ФИБРИГА

Состав

Действующее вещество: фибриноген человека;

1 флакон порошка для раствора для инъекций/инфузий содержит 1 г фибриногена человека;

Другие составляющие : натрия хлорид; натрия цитрат, дигидрат; глицин, L-аргинин гидрохлорид.

Растворитель:Вода для инъекций.

Лекарственная форма

Порошок и растворитель для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства:

Порошок:Белого или бледно-желтого цвета, гигроскопичный порошок или хрупкая жесткая масса;

Растворитель:Прозрачная, бесцветная жидкость без частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства. Фибриноген человека.

Код АТХ B02B B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Человеческий фибриноген (фактор свертывания крови I) при наличии тромбина, активированного свертывающего фактора крови XIII (FXIIIa), и ионов кальция превращается в устойчивый и эластичный трехмерный (объемный) фибриновый гемостатический сгусток.

Введение человеческого фибриногена обеспечивает увеличение уровня фибриногена в плазме крови и может временно корректировать нарушение свертывания крови у пациентов с дефицитом фибриногена.

В открытом проспективном рандомизированном контролируемом перекрестном фармакокинетическом исследовании II фазы однократного введения препарата с двумя параллельными группами с участием 22 пациентов с врожденным дефицитом фибриногена (афибриногенемией) также оценивалась максимальная устойчивость сгустка (С0). МСЗ определялась путем тромбоэластомерии (ROTEM). У каждого пациента МСЗ определялась перед однократным введением (исходное значение) и через час после однократного введения препарата. Показатели МСЗ были значительно выше после введения препарата ФИБРИГА, чем в исходных условиях (см. таблицу 1).

Таблица 1

Максимальная стойкость сгустка MCЗ [мм] (популяция ITT), n=22

MCЗ – максимальная стойкость сгустка; ITT – все пациенты, которые были включены в исследование и приступили к лечению; SD – стандартное отклонение.

*p ˂ 0,0001 (95% доверительный интервал 8,37; 10,99).

Проводился промежуточный анализ продолжающегося проспективного открытого неконтролируемого многоцентрового исследования III фазы (FORMA-02) с участием 13 пациентов с врожденным дефицитом фибриногена (афибриногенемия и гипофибриногенемия) в возрасте от 13 до 53 лет (2 подростков). В него входило лечение 23 кровотечений и 4 хирургических вмешательства. Наблюдались значительные изменения по сравнению с исходными значениями в МСЗ, определенной путем ROTEM, и уровнях фибриногена в плазме крови. Все изучаемые кровотечения и хирургические вмешательства были оценены как успешные (частота хорошей или отличной эффективности) исследователем и независимым экспертным комитетом с помощью объективной шкалы оценки.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании FORMA-05 изучались гемостатическая эффективность и безопасность препарата ФИБРИГА по сравнению с криопреципитатом как дополнительным источником фибриногена у пациентов, у которых развился приобретенный дефицит фибриногена во время циторедуктивной операции. Исследование включало 43 взрослых пациента в выборке для анализа пациентов без нарушения протокола (БПП): 21 пациент проходил лечение препаратом ФИБРИГА и 22 пациента получали терапию криопреципитатом. Интраоперационная добавка к фибриногену вводилась предварительно (т. е. через 60–90 минут после начала операции, когда наблюдалась значительная потеря крови, но не более 2 литров) в дозе 4 г препарата ФИБРИГА или 2 пула 5 единиц криопреципитата, повторявшихся в случае необходимости. Во время 7,8 + 1,7 часа операции использовались 6,5 + 3 г препарата ФИБРИГА (89 + 39 мг/кг массы тела) и 4,1 + 2,2 пула 5 единиц криопреципитата. В среднем 1 единица и 0,5 единицы эритроцитов (RBC) вводились интраоперационно пациентам, которые проходили лечение препаратом ФИБРИГА и криопреципитатом соответственно, в среднем применялось 0 единиц эритроцитов в первые 24 часа после операции в обеих группах (см. таблицу 2). В ходе исследования не проводилось трансфузии концентратов свежезамороженной плазмы или тромбоцитов. Гемостатическая терапия, базировавшаяся на добавке к фибриногену, была оценена как успешная в 100% хирургических вмешательств в обеих группах независимым экспертным комитетом посредством объективной шкалы оценки.

Таблица 2

Трансфузия RBC* [единицы] интраоперационно и во время первых 24 часов после операции (популяция РР)

RBC – концентраты эритроцитов; PP – выборка пациентов, выполнивших условия протокола.

*Не проводилась трансфузия других аллогенных препаратов крови, таких как концентраты свежезамороженной плазмы или тромбоцитов.

Пациенты детского возраста

Препарат ФИБРИГА вводили в двух клинических исследованиях 8 пациентам в возрасте от 12 до 18 лет. Европейское агентство лекарственных средств отсрочило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата ФИБРИГА для лечения врожденного дефицита фибриногена у пациентов до 12 лет (информацию о применении пациентам детского возраста см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Человеческий фибриноген является обычным компонентом плазмы крови и действует как эндогенный фибриноген. В плазме крови биологический период полувыведения фибриногена составляет 3-4 дня. Препарат ФИБРИГА вводится внутривенно и сразу появляется в плазме крови в концентрации, соответствующей введенной дозе. В открытом проспективном рандомизированном контролируемом перекрестном исследовании II фазы с двумя параллельными группами с участием 22 пациентов с врожденным дефицитом фибриногена (афибриногенемия) возрастом от 12 до 53 лет (6 подростков, 16 взрослых). в продаже на рынке концентрата фибриногена у тех же пациентов (FORMA-01). Каждый пациент получал однократную в/в дозу 70 мг/кг препарата ФИБРИГА и препарат сравнения. Были взяты образцы крови для определения активности фибриногена в исходных условиях и в течение 14 дней после инфузии. Фармакокинетические параметры препарата ФИБРИГА в выборке пациентов для анализа без нарушения протокола (БПП) (n=21) представлены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры (n=21) активности фибриногена (популяция РР*)

*Один пациент был исключен из выборки пациентов, выполнивших условия протокола (РР), через получение ˂ 90% запланированной дозы препарата ФИБРИГА и препарата сравнения.

Сmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUCnorm – площадь под кривой, нормализованная относительно вводимой дозы; SD – стандартное отклонение.

Постепенное восстановление показателей ( in vivo определялось из уровней, полученных в течение 4 часов после инфузии. Среднее восстановление показателей in vivo составило

1,8 мг/дл (диапазон 1,08-2,62 мг/дл) увеличение на мг/кг. Срединное восстановление показателей указывает на то, что доза 70 мг/кг увеличит концентрацию фибриногена в плазме крови приблизительно на 125 мг/дл.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Никакой статистически значимой разницы в активности фибриногена не наблюдалось у мужчин и женщин, являвшихся участниками исследования. В анализе в соответствии с протоколом отмечалась незначительная разница в периоде полувыведения у пациентов в возрасте до 18 лет (n = 5), составлявшего 72,8 + 16,5 часов, по сравнению с 76,9 + 26,1 часов в группе взрослых (n = 16). Клиренс был почти одинаковым в обеих возрастных группах, т. е. 0,68 + 0,18 мл/ч/кг и 0,66 + 0,21 мл/ч/кг соответственно.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетические данные относительно педиатрических пациентов в возрасте 12 лет отсутствуют.

Показания

Лечение кровотечений и периоперационная профилактика у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией со склонностью к кровотечениям.

Как дополнительная терапия для лечения неконтролируемых сильных кровотечений у пациентов с приобретенной гипофибриногенемией в процессе хирургического вмешательства.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

О взаимодействии препаратов человеческого фибриногена с другими лекарственными средствами неизвестно.

Особенности применения

Один флакон препарата ФИБРИГА содержит 1 г человеческого фибриногена. После разбавления с растворителем, 50 мл воды для инъекций, ФИБРИГА содержит около 20 мг/мл человеческого фибриногена.

Содержание белка, способного формировать сгустки, определяется в соответствии с Европейской фармакопеей по человеческому фибриногену. Изготавливается из плазмы людей-доноров.

Тромбоэмболия

Существует риск возникновения тромбоза при лечении пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом человеческого фибриногена, в частности, при применении высоких или повторных доз. За пациентами, получающими человеческий фибриноген, следует тщательно наблюдать возникновение признаков или симптомов тромбоза.

У пациентов с ишемической болезнью сердца или инфарктом миокарда в анамнезе, у пациентов с заболеваниями печени, у пери- и постоперационных пациентов, у новорожденных и у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений или генерализованного тромбогеморрагического синдрома следует оценить предполагаемую пользу лечения человеческим риском. . Следует соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Приобретенная гипофибриногенемия связана с низкими концентрациями всех свертывающих факторов крови (а не только фибриногена) в плазме крови и ингибиторами, поэтому следует рассмотреть лечение препаратами крови, содержащими факторы свертывания крови. Необходим тщательный мониторинг свертывающей системы крови.

Аллергические или анафилактические реакции

Если возникают аллергические или анафилактические реакции, инъекцию/инфузию следует немедленно прекратить. При анафилактическом шоке следует провести обычное медицинское лечение от шока.

Уровень натрия

Препарат ФИБРИГА содержит до 132 мг (5,8 ммоль) натрия на флакон, что эквивалентно 6,6% рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного приема 2 г натрия для взрослого. Это следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой бессолевой диете.

Вирусная безопасность

Обычные меры по предотвращению инфекции в результате использования лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы крови человека, включают отбор доноров, скрининг крови отдельных доноров и порций донорской плазмы на специфические маркеры инфекции и включение эффективных этапов производственного процесса для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, когда вводятся лекарственные препараты, изготовленные из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Это касается неизвестных или новых вирусов и других патогенных микроорганизмов.

Принимаемые меры считаются эффективными для вирусов с оболочкой, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС), а также для вируса гепатита А (ВГА) без оболочки. Принимаемые меры могут иметь ограниченную пользу для вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19. Инфекция парвовируса В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и для лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, гемолитическая анемия).

Следует рассмотреть соответствующую вакцинацию (гепатиты А и В) для пациентов, постоянно/повторно получающих препараты, изготовленные из плазмы крови человека.

Настоятельно рекомендуется при введении препарата ФИБРИГА пациенту записывать название и номер серии препарата для того, чтобы можно было проследить связь между состоянием пациента и введением препарата конкретной серии.

Иммуногенность

В случае заместительной терапии факторами свертывания крови при других врожденных дефицитах наблюдались реакции с антителами, но пока нет данных по концентрату фибриногена.

Особые меры предосторожности по утилизации и последующей переработке Общие указания

Разбавленный раствор должен быть почти бесцветным и немного опалесцирующим.

Нельзя использовать растворы, если они мутны или имеют осадок.

Разведение

1. Порошок (препарат ФИБРИГА) и разбавитель (вода для инъекций) в закрытых флаконах нагреть до комнатной температуры. Комнатную температуру следует также поддерживать при приготовлении раствора. Если для нагревания используется водяная баня, следует следить, чтобы вода не попала на резиновые крышки или колпачки флаконов. Температура водяной бани не должна превышать +37 °C.

2. Снять колпачки с содержащих порошок флаконов (препарат ФИБРИГА) и растворитель, чтобы освободить центральную часть пробки для инфузии. Пропитанным спиртом тампоном протереть резиновые пробки и оставить их для высыхания.

3. Снять крышку из наружной упаковки устройства для переноса Octajet. Для поддержания стерильности оставлять/ложить устройство Оctajet в чистой наружной упаковке.

7. Когда растворитель полностью попадет во флакон, осторожно возвращать флакон, содержащий препарат, пока порошок полностью не растворится. Не следует встряхивать флакон во избежание образования пены. Порошок должен полностью раствориться в течение 5 минут. Обычно растворение порошка длится не больше 30 минут. Если порошок не растворится в течение 30 минут, препарат следует утилизировать.

10. Отсоединить наполненный шприц от фильтра и выбросить пустой флакон.

Рекомендуется стандартный инфузионный набор для внутривенного применения разбавленного раствора при комнатной температуре.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местных органов власти.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Исследования репродуктивной функции на животных не проводились с препаратом ФИБРИГА. Поскольку действующее вещество человеческого происхождения, оно катаболизируется подобным образом, что и собственный белок пациента. Не предполагается, что эти физиологические составляющие крови человека могут оказывать побочное действие на репродуктивную функцию или на плод.

Безопасность препарата ФИБРИГА для применения во время беременности не была установлена в контролируемых клинических исследованиях.

Клинический опыт с препаратами фибриногена в лечении акушерских осложнений указывает на то, что не следует ожидать вредного влияния на течение беременности или здоровья плода или новорожденного.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли препарат ФИБРИГА в грудное молоко. Применение препарата ФИБРИГА женщинам, кормящим грудью, не исследовалось в клинических испытаниях.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат ФИБРИГА не влияет на способность управлять транспортным средством и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении нарушений свертывания крови.

Дозы

Доза и длительность заместительной терапии зависит от тяжести нарушения, локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Следует определять (функциональный) уровень фибриногена, чтобы рассчитать индивидуальную дозу, и количество и частоту введения следует определять у каждого пациента отдельно путем постоянного измерения уровня фибриногена в плазме крови и непрерывного мониторинга клинического состояния пациента и используемой другой заместительной терапии.

В случае обширного хирургического вмешательства важен четкий мониторинг заместительной терапии с помощью анализа крови на гемостаз (анализ коагуляционной активности).

Профилактика у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией и известной склонностью к кровотечениям .

Чтобы предотвратить чрезмерные кровотечения во время хирургических операций, рекомендуется профилактическое лечение для повышения уровней фибриногена до 1 г/л и поддержания фибриногена на этом уровне до достижения гемостаза и более 0,5 г/л до полного заживления раны.

В случае хирургической операции или лечения кровотечения дозу следует рассчитывать следующим образом:

Доза (мг/кг массы тела) = [целевой уровень (г/л) – измеренный уровень (г/л)]

0,018 (г/л/мг/кг массы тела)

Последующую дозировку (дозы и частота инъекций) следует корректировать в соответствии с клиническим состоянием и результатами лабораторных анализов пациента.

Биологический период полувыведения фибриногена составляет 3-4 дня. Поэтому при отсутствии потребления фибриногена во время операции повторное лечение человеческим фибриногеном обычно не требуется. При накоплении, которое происходит при повторном введении с профилактической целью, дозу и частоту следует определять в соответствии с терапевтическими целями врача для конкретного пациента.

Дозы для отдельных групп пациентов

Пациенты детского возраста

Имеющиеся на сегодняшний день данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика», но не предоставляются рекомендации по дозировке детям.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования с препаратом ФИБРИГА не проводились с участием пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы предоставить убедительные данные об их ответе на лечение по сравнению с таковым у пациентов младшего возраста.

Лечение кровотечений

Кровотечения у пациентов с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией

Кровотечения следует лечить, чтобы достичь рекомендуемого целевого уровня фибриногена в плазме крови 1 г/л. Этот уровень необходимо поддерживать до достижения гемостаза.

Кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом фибриногена

Взрослые

Обычно сначала вводят 1–2 г препарата с последующими инфузиями в случае необходимости.

В случае сильного кровотечения, например, при обширном хирургическом вмешательстве, может потребоваться большее количество фибриногена (4–8 г).

Способ применения и дозы

Внутривенная инфузия или инъекция.

Препарат ФИБРИГА следует вводить медленно внутривенно с рекомендованной максимальной скоростью 5 мл в минуту пациентам с врожденной гипофибриногенемией или афибриногенемией и с рекомендованной максимальной скоростью 10 мл в минуту пациентам с приобретенным дефицитом фибриногена.

Информацию о разведении лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особенности применения».

Дети.

Дозу следует определять в соответствии с массой тела и клинической потребностью. Обычно она составляет 20-30 мг/кг.

Передозировка

Во избежание передозировки показан постоянный мониторинг уровня фибриногена в плазме крови во время лечения.

При передозировке увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Нет достоверных данных о частоте побочных реакций, полученных в клинических исследованиях этого препарата.

В клинических исследованиях сообщалось о таких побочных реакциях: умеренная лихорадка, наблюдавшаяся у одного пациента, и дерматит, вызванный лекарственным средством, в виде легкой кожной реакции – зуда и покраснения – после введения препарата, также наблюдавшегося у одного пациента.

При применении препарата ФИБРИГА и других концентратов фибриногена сообщалось о побочных реакциях, указанных в таблице 4.

Таблица 4

Информацию о риске передачи возбудителей инфекции см. в разделе «Особенности применения».

Пациенты детского возраста

Восемь пациентов в возрасте от 12 до 18 лет с врожденным дефицитом фибриногена были включены в исследования по безопасности.

Общий профиль безопасности не отличается у взрослых и подростков.

Нет данных о применении препарата ФИБРИГА пациентам детского возраста с приобретенным дефицитом фибриногена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет проводить постоянный/непрерывный мониторинг баланса пользы и риска применения лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

2 года.

Химическая и физическая стабильность при использовании разбавленного раствора была продемонстрирована в течение 24 ч при комнатной температуре (не выше 25 С). С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после разведения. Если этого не сделать, за время и условия хранения после открытия упаковки несет ответственность сам пользователь. Разбавленный раствор нельзя замораживать или хранить в холодильнике. Частично / не полностью использованные флаконы с препаратом необходимо утилизировать.

Условия хранения

Хранить при температуре менее 25 °C. Не замораживайтесь.

Хранить флакон в наружной картонной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Об условиях хранения после разведения лекарственного средства см. См. раздел "Срок годности".

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

Упаковка

По 1 г порошка для раствора для инъекций/инфузий в стеклянном флаконе, укупоренном пробкой и алюминиевым съемным колпачком; по 50 мл растворителя (вода для инъекций) в стеклянном флаконе, укупоренном пробкой и алюминиевым съемным колпачком. По 1 флакону с порошком, по 1 флакону с растворителем, по 1 устройству Octajet для переноса, по 1 фильтру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Октафарма АБ.

2. Октафарма Фармацевтика Продуктионсгес. м. б. Х.

Адрес

1. Ларс Форсселлс Гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.

2. Оберлаайер Штрассе 235, 1100 Вена, Австрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины