации ингибитора протеазы и/или кобицистата в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Не рекомендуется применять Интелленс одновременно с атазанавиром/кобицистатом или даравинаром/кобицистатом.
Антагонисты CCR5
Маравирок 300 мг 2 раза в сутки Маравирок/ даровир/ Ритонавир 150/600/100 мг 2 раза в сутки	маравирок AUC ↓ 0,47 (0,38–0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53–0,71) Cmax ↓ 0,40 (0,28–0,57) Этравирин AUC ↔ 1,06 (0,99–1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98–1,19) Cmax ↔ 1,05 (0,95–1,17) Маравирок * AUC ↑ 3,10 (2,57–3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51–6,15) Cmax ↑ 1,77 (1,20–2,60) * По сравнению с дозой маравирока 150 мг 2 раза в сутки.	Рекомендуемая доза маравирока в сочетании с Интеленсом и ингибиторами протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением фосампренавира/ритонавира, которые не рекомендуются с маравироком. Корректировка дозы Интелленса не требуется (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы слияния
Энфувиртид 90 мг 2 раза в сутки	этравирин* AUC ↔ a C0h ↔ a Концентрации энфувиртида не исследовались, не ожидается взаимодействия. *Учитывая популяционные Фармакокинетические анализы.	Не ожидается взаимодействие между препаратом Интеленс и энфувиртидом при одновременном применении.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки Долутегравир + даровир/ Ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 600/100 мг 2 раза в сутки Долутегравир + лопинавир/ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400/100 мг 2 раза в сутки	долутегравир AUC ↓ 0,29 (0,26–0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09–0,16) Cmax ↓ 0,48 (0,43–0,54) Этравирин AUC ↔ а Cmin ↔ а Cmax ↔ а Долутегравир AUC ↓ 0,75 (0,69–0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52–0,77) Cmax ↓ 0,88 (0,78–1,00) Этравирин AUC ↔ а Cmin ↔ а Cmax ↔ а Долутегравир AUC ↔ 1,11 (1,02–1,20) Cmin ↑ 1,28 (1,13–1,45) Cmax ↔ 1,07 (1,02–1,13) Этравирин AUC ↔ а Cmin ↔ а Cmax ↔ а	Этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира снижается при применении даравива/ритонавира или лопинавира/ритонавира, также ожидается уменьшение влияния этравирина на долутегравир при одновременном применении атазанавира/ритонавира. ИнтелленсМожно применять с долутегравиром только при одновременном применении атазанавира/ритонавира, даравива/ритонавира или лопинавира/ритонавира. Такую комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки	ралтегравир AUC ↓ 0,90 (0,68–1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34–1,26) Cmax ↓ 0,89 (0,68–1,15) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,03–1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10–1,26) Cmax ↔ 1,04 (0,97–1,12)	Можно применять Интелленс и ралтегравир без корректировки доз.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Дигоксин 0,5 мг однократно	дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90–1,56) Cmin Вс Cmax ↑ 1,19 (0,96–1,49)	Интелленс и дигоксин можно применять без корректировки доз. Рекомендуется мониторинг уровней дигоксина при одновременном применении с препаратом Интеленс .
Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (внутривенно) Мексилетин Пропафенон Хинидин	Не исследовалось. Ожидается, что Интелленс будет снижать плазменные концентрации этих антиаритмических средств.	Следует соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг терапевтических концентраций при одновременном применении этих антиаритмических средств и Интелленса .
АНТИБИОТИКИ
Азитромицин	Не исследовалось. Поскольку азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается взаимодействие между лекарственным средством и Интелленсом® .	Интелленс и азитромицин можно применять без корректировки доз.
Кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки	кларитромицина AUC ↓ 0,61 (0,53–0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38–0,57) Cmax ↓ 0,66 (0,57–0,77) 14-гидроксикларитромицин AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90–1,22) Cmax ↑ 1,33 (1,13–1,56) Этравирин AUC ↑ 1,42 (1,34–1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36–1,58) Cmax ↑ 1,46 (1,38–1,56)	Этравирин снижал концентрацию кларитромицина, вместе с тем концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала. Поскольку 14-гидроксикларитромицин имеет сниженную активность против комплекса Mycobacterium avium (MAC), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно применять препараты, альтернативные кларитромицину.
Антикоагулянты
Варфарин	Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет увеличивать концентрацию варфарина в плазме крови.	Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного соотношения при одновременном применении варфарина и Интелленса .
ПРОТИВОСУДОМНЫЕ СРЕДСТВА
Карбомазепин Фенобарбитал Фенитоин	Не исследовались. Ожидается, что карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию этравирина в плазме.	Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОгрибковые препараты
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки утром	флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88–1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84–0,98) Cmax ↔ 0,92 (0,85–1,00) Этравирин AUC ↑ 1,86 (1,73–2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90–2,31) Cmax ↑ 1,75 (1,60–1,91)	Можно применять Интелленс и флуконазол без корректировки доз.
Итраконазол Кетоконазол Посаконазол	Не исследовались. Посаконазол , мощный ингибитор CYP3A4, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол – мощные ингибиторы и субстраты CYP3A4. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола с этравирином может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. В то же время концентрации итраконазола и кетоконазола могут снижаться этравирином.	Интелленс и указанные противогрибковые препараты можно применять без корректировки доз.
Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки	вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88–1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87–1,75) Cmax ↓ 0,95 (0,75–1,21) Этравирин AUC ↑ 1,36 (1,25–1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41–1,64) Cmax ↑ 1,26 (1,16–1,38)	Интелленс и вориконазол можно применять без корректировки доз.
ПРОТИМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг По схеме 6 доз (на 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов)	артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48–0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67–1,01) Cmax ↓ 0,72 (0,55–0,94) Дигидроартемизинин AUC ↓ 0,85 (0,75–0,97) Cmin ↓0,83 (0,71–0,97) Cmax ↓ 0,84 (0,71–0,99) Люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77–0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83–1,15) Cmax ↔1,07 (0,94–1,23) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,06–1,15) Cmin ↔ 1,08 (1,04–1,14) Cmax ↔ 1,11 (1,06–1,17)	При одновременном применении препарата Интеленс и противомалярийных средств артеметера/люмефантрина снижается влияние артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина, что может привести к снижению противомалярийной эффективности. Корректировка дозы Интелленса не требуется.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин Рифапентин	Не исследовались. Ожидается, что рифампицин и рифапентин будут снижать концентрацию этравирина в плазме крови. ИнтеленсСледует применять в комбинации с ингибиторами протеазы с применением ритонавира. Рифампицин в комбинации с ингибиторами протеазы с применением ритонавира противопоказан.	Комбинация не рекомендуется.
Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки	С ингибиторами протеазы с одновременным применением ритонавира исследований взаимодействия не проводилось. Учитывая предварительные данные, можно ожидать снижения концентрации этравирина, поскольку будет увеличиваться концентрация рифабутина, особенно 25-О-дезацетилрифабутина. С ингибиторами протеазы без применения ритонавира (не соответствует показаниям для применения этравирина): Рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75–0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66–0,87) Cmax ↓ 0,90 (0,78–1,03) 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74–0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70–0,87) Cmax ↓ 0,85 (0,72–1,00) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56–0,74) Cmax ↓ 0,63 (0,53–0,74)	Комбинацию Интелленса и ингибиторов протеазы без применения ритонавира следует применять с осторожностью, поскольку снижается концентрация этравирина и повышается концентрация рифабутина и 25-О-дезацетил-рифабутина. Следует проводить тщательный мониторинг вирусологического ответа и побочных реакций рифабутина. Для корректировки дозы рифабутина необходимо обратиться за информацией относительно ингибиторов протеазы, усиленных применением ритонавира.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Диазепам	Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет увеличивать концентрацию диазепама в плазме крови.	Следует рассмотреть вопрос применения альтернативных диазепама лекарственных средств.
Кортикостероиды
Дексаметазон (системный)	Не исследовались. Ожидается, что дексаметазон будет уменьшать плазменную концентрацию этравирина.	Следует с осторожностью применять дексаметазон для системного применения или рассмотреть вопрос применения альтернативных препаратов, особенно для постоянного применения.
ЭСТРОГЕНОМЕСТНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 0,035 мг 1 раз в сутки Норетиндрон 1 мг 1 раз в сутки	этинилэстрадиол AUC ↑ 1,22 (1,13–1,31) Cmin ↔ 1,09 (1,01–1,18) Cmax ↑ 1,33 (1,21–1,46) Норетиндрон AUC ↔ 0,95 (0,90–0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68–0,90) Cmax ↔ 1,05 (0,98–1,12) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a	Можно применять комбинацию эстрогенсодержащих и/или прогестероновсодержащих контрацептивов и Интелленса без корректировки доз.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ [ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВХС)]
Рыбавирин	Не исследовались, не ожидается взаимодействия, учитывая элиминацию рибавирина почками.	Можно применять комбинацию Интелленса и рибавирина без корректировки доз.
Даклатасвир	Не исследовались. Одновременное применение этравирина с даклатасвиром может привести к уменьшению концентрации даклатасвир в плазме крови.	Одновременное применение Интелленса и даклатасвира не рекомендуется.
Элбасвир/ Гразопревер	Не исследовались. Одновременное применение этравирина с элбасвиром/гразопревиром может привести к снижению концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта.	Одновременное применение Интелленса с элбасвиром/гразопревиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТ ЗВЕРБОЙ ОБЫЧНОГО
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum )	Не исследовались. Ожидается, что экстракт зверобоя будет снижать концентрацию этравирина в плазме крови.	Комбинация не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА
Аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки	аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58–0,68) Cmin Вс Cmax ↑ 1,04 (0,84–1,30) 2-OH-аторвастатин AUC ↑ 1,27 (1,19–1,36) Cmin Вс Cmax ↑ 1,76 (1,60–1,94) Этравирин AUC ↔ 1,02 (0,97–1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19) Cmax ↔ 0,97 (0,93–1,02)	Можно применять комбинацию аторвастатина и Интелленса без корректировки доз, хотя в зависимости от клинического ответа дозу аторвастатина можно изменить.
Флувастатин Ловастатин Правостатин Розувастатин Симвастатин	Не исследовались. Не ожидается взаимодействия между правостатином и этравирином. Ловастатин , розувастатин и симвастатин – субстраты CYP3A4, поэтому одновременное применение с этравирином может вызвать низкие плазменные концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА. Флувастатин и розувастатин метаболизируются CYP2C9, одновременное применение может привести к более высоким концентрациям этих ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА в плазме крови.	Может потребоваться корректировка доз этих ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА.
АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	этравирин AUC ↓ 0,86 (0,76–0,97) Cmin Вс Cmax ↓ 0,94 (0,75–1,17)	Интелленс можно применять вместе с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки доз.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет снижать плазменные концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса.	При одновременном применении Интеленс может влиять на концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с иммунодепрессантами.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Метадон Индивидуальные дозы в пределах от 60 мг до 130 мг 1 раз в сутки	R( – ) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99–1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19) Cmax ↔ 1,02 (0,96–1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82–0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81–0,98) Cmax ↔ 0,89 (0,83–0,97) Этравирин AUC ↔ a Cmin ↔ a Cmax ↔ a	Корректировка дозирования метадона на основании клинического статуса не требовалась при одновременном применении с Интелленсом или после такого применения.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ИФД-5)
Силденафил 50 мг, разовая доза Тадалафил Варденафил	силденафил AUC ↓ 0,43 (0,36–0,51) Cmin Вс Cmax ↓ 0,55 (0,40–0,75) N-десметил-силденафил AUC ↓ 0,59 (0,52–0,68) Cmin Вс Cmax ↓ 0,75 (0,59–0,96)	Для обеспечения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с Интелленсом® может потребоваться корректировка доз ингибиторов ИФД-5.
ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
Клопидогрель	Исследования in vitro показывают, что этравирин обладает свойствами ингибитора CYP2C19. Поэтому существует возможность, что этравирин будет подавлять распад клопидогреля до активных метаболитов путем ингибирования CYP2C19 in vivo . Клиническое значение этого не установлено.	Следует избегать одновременного применения этравирина и клопидогреля.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки	этравирин AUC ↑ 1,41 (1,22–1,62) Cmin Вс Cmax ↑ 1,17 (0,96–1,43)	Интелленс можно применять вместе с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО УВЛЕЧЕНИЯ СЕРОТОНИНА
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90–1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75–1,02) Cmax ↔ 1,06 (0,95–1,20) Этравирин AUC ↔ 1,01 (0,93–1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98–1,17) Cmax ↔ 1,05 (0,96–1,15)	Интелленс можно применять вместе с пароксетином без корректировки доз.

^а Сравнение основано на предварительных данных.

^b Исследование проводилось с тенофовиром дизопроксила фумаратом в дозировке 300 мг один раз в день.

Примечание. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применяли различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, что приводило к одинаковым концентрациям, поэтому взаимодействия, которые актуальны для одной лекарственной формы, актуальны и для другой.

Дети.

Взаимодействие между этравирином и другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточный риск передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом ^{Интеленс} пациентам следует продолжать соблюдать соответствующие правила безопасности для предотвращения передачи вируса.

^{Интелленс}Должен быть оптимально комбинирован с другими антиретровирусными лекарственными средствами, которые угнетают активность вируса у пациента.

Сниженная вирусная реакция на этравирин наблюдалась у пациентов со штаммами вируса с тремя или более мутациями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Выводы относительно релевантности мутаций или карт мутаций могут изменяться согласно дополнительным данным; Для анализа результатов тестов на резистентность рекомендуется обратиться к современным интерпретационным системам.

Нет доступных данных, кроме данных о взаимодействии лекарственных средств, по комбинированию этравирина с ралтегравиром или маравироком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени.

При лечении этравирином возможно возникновение кожных реакций тяжелой степени; есть сообщения об единичных случаях (^при развитии симптомов кожных реакций тяжелой степени).

Клинические данные ограничены. Нельзя исключать повышенный риск возникновения кожных реакций у пациентов, у которых развивались кожные реакции при лечении ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Следует соблюдать осторожность при применении препарата ^{Интеленс} таким пациентам, особенно при наличии тяжелых кожных реакций в анамнезе.

При применении этравирина наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). DRESS-синдром характеризуется высыпаниями, лихорадкой, эозинофилией и системными изменениями (в том числе: высыпаниями тяжелой степени или высыпаниями, сопровождающимися повышением температуры тела, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, болью в мышцах и суставах, буллезными поражениями, поражением, конъюнктивитом, гепатитом, эозинофилией). Начало таких реакций обычно приходится на 3-6 неделю лечения, результат благоприятный при прерывании лечения или применении кортикостероидной терапии.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения за помощью при возникновении тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Пациентам, у которых диагностируется реакция гиперчувствительности во время терапии, следует немедленно прекратить лечение ^{Интелленсом} . Задержка отмены препарата ^{Интеленс} после обнаружения высыпания тяжелой степени может вызвать состояние, угрожающее жизни пациента.

Пациентам, прекратившим лечение из-за реакции гиперчувствительности, не следует повторно начинать терапию препаратом ^{Интеленс} .

Сыпь.

Высыпания в большинстве случаев были легкими или умеренными, возникали чаще на второй неделе терапии и редко наблюдались после четвертой недели. В большинстве случаев сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели терапии. При назначении препарата ^{Интеленс} женщинам следует помнить, что частота возникновения высыпаний была выше у женщин, чем у мужчин (см. «Побочные реакции»).

Педиатрические пациенты

Детям, которые не могут проглатывать таблетки целыми, их можно диспергировать в жидкости. Это следует делать только при условии, что ребенок, вероятно, примет всю дозу препарата (таблеток, диспергированных в жидкости). Важность приема всей дозы необходимо подчеркнуть ребенку и его воспитателю во избежание слишком низкого воздействия и отсутствия вирусологической реакции. В случае сомнений в том, что ребенок примет всю дозу в виде таблеток, диспергированных в жидкости, необходимо рассмотреть лечение другим антиретровирусным препаратом.

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения гериатрическим пациентам ограничен: в ІІІ фазе исследований 6 пациентов в возрасте от 65 лет и 53 пациента в возрасте 56–64 лет принимали этравирин. Тип и частота побочных реакций у пациентов в возрасте от 55 лет были подобны у младших пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Беременность.

Учитывая повышенное влияние этравирина в период беременности, следует быть осторожными при применении беременным женщинам ^{Интеленса} одновременно с другими лекарственными средствами или при сопутствующих заболеваниях, которые в дальнейшем могут привести к увеличению концентрации этравирина.

Пациенты с сопутствующими болезнями.

Печеночная недостаточность.

Этравирин метаболизируется и выводится преимущественно печенью и сильно связывается с белками плазмы крови. Воздействие несвязанной фракции ожидаемое (не исследовалось), поэтому следует с осторожностью применять пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Этравирин не исследовали у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по Чайлду – Пью), поэтому его применение не рекомендуется этой группе пациентов.

Пациенты одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Из-за ограниченности данных следует проявлять осторожность при применении пациентам с сопутствующим заболеванием гепатитом В или гепатитом С. Не исключается риск повышения уровня ферментов печени.

Масса тела и метаболические характеристики.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с борьбой организма пациента с заболеванием или образом жизни. В некоторых случаях наблюдались доказательства связи повышения уровня липидов в крови с лечением, однако нет убедительных доказательств влияния терапии на массу тела. Мониторинг уровней липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локализованные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного осмотра и, в случае необходимости, лечения.

Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с реактивацией иммунитета (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако, согласно сообщениям, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения (см. «Побочные реакции»).

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. При ощущении боли в суставах, скованности суставов и затруднениях при движении пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Не рекомендуется комбинировать этравирин с типранавиром/ритонавиром через фармакокинетическое взаимодействие (76% уменьшение AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») этравирина), что может значительно снизить вирусную реакцию на этравирин.

Комбинация этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или даранавиром/кобицистатом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Важная информация о вспомогательных веществах Интелленс®.

Непереносимость лактозы и лактозная недостаточность (для таблеток 100 мг).

1 таблетка содержит 160 мг лактозы моногидрата, поэтому Интеленс нельзя назначать больным с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть лекарственное средство практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, для оценки безопасности для плода следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременных женщин.

У беременных животных наблюдался трансплацентарный переход этравирина, но неизвестно, будет ли он наблюдаться у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Согласно данным исследований на животных, образование мальформаций у людей маловероятно. Клинические данные не указывают на повышенный риск, но очень ограничены.

Кормление грудью

Этравирин проникает в грудное молоко женщин. Как правило, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от кормления грудью при любых обстоятельствах для предотвращения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

До сих пор нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. При применении препарата ^{Интеленс} у животных не оказывало влияния на спаривание или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Интелленс^®Оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследований относительно влияния ^{Интелленса} на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами нет. Такие побочные реакции, как сонливость и головокружение, были зарегистрированы у пациентов, применявших этравирин, и должны быть учтены при оценке способности пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

^{Интелленс}Следует всегда применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые.

Рекомендуемая доза – 200 мг (1 таблетка по 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки перорально после еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза для детей (в возрасте от 2 лет до 18 лет и с массой тела не менее 10 кг) основывается на массе тела, этравирин следует принимать перорально после приема пищи:

Масса тела от ≥ 10 до рекомендуемой дозы – 100 мг дважды в сутки;

Масса тела от ≥ 20 до рекомендуемая доза – 125 мг дважды в сутки;

Масса тела от ≥ 25 до рекомендуемой дозы – 150 мг дважды в сутки;

Масса тела ≥ 30 кг, рекомендуемая доза – 200 мг дважды в сутки.

Пропущенный прием дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу ^{Интеленса} и вспомнил об этом не позднее чем через 6 часов после обычного приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды, а затем принять следующую дозу в обычное для него время. Если прошло более 6 часов после пропуска приема препарата в обычное время, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае рвоты в течение 4 ч после приема препарата необходимо принять следующую дозу ^{Интелленса} после еды как можно скорее. Если рвота произошла более чем через 4 ч после приема препарата, пациенту не следует принимать другую дозу до следующего регулярного запланированного приема.

Пациенты пожилого возраста.

Информация о применении препарата ^{Интеленс} пациентам в возрасте от 65 лет ограничена (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому его следует с осторожностью применять пациентам этой возрастной группы.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени (категории А и В по Чайлду – Пью) коррекция дозы не требуется. ^{Интелленс} следует с осторожностью применять пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по Чайлду – Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась, поэтому применение препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетку ^{Интелленс} целой, могут растворить ее в стакане воды. После растворения таблетки следует хорошо перемешать и сразу выпить. Стакан следует ополоснуть водой несколько раз и воду после каждого ополаскивания выпить полностью для обеспечения приема всей дозы.

Дети

Этравирин не следует применять детям до 2 лет. Имеющиеся на сегодняшний день данные относительно детей в возрасте от 1 до 2 лет, описанные в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства», дают возможность предположить, что преимущества лечения не преобладают. связанных с ним рисков для этой возрастной группы. Нет данных о детях до 1 года.

Применяют детям в возрасте от 2 лет с массой тела не менее 10 кг при возможности достижения необходимой точной дозировки действующего вещества – этравирина.

Передозировка

Нет данных о клинических симптомах при передозировке ^{Интелленса} , но вполне возможно, что будут наблюдаться проявления частых побочных реакций: сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота при передозировке ^{Интеленса} нет. Рекомендуется проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Этравирин способен связываться с белками плазмы крови, поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значительному удалению из организма активной субстанции.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) любой интенсивности, о которых сообщалось при применении этравирина, были сыпь, диарея, тошнота и головные боли. В клинических исследованиях III фазы частота прекращения лечения из-за любой побочной реакции составила 7,2% в группе пациентов, принимавших этравирин. Наиболее частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения, была сыпь.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, применявших этравирин, сведены в таблице 2. Неблагоприятные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/1000) и очень редко (1/10000).

Таблица 2

Исследование DUET-1 и DUET-2
Система органов	Частота	Побочные реакции (Интеленс +ФР по сравнению с плацебо + ФР)
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Тромбоцитопения, анемия, снижение количества нейтрофилов
	Нечасто	Снижение количества лейкоцитов
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность к лекарственному средству
	Нечасто	Синдром восстановления иммунитета
Нарушения метаболизма	Часто	Сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, анорексия
Со стороны психики	Часто	Тревожность, бессонница, расстройства сна
	Нечасто	Спутанность сознания, дезориентация, ночные ужасы, нервозность, необычные сновидения
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, амнезия, сонливость
	Нечасто	Судороги, синкопе, тремор, гиперсомния, расстройства внимания
Со стороны органов зрения	Часто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Вертиго
Со стороны сердца	Часто	Инфаркт миокарда
	Нечасто	Фибрилляция предсердий, стенокардия
Со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия
	Редко	Геморрагический инсульт
Со стороны системы дыхания	Часто	Одышка при физических нагрузках
	Нечасто	Бронхоспазм
Со стороны пищеварительного тракта	Очень часто	Диарея, тошнота
	Часто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, абдоминальная боль, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы
	Нечасто	Панкреатит, рвота кровью, позывы к рвоте
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)
	Нечасто	Гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь
	Часто	Ночная потливость, сухость кожи, зуд
	Нечасто	Ангионевротический отек , отек лица, гипергидроз
	Редко	Синдром Стивенса-Джонсона а , мультиформная эритема а
	Очень редко	Токсический эпидермальный некролиз а , DRESS- синдрома
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Часто	Почечная недостаточность, повышение уровня креатинина
Со стороны репродуктивной системы	Нечасто	Гинекомастия
Общие расстройства	Часто	Слабость
	Нечасто	Дряблость

^а Эти побочные реакции наблюдались в других клинических исследованиях, чем DUET-1 и DUET-2.

^b Эти побочные реакции были идентифицированы в постмаркетинговый период.

Отдельные побочные реакции

Сыпь.

Высыпания были чаще всего от легкой до умеренной степени, в общем, макулярные, макулопапулярные или эритематозные, в основном возникали в течение второй недели терапии, наблюдались нечасто после 4 недели лечения. Сыпь преимущественно исчезали сами в течение 1-2 недель продолжения терапии. Частота высыпаний была больше у женщин, по сравнению с мужчинами, в исследованиях DUET (сыпь ≥ 2 степени наблюдались у 9/60 (15,0%) женщин против 51/539 (9,5%) мужчин). О прекращении лечения из-за высыпаний сообщалось у 3/60 [5,0%] женщин против 10/539 (1,9%) мужчин). Разницы между статьями в тяжести высыпаний и прерывании лечения не было. Существуют ограниченные данные о повышенном риске кожных реакций у пациентов с предыдущим возникновением высыпаний на фоне терапии ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Метаболические характеристики.

Увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы в крови возможны во время антиретровирусной терапии (см. «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (синдром восстановления иммунитета). Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с реактивацией иммунитета (например, болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит). Однако, согласно сообщениям, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (возраст от 1 года до 18 лет)

Оценка безопасности применения детям и подросткам основывается на двух отдельных испытаниях. PIANO (TMC125-C213) – это II фаза испытания, в которой 101 педиатрический пациент в возрасте от 6 лет до 18 лет, которые были инфицированы ВИЧ-1 и получали антиретровирусное лечение, принимали этравирин в сочетании с другими антиретровирусными средствами. TMC125-C234/IMPAACT P1090 – это фаза I/II испытания, в которой 26 детей в возрасте от 1 до 6 лет, которые были инфицированы ВИЧ-1 и получали антиретровирусное лечение, принимали этравирин в сочетании с другими антиретровирусными средствами (см. раздел «Фмак» свойства»).

У PIANO и TMC125-C234/IMPAACT P1090 частота, тип и выраженность побочных реакций у педиатрических пациентов были сравнимы с наблюдавшимися у взрослых. В PIANO о случаях высыпаний сообщалось чаще у девушек, чем у парней (13/64 [20,3 %] по сравнению с 2/37 [5,4 %]), также были случаи прекращения терапии из-за высыпаний (4/64 [6, 3%] у девочек по сравнению с 0/37 [0 %] у парней (см. раздел «Особенности применения»). Чаще высыпания были от слабо выраженных до умеренных, макулопапулярны, чаще всего возникали во время второй недели лечения. Высыпания, как правило, исчезали сами собой в течение 1 недели для продолжения терапии.

В постмаркетинговом ретроспективном когортном исследовании, направленном на обоснование долгосрочного профиля безопасности этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков, получавших этравирин с другими ВИЧ-1 антиретровирусными препаратами (N = 182), о синдроме Стивенса-Джонсона сообщалось с 1%), чем сообщалось в клинических исследованиях у взрослых (

Пациенты одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С.

В результате анализа данных исследований DUET-1 и DUET-2 было установлено, что частота побочных реакций со стороны печени была больше у коинфицированных пациентов, которые лечились препаратом ^{Интеленс} , по сравнению с коинфицированными пациентами в группе плацебо. ^{Интелленс} следует с осторожностью применять этим пациентам.

Срок годности

2 года.

Срок годности после открытия флакона – 6 недель (для таблеток 200 мг).

Условия хранения

Таблетки по 100 мг: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывайте пакетики с осушителем.

Таблетки по 200 мг: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывайте пакетики с осушителем.

Упаковка

Таблетки по 100 мг: по 120 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, закрытых полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке; флакон содержит пакетики с осушителем (силикагелем).

Таблетки по 200 мг: по 60 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, закрытых полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; флакон содержит пакетики с осушителем. По одному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Янссен-Силаг С. П. А./ Janssen Cilag SpA

Адрес

Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Борго С. Michele, Латина, Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины