ЛЕДВИР

Состав

Действующие вещества: ledipasvir, sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвира и 400 мг софосбувира;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; стеарат магния; кремния диоксид коллоидный безводный; коповедон; пленочная оболочка: Opadry® синий 85F505050 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, FD&C синий № 2/индигокармин Al 3 % − 5 % (E 132), FD& E 132)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые со скошенными краями, с оттиском «LSF» с одной стороны таблетки и «М» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Код ATХ J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледипасвир – ингибитор вирусов гепатита С (ВГС), целью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сбора вирионов ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвира в настоящее время невозможно. Исследования in vitro по выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего влияния.

Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидная депо-форма, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвира и софосбувира относительно полноцепных или причудливых репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведены в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосужувиру репликонов ВХС генотипа 1a.

Таблица 1

Активность ледипасвира и софосбувира против причудливых репликонов

Репликоны генотипа	Активность ледипасвира (EC50, нмоль)		Активность софосбувира (EC50, нмоль)
	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5A, Медиана (диапазон) a	Стабильные репликоны	Переходные репликоны NS5B, Медиана (диапазон) a
Генотип 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Генотип 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Генотип 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Генотип 2b	16-530 b	-	15 b	-
Генотип 3a	168	-	50	81 (24-181)
Генотип 4a	0,39	-	40	-
Генотип 4d	0,60	-	-	-
Генотип 5a	0,15 b	-	15 b	-
Генотип 6a	1,1 b	-	14 b	-
Генотип 6e	264 b	-	-	-

^a Переходные репликоны, содержащие NS5A или NS5B, выделены у пациентов.

^b Причудливые репликоны, несущие гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвира, а причудливые репликоны, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовались при выу.

Резистентность

В культурах клеток

Репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликонах в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфический мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, приводящими к > 100- и ≤ 1000-кратному изменению чувствительности к ледипасвиру, являются замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y9 генотипе 1b; и заменами, приводящими к > 1000-кратному изменению, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру отобраны в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликонах всех изученных генотипов. Сайт-специфический мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах 8 генотипов приводил к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 раз и снижению вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы (ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациентов (29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата и содержали РНК ВХС > 1000 МЕ/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня (предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациентов соответственно.

Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью (RAV), установлены после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов (22/29 – генотипа 1a и 7/8 – генотипа 1b), не достигших стабильного вирусологического ответа (СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, у 22 из 29 (76%) пациентов имелся один или более RAV NS5A в положениях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7/ 29 пациентов на момент неудачи не обнаружено ни одного RAV-NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, у 7/8 (88 %) пациентов был наличествует один или более RAV NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем у 1/8 пациентов на момент неудачи не обнаружен RAV NS5A . Наиболее распространённым вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, у которых на момент неудачи отсутствовали RAV NS5A, 7 пациентов прошли 8-недельный курс лечения (n=3 ледипасвира/софосбувира; n=4 ледипасвира/софосбувира + рибавирина) и 1 пациент прошел курс лечения ледипасвира/софосвира2 недель. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, у которых обнаружен RAV NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 до 243 раз (наивысшая изученная доза). Сайт-специфический мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a приводил к сниженной чувствительности к ледипасвиру (кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, определяющий резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлена у одного пациента с неудачей через 8 недель лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы (LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СОВ после завершения лечения.

В исследовании SIRIUS у 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина или без него. RAV NS5A во время рецидива имелись у 5/5 пациентов (при генотипе 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3]).

В исследовании SOLAR-1 у 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмечен рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном применении рибавирина. RAV NS5A во время рецидива имелись у 11/13 пациентов (при генотипе 1а: только Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1], при генотипе 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

В клинических исследованиях генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

RAV NS5A: ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные по RAV NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, производство RAV NS5A (в том числе увеличение количества RAV, имеющихся на исходном уровне) в основном не наблюдалось на момент неудачи (n=17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошло оценку (всего 5 пациентов с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС у 1 пациента (генотип 4), тогда как RAV NS5A, имеющиеся на исходном уровне, наблюдались к моменту неудачи у всех пациентов.

RAV NS5B: замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаев неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случаев неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС на исходном уровне, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между RAV NS5A на исходном уровне и результатами лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на исходном уровне установлено наличие RAV NS5A по популяции или глубокой последовательности независимо от подтипа. RAV NS5A на исходном уровне были более выражены у пациентов, у которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирина пациентов, проходивших терапию (группа 1 исследования ION-2), у 4/4 пациентов с RAV NS5A на исходном уровне, у которых кратность изменений при применении ледипасвира составила ≤ 100, достигли СВ. В той же группе лечения все пациенты с RAV NS5A, у которых кратность изменений составляла > 100, рецидив был у 4/13 (31%) по сравнению с 3/95 (3%) у пациентов без RAV на исходном уровне или RAV, который содержали кратность перемен ≤ 100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом (SIRIUS, n=77), проходивших терапию, 8/8 пациентов с RAV NS5A на исходном уровне привели к > 100-кратному снижению чувствительности к ледипасу, достигли СВВ12.

Группа RAV NS5A, которые привели к > 100-кратному смещению и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких RAV NS5A на исходном уровне, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой (предельное значение для анализа равно 1%) до высокой (основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциированное с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на исходном уровне у любого пациента в исследованиях 3 фазы по популяции или углубленному секвенированию. СВВ достигнуто у 24 пациентов (n=20 в случае L159F+C316N; n=1 в случае L159F и n=3 в случае N142T), у которых на исходном уровне имелись варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1) ни у одного (n = 8) из пациентов, у которых на исходном уровне имелись RAV NS5A, приводившие к кратности изменений при применении ледипасвира у > 100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от того, была ли проведена трансплантация печени) у 3/7 пациентов с RAV NS5A, приводивших к > 100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру, отмечено по сравнению с 4/68 пациентов без RAV на исходном уровне или с RAV, которые приводили к ≤100-кратному снижению чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня RAV NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6 не было оценено в полной мере. Никаких значительных отличий между результатами лечения при наличии или отсутствии RAV NS5A на исходном уровне не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледипасвир был в полной мере активен в отношении ассоциированного с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциированные с резистентностью к ледипасвиру замещение в NS5A в полной мере подвергались действию софосбувира. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активны в отношении замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например ненуклеозидных ингибиторов NS5B и протеазных ингибиторов NS3. Замещения NS5A, определяющие резистентность к ледипасвиру, могут ингибировать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) отложило обязательство по предоставлению результатов исследований комбинации ледипасвира/софосбувира в одной или нескольких подгруппах детей для лечения хронического гепатита С (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации о применении детям).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема ледипасвира/софосбувира ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации (Сmax) ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема дозы. Поглощение софосбувира происходило быстро, медиана Сmax в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 ч после приема. Медиана максимальной концентрации GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии средние геометрические AUC0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) 0 1 нг•ч/мл соответственно. Cmax ледипасвира, софосбувира и GS-331007 в стационарном состоянии составила 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобны здоровым взрослым добровольцам и ВГС-инфицированным пациентам. По сравнению со здоровыми добровольцами (n=191), у ВГС-инфицированных пациентов AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвира сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние употребления пищи

По сравнению с состоянием натощак разовый прием ледипасвира/софосбувира вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению софосбувира AUC0-inf примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на Cmax софосбувира. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвира не изменялись при наличии пищи любого типа. Принимать препарат Ледвир можно независимо от еды.

Распределение

Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека > 99,8%. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [ ¹⁴ C]-ледипасвира соотношение концентрации [ ¹⁴ C]-ледипасвира в крови и плазме составляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается с белками плазмы крови примерно на 61-65%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 в плазме крови было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ ¹⁴ C]-софосбувира соотношение концентрации [ ¹⁴ C]-софосбувира в крови и плазме составило примерно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [ ¹⁴ C]-ледипасвира в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (> 98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяемым с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит не обнаружен. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, катализируемого катепсином А или карбоксилестеразой 1 человека, и фосфорамидатное расщепление нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием путем биотинов. Результатом дефосфорилирования является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать, с пониженной активностью в ВГС in vitro . В составе ледипасвира/софосбувира GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод

После однократного перорального приема [ ^14C ]-ледипасвира в дозе 90 мг среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений с калом и мочой составило 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составил 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного леди пасса с желчью является основным путем выведения, а выделение почками – второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира в состоянии натощак составляла 47 часов.

После перорального приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась активной секрецией. Медиана терминального периода полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема ледипасвира/софосбувира составляла 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных транспортеров захвата, транспортера органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-транспортера органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS-331007 не является субстратом почечных транспортеров, включая транспортера органических анионов (ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвира/софосбувира по отношению к другим лекарственным средствам in vitro

При концентрациях, достигавшихся в условиях клиники, ледипасвир не выступал ингибитором транспорта печени, в том числе OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-экструзора лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, белка. (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS-331007 не являются ингибитором OAT1, OCT2 и

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвира, софосбувира или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира или GS-331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвира были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между статьей и экспозицией ледипасвира не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинические исследования ледипасвира/софосбувира было включено 235 пациентов (8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом введении ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательным пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] CrCl 22 [17-29] мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек.

Фармакокинетику софосбувира изучали у ВГС-отрицательных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и 2), умеренной (рШКФ ≥30 и 2), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ 2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. разового введения софосбувира в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ), AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% выше при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑ inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf софосбувира была на 28% выше при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% выше при приеме софосбувира через 1 час после гемодиализа. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, принимавших софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была по меньшей мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После разового введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувира. Безопасность и эффективность применения софосбувира пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной почечной недостаточностью не установлены.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику ледипасвира изучали при разовом приеме ледипасвира в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвира в плазме крови (AUCinf) была схожа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие ледипасвира.

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного приема софосбувира в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувира согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвира снижается с повышением массы тела, но такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания

Ледвир показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов и подростков от 12 до 18 лет (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Относительно генотип специфической активности вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения».

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с розувастатином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение с мощными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [ Hypericum perforatum ], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снижает концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Ледвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав препарата Ледвир входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать при лечении препаратом Ледвир.

Способность препарата Ледвир влиять на действие других лекарственных средств

Ледипасвир in vitro выступает ингибитором транспортера лекарственных средств Pgp и белка, что определяет резистентность к раку молочной железы (BCRP) и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих транспортеров.

Способность других лекарственных средств влиять на действие препарата Ледвир

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами транспортера лекарственных средств Pgp и BCRP в отличие от GS-331007.

Препараты, являющиеся мощными индукторами P‑gp (рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности. их применение с препаратом Ледвир (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Сопутствующее применение таких лекарственных препаратов вместе с Ледвиром не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующее применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвира и софосбувира без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови; сопутствующее применение Ледвира с ингибиторами P-gp и/или BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятны.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может измениться во время лечения Ледвиром, для таких пациентов рекомендуется вести тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНВ).

Взаимодействие между препаратом Ледвир и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведен перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами (где 90% доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношения находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных пределов эквивалентности ). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных либо с применением ледипасвира/софосбувира, либо ледипасвира и софосбувира в качестве отдельных лекарственных средств, либо представляют собой возможные виды медикаментозного взаимодействия, возможные при применении ледипасвира/софосбувира. Данные в таблице не исчерпывающие.

Таблица 2

Взаимодействие между препаратом Ледвир и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическому воздействию	Воздействие на уровне препарата. Среднее отношение (90% ДИ) для AUC, Cmax, Cmin a,b	Рекомендации по одновременному применению с препаратом Ледвир
СРЕДСТВА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ КИСЛОТНОСТИ
Растворимость ледипасвира снижается с повышением рН. Предполагается, что лекарственные препараты, повышающие рН желудочного сока, приводят к понижению концентрации ледипасвира.
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↔ софосооружен ↔ GS‑331007 (повышение рН желудочного сока)	Рекомендуется принимать антациды и Ледвир отдельно, интервал между приемами должен составлять 4 часа.
Антагонисты H2‑рецепторов
Фамотидин (разовый прием 40 мг)/ ледипасвир (разовый прием 90 мг) c / софосбувир (разовый прием 400 мг) c, d Одновременный прием фамотидина и препарата Ледвир d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e	Ледипасвир ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Софосооружен ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (повышение рН желудочного сока)	Антагонисты H2‑рецепторов можно применять одновременно или независимо от препарата Ледвир в дозах, не превышающих сравнение с 40 мг фамотидина при приеме 2 раза в сутки.
Фамотидин (одноразовый прием 40 мг)/ ледипасвир (одноразовый прием 90 мг) c /софосбувир (одноразовый прием 400 мг) c, d Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата Ледвир d	Ледипасвир ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Софосооружен ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (повышение рН желудочного сока)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг одноразовый прием) c / софосбувир (400 мг одноразовый прием) c Омепразол при одновременном приеме с Ледвиром Ланзопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e	Ледипасвир ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Софосооружен ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (повышение рН желудочного сока)	Ингибиторы протонной помпы в дозах, сравнимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Ледвир. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема препарата Ледвир.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Взаимодействие не изучено.	Назначать только при отсутствии альтернатив. В случае применения этого лекарственного средства вместе с препаратом Ледвир рекомендуется непрерывный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Дигоксин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ дигоксин ↔ ледипасвир ↔ софосооружен ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	Одновременное применение Ледвира с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с препаратом Ледвир следует соблюдать осторожность и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.
Антикоагулянты
Дабигатрана Этексилат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ добигатран ↔ ледипасвир ↔софосооружен ↔ GS-331007 (ингибирование P‑gp)	В случае одновременного применения дабигатрана этексилата с Ледвиром рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучено.	Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется при лечении препаратом Ледвир.
ПРОТИВОСУДОМНЫЕ СРЕДСТВА
Карбомазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Ледвир с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Pgp в кишечнике, противопоказано (см. Противопоказания).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение Ледвира и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что является причиной снижения терапевтической эффективности Ледвира. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг одноразовый прием) d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: Ледипасвир ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (индукция P‑gp)	Применение Ледвира с рифампицином, мощным индуктором P‑gp в кишечнике, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг одноразовый прием) d	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: Рифампицин ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Фактически: Софосооружен ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (индукция P‑gp)
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Ледвир с рифабутином, мощным индуктором P‑gp, противопоказан (см. раздел «Противопоказания») Одновременное применение Ледвира и рифабутина или рифапентина может привести к снижению концентрации ледипасвира и софосбувира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности Ледвира. Такое одновременное применение не рекомендуется.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОДЕЙСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Мидазолам (2,5 мг однократная доза)/ ледипасвир (90 мг однократная доза) Ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки)	Фактически: Мидазолом ↔ Cmax 1,07 (1,00;, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (ингибирование CYP3A) Мидазолом ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (индукция CYP3A) Предполагается: ↔ Софосбровир ↔ GS-331007	Корректировка дозы препарата Ледвир или мидазолама не требуется.
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВХС
Симепревир (150 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (30 мг 1 раз в сутки)	Симепревер ↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86) ↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96) Ледипасвир ↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94) ↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)	Концентрация ледипасвира, софосбувира и симепревира повышается при одновременном применении симепревира и препарата Ледвир. Одновременное применение не рекомендуется.
Симепревер h	Симепревер ↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30) ↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33) Софосооружен ↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90) ↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44) GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93) ↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренц/эм-трицитабин/тенофофир дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг/1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Эфавиренц ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Тенофовир ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ледипасвир ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Софосооружен ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Коррекция дозы препарата Ледвир или эфавиренца/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/то-нофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Рилпивирин ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Тенофовир ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ледипасвир ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Софосооружен ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Коррекция дозы препарата Ледвир или эмтрицитабина/рилпивирин/тенофовир дизопроксила фумарата не требуется.
Абакавир/лами-вудин (600 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Абаковир ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Ламивудин ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ледипасвир ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Софосооружен ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Коррекция дозы Ледвира или абакавира/ламивудина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ледипасвир ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Софосооружен ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Коррекция дозы препарата Ледвир или атазанавира (активированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир приведены ниже.
Атазанавир, активированный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c, d Одновременный прием f	Атазанавир ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ритонавир ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Эмтрицитабин ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Тенофовир ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ледипасвир ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Софосооружен ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	В случае назначения из тенофовира дизопроксила фумаратом вместе с атазанавиром/ритонавиром препарат Ледвир повышает концентрацию тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Ледвира и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует (см. раздел «Особенности применения»). Концентрации атазанавира также возрастают, с риском роста уровней билирубина/возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применяют как часть лечения ВГС.
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Дарунавир ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ледипасвир ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)	Коррекция дозы препарата Ледвир или даровинара (активированного ритонавиром) не требуется. Данные по комбинации тенофовир/эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир приведены ниже.
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Софосооружен ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Дарунавир, активированный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c /софосбувир (400 мг1 в сутки) c, d Одновременный прием f	Дарунавир ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ритонавир ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Эмтрицитабин ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Тенофовир ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ледипасвир ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Софосооружен ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	При применении с дарунавиром/ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Ледвир приводил к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Ледвира и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если нет альтернатив (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир, активированный ритонавиром + эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ лопинавир ↑ ритонавир ↔эмтрицитабин ↑ тенофовир ↑ ледипасвир ↔ софосооружен ↔ GS-331007	При применении с лопинавиром/ритонавиром вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом препарат Ледвир может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Ледвира и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).
Типранавир, активированный ритонавиром	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔ GS-331007 (индукция P‑gp)	Одновременное применение Ледвира и типранавира (активированного ритонавиром) может привести к снижению концентрации ледипасвира, что может стать причиной снижения терапевтической эффективности препарата Ледвир. Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ледипасвир ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)	Коррекция дозы препарата Ледвир или ралтегравир не требуется.
Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d	Ралтегравир ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Софосооружен ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
Элвитегравир/ Кобицистат/ Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) c / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) c	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ эмтрицитабин ↑ тенофовир Фактически: Элвитегравир ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Кобицистат ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ледипасвир ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Софосооружен ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	Одновременное применение препарата Ледвир с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофофирой дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовира. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Ледвира и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистата) не изучена. Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).
Долутегравир	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ долутегравир ↔ ледипасвир ↔ софосооружен ↔ GS-331007	Коррекция дозы не требуется.
Растительные добавки
Зверобой	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↓ ледипасвир ↓ софосбувир ↔GS-331007 (индукция P‑gp)	Применение препарата Ледвир с препаратами зверобоя, мощными индукторами Pgp в кишечнике, противопоказано (см. Противопоказания).
ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ
Розувастатин g	↑ розувастатин (ингибирование транспортеров лекарственных препаратов OATP и BCRP)	Одновременное применение Ледвира и розувастатина может привести к существенному повышению концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приведет к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Одновременное применение Ледвира с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Правастатин g	↑ правастатин	Одновременное применение Ледвира с правостатином может вызвать существенное повышение концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендованный клинический и биохимический контроль может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Другие статины	Прогнозируется: ↑ статины	Нельзя исключить взаимодействие с другими ингибиторами HMG-CoA-редуктазы. При одновременном применении с препаратом Ледвир рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный мониторинг нежелательных реакций на статины (см. раздел «Особенности применения»).
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Метадон	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы препарата Ледвир или метадона не требуется.
Метадон (метадон как поддерживающая терапия [от 30 до 130 мг/сут])/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d	R-методон ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-методон ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Софосооружен ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин g	Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↑ ледипасвир ↔ циклоспорин	Коррекция дозы препарата Ледвир или циклоспорина не требуется.
Циклоспорин (600 мг одноразовый прием)/ софосбувир (400 мг одноразовый прием) h	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Софосооружен ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Такролимус	Такролимус Взаимодействие не изучено. Прогнозируется: ↔ ледипасвир	Коррекция дозы препарата Ледвир или такролимуса не требуется.
Такролимус (5 мг одноразовый прием)/ софосбувир (400 мг одноразовый прием) h	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Софосооружен ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ ледипасвир (90 мг 1 раз в сутки) d	Норелгестромин ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Норгестрел ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Этинилэстрадиол ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)	Коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется.
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d	Норелгестромин ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

^a Среднее отношение (90% ДИ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми лекарственными средствами отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования по изучению взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.

^c Прием в виде препарата Ледвир.

^d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

^e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

^f Поэтапный прием (1 раз в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или даровинара/ритонавира + эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата и препарата Ледвир дал подобные результаты.

^g Исследование проведено при наличии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

^h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125 %.

Особенности применения

Ледвир не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые для разных генотипов ВХС схемы лечения приведены в разделе «Способ применения и дозы». Информация по генотип-специфической вирусологической и клинической активности приведена в разделе «Фармакодинамика».

Клинические данные в поддержку применения Ледвира для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, по сравнению с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, прошедших курс терапии, а также больных циррозом печени пациентов с генотипом 3, не проходивших предварительной терапии, рекомендован 24-недельный курс консервативного лечения (см. Способ применения и дозы). При инфекции ВХС генотипа 3 применение лекарственного средства Ледвир (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать только для пациентов, входящих в группу высокого риска прогрессирования заболевания, и для которых отсутствуют альтернативные методы лечения.

Клинические данные в поддержку применения Ледвира для лечения взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае сопутствующего применения Ледвира и амиодарона вместе с другими препаратами, замедляющими сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированы случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Одновременное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия (ППД) было ограничено. Такие случаи потенциально несут угрозу жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения Ледвиром, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения Ледвира рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающих курс приема препарата Ледвир.

Все пациенты, принимающие препарат Ледвир в комбинации с амиодароном или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без таковых, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, ранее принимавших противовирусные ППД для лечения ВГС-инфекции

У пациентов, у которых лечение ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекта, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, снижающих чувствительность к ледипасвиру (см. раздел Фармакодинамика). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного наблюдения. До сих пор нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, у которых эффективность ледипасвира/софосбувира отсутствовала. Аналогично, на сегодня отсутствуют данные, подтверждающие эффективность применения ингибиторов протеазы NS3/4A пациентам, у которых предыдущий курс терапии с применением ингибиторов протеазы NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимы от других классов препарата для устранения ВГС-инфекции. Следовательно, следует рассмотреть возможность продления периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Ледвира для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения препарата Ледвир пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рККФ 2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. При применении препарата Ледвир с рибавирином пациентам, у которых клиренс креатинина (CrCl)

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом печени и/или пациенты, ожидающие трансплантацию печени или перенесшие трансплантацию печени

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира пациентам, инфицированным ВХС генотипа 5 и генотипа 6, с декомпенсированным циррозом печени и/или тем, кто ожидает трансплантацию печени или перенесли трансплантацию печени, не изучалась. Лечение препаратом Ледвир следует проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Pgp в кишечнике (например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Ледвир. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендовано вместе с препаратом Ледвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение некоторых режимов антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Ледвир приводит к повышению экспозиции тенофовира, особенно при одновременном применении с терапией ВИЧ с применением тенофовира дизопроксила фумарата и активатора фармакокинетики (ритонавира или кобицистата). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения Ледвира и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Ледвир и комбинированных таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата в фиксированной дозе или тенофовира дизопроксила фумарата вместе с усиленным протеазным препаратом. особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. У пациентов, принимающих препарат Ледвир вместе с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовиром дизопроксила фумаратом или тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным протеазным ингибитором ВИЧ, необходим контроль возникновения нежелательных реакций. Рекомендации по мониторингу функции почек изложены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовера дизопроксила фумарата и элвитегравир/кобицистатат/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение с ингибиторами HMG - CoA - редуктазы .

Сопутствующее применение препарата Ледвир и ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов) может привести к существенному повышению концентрации статинов, что приведет к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Было зафиксировано о случаях реактивации ВГВ, некоторые летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ риск реактивации ВГВ, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Пациенты детского возраста

Препарат Ледвир не рекомендуется назначать детям и подросткам до 12 лет, поскольку безопасность и эффективность его применения для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества _

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Ледвир с рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнеров мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Беременность

Данные по применению ледипасвира, софосбувира или препарата Ледвир беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвира или софосбувира. Однако не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувира у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

В качестве профилактической меры рекомендуется избегать применения Ледвира во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, выводятся ли ледипасвир или софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувира имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен, поэтому препарат не следует применять в течение кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Ледвир на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвира или софосбувира на фертильность.

При одновременном применении рибавирина и препарата Ледвир накладываются противопоказания по назначению рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Ледвир (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния или оказывает незначительный эффект на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, которые проходили лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Способ применения и дозы

Назначение Ледвира и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Ледвир составляет одну таблетку 1 раз в сутки независимо от еды (см. «Фармакокинетика»).

Таблица 3

Рекомендованная продолжительность лечения Ледвиром и рекомендованные методы применения сопутствующего рибавирина для определенных подгрупп пациентов

Популяция пациентов (включая пациентов с коинфекцией ВИЧ)	Лечение и длительность
Пациенты с ХОС генотипа 1, 4, 5 или 6
Пациенты без цирроза	Ледвир в течение 12 недель. - Ледвир в течение 8 недель можно рекомендовать для популяции пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, не проходивших лечение (см. раздел «Фармакодинамика», исследование ION-3).
Пациенты с компенсированным циррозом	Ледвир + рибавирин A в течение 12 недель Или Ледвир (без рибавирина) в течение 24 недель. - Ледвир (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и у которых определены дальнейшие варианты терапии (см. «Особенности применения»).
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом	Ледвир+рибавирин A в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Ледвир (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом, независимо от наличия или отсутствия трансплантации	Ледвир+рибавирин B в течение 12 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). - Ледвир (без рибавирина) в течение 24 недель можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или у которых непереносимость рибавирина.
Пациенты с генотипом 3 ХГС
Пациенты с компенсированным циррозом и/или неэффективностью предварительного лечения	Ледвир+рибавирин A в течение 24 недель (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

^A Взрослые: дозировка рибавирина зависит от массы тела (≥ 75 кг = 1200 мг), применяют перорально в два приема во время еды. Подростки: рекомендации по дозировке рибавирина см. в таблице 5.

^B Рекомендации по дозировке рибавирина пациентам с декомпенсированным циррозом см. в таблице 4.

Таблица 4

Рекомендации по дозировке рибавирина при применении с лекарственным средством Ледвир пациентам с декомпенсированным циррозом

Пациент	Доза рыбавирина*
С циррозом, класс В по CPT (шкала Чайлд-Пью-Туркотт) до трансплантации	1000 мг/сут пациентам с массой тела 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг
С циррозом, класс C по CPT до трансплантации С циррозом, класс B или C по CPT после трансплантации	Начальная дозировка составляет 600 мг. Если начальная доза хорошо переносится, она может быть постепенно повышена до 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела).

*Если более нормализованная доза рибавирина (по массе тела и состоянию функции почек) не может быть достигнута из-за непереносимости, для минимизации риска рецидива следует рассмотреть лечение лекарственным средством Ледвир + рибавирин в течение 24 недель.

В случае применения рибавирина в комбинации с лекарственным средством Ледвир смотрите также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Подросткам в возрасте от 12 до

Таблица 5

Рекомендации по дозировке рибавирина при применении с лекарственным средством Ледвир подросткам в возрасте от 12 до

Масса тела, кг	Доза рибавирина*, мг/кг/сут.
15
47-49	600
50-65	800
66-74	1000
≥ 75	1200

*Рибавирин применяют перорально в два приема при еде.

Коррекция дозы рибавирина взрослым пациентам, принимающим 1000-1200 мг/сут.

В случае применения препарата Ледвир в комбинации с рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирина или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена или пока не уменьшится ее степень тяжести. . В таблице 6 представлены рекомендации по коррекции дозы и отмене лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина взрослым при одновременном применении с препаратом Ледвир

Лабораторные показатели	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если:	Прекратить лечение рибавирином, если:
Гемоглобин у пациентов при отсутствии кардиологической патологии
Гемоглобин у пациентов при наличии в анамнезе стабильного сердечного заболевания	≥ 2 г/дл снижения уровня гемоглобина в течение любого 4-недельного периода лечения

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей или развития клинических проявлений следует попытаться восстановить прием рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением дозы до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышение дозы рибавирина до исходной назначенной (от 1000 до 1200 мг/сут).

Дети по возрасту

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ледвир детям

Пропущенная доза

Пациентам следует сообщить, что при рвоте в течение 5 часов с момента приема дозы следует принять следующую таблетку. Если рвота возникла более чем через 5 ч после приема препарата, дополнительный прием дозы не требуется (см. раздел Фармакодинамика).

Если прием пропущен и еще не прошел 18 часов с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно скорее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часов и больше, пациенту следует дождаться времени следующего планового приема дозы. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы Ледвира для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Безопасность применения ледипасвира/софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ 2) или ТСНН с необходимостью проведения гемодиализа не изучена (см. раздел Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Ледвира для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркотта [CPT]) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасвира/софосбувира установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел Фармакодинамика).

Способ применения и дозы

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целиком. Таблетку принимают независимо от еды. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, обладают горьким вкусом, поэтому не рекомендуется их разжевывать или раздавливать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ледвир детям

Передозировка

Высокие задокументированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеуказанных уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таковым в группе плацебо. Влияние препарата при применении в более высоких дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки препаратом Ледвир не существует. При передозировке необходимо вести мониторинг состояния пациента относительно токсичности. Лечение передозировки Ледвир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Эффективное удаление ледипасвира с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувира в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции

Общая информация по профилю безопасности

Анализ безопасности ледипасвира/софосбувира базируется на совокупных данных трех клинических исследований 3 фазы (ION-3, ION-1 и ION-2) с участием 215, 539 и 326 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвира/софосбувира. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение безопасности ледипасвира/софосбувира (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0%,

В клинических исследованиях утомляемость и головные боли чаще наблюдались у пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвира/софосбувира с рибавирином, самые частые побочные медикаментозные реакции на ледипасвир/софосбувир+рибавирин в составе комбинированной терапии соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина без роста частоты или степени тяжести предполагаемых побочных медикаментозных.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Ледвира, приведены по классу систем органов и частоте (см. таблицу 7). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 7

Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Ледвир

Частота	Побочная реакция на препарат
Со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	сыпь
Частота неизвестна	Ангионевротический отек
Общие нарушения
Очень часто	утомляемость

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или пациенты, ожидающие трансплантации печени или после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином при приеме в течение 12 или 24 недель взрослыми пациентами с декомпенсированным заболеванием печени и/или пациентами после трансплантации печени изучали в открытых исследованиях (SOLAR-1 и SOLAR-2). У пациентов с декомпенсированным циррозом и/или пациентов после трансплантации печени, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином, не выявлено новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этих исследованиях проявлялись чаще, чем в исследованиях, в которых не участвовали пациенты с декомпенсацией и/или пациенты в период после трансплантации печени, имеющиеся нежелательные явления были предсказаны как клинические последствия распространенного заболевания печени. и/или трансплантации или соответствовали установленному профилю безопасности рибавирина.

Снижение уровня гемоглобина до 39% и 13% пациентов, принимавших ледипасвир/софосбувир с рибавирином соответственно. Рибавирин отменен 19% пациентов.

7% реципиентам печеночного трансплантата были заменены их иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства Ледвир подросткам в возрасте от 12 до

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении Ледвира вместе с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок годности

36 месяцев

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в полиэтиленовом флаконе голубого цвета с голубой непрозрачной полипропиленовой крышкой и силикагелем (осушителем) вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед, Индия.

Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Адрес

F-4, F-12 М. И. Д. К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины