ЛЕВОЛИМ

Состав

действующее вещество: левосимендан;

1 мл 2,5 мг левосимендана;

вспомогательные вещества: кислота лимонная кислота, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор, практически без видимых частиц, от желтого до оранжево-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальций способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает желудочковой релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ in vitro.У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшения преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, предназначенного внутривенно в дозе насыщения (3-24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05-0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в конечных капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболита с белком составляет 39% и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется путем конъюгации к циклическим или N-ацетилированных цистеинилглицинових и цистеиновых конъюгатов. Примерно 5% метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинону (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой активного метаболита ацетаминофенилпиридазинону (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с пациентами, уровень ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

В системном кровообращения в значительных количествах обнаруживаются только два метаболиты -OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное воздействие на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Вывод. Клиренс левосимендана составляет примерно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения - примерно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% - с калом. Более 95% дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в неизмененном виде левосимендана (OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Максимальная концентрация метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с разной степенью нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана был подобный у пациентов с нарушениями легкой и средней степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена и площадь левосимендана, ограничивается графику «концентрация в п сми-время »(AUC) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определен. Тогда как OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализа, их клиренс низкий (примерно 8-23 мл/мин) и общий эффект вывода этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий.

Пациенты с нарушениями функции печени

Никаких различий в фармакокинетике или в связке левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 аналогична таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений функции печени.

Дети

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения однократной дозы подобна фармакокинетике взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребенка.

Показания

Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходимо инотропное поддержка.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к левосимендана или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняют отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина.

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Левосимендан следует с осторожностью применять одновременно с другими внутривенными вазоактивных препаратов за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Левосимендан можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим β-адреноблокаторы и дигоксин. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводит к значительному потенцирование ортостатической гипотензии.

Особенности применения

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует с осторожностью применять пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. гиповолемией тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосименда ну. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное воздействие на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется не менее 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии. Точную продолжительность всех гемодинамических эффектов не определено, но в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение не менее 4-5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока снова не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и меньше 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степени тяжести печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать препарат Леволим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доступные ограниченные данные по выводу активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени или почек могут привести к повышению концентрации метаболитов, результатом чего может стать более выраженный и длительный влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать калий в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию левосимендана следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасной для жизни аритмией.

Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Левосимендан необходимо вводить с осторожностью и под пристальным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в случае, когда препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT.

Левосимендан необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмией, которые могут угрожать жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучали.

Нет данных относительно применения левосимендана при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальных причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Левосимендан содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение данного лекарственного средства может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении лекарственного средства беременным и кормящим грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Опалесценция/выпадение осадка при высокой концентрации

Учитывая имеющиеся данные по сообщениям о медицинских ошибках в пострегистрационный период, в которых сообщалось о опалесценцию и выпадение осадка после разведения левосимендана к более высокой концентрации, чем максимальная концентрация 0,05 мг/мл.

Левосимендан после разведения не должен превышать рекомендованную концентрацию.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется левосимендан в грудное молоко, женщинам, принимающих препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродукцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Учитывая состояние пациента, при котором назначают, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Левосимендан предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Леволим предназначен для ввода в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клинического состояния пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начать с дозы насыщения 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендуется пациентам с сопутствующей внутривенной терапией сосудорасширяющими и/или инотропных средств в начале инфузии. Высшие дозы насыщения приведут к сильной гемодинамической ответы, может быть связано с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30-60 минут с момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо с осторожностью назначать левосимендан пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина

пациенты с печеночной недостаточностью

Необходимо с осторожностью назначать препарат Леволим пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применяли самую низкую дозу насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены быстро сти инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Масса тела пациента, кг	Скорость инфузии насыщения продолжительностью не менее 10 минут (мл/час) Скорость поддерживающей		Инфузии (мл/час)
	доза насыщения 6 мкг/кг	насыщающая доза 12 мкг/кг	0,05 мкг/кг/мин	0,1 мкг/кг/мин	0,2 мкг/кг/мин
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 приведены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Масса тела пациента, кг	Скорость насыщающих инфузии продолжительностью не менее 10 минут (мл/час)		Скорость поддерживающей инфузии (мл/час)
	доза насыщения 6 мкг/кг	доза насыщения 12 мкг/кг	0,05 мкг/кг/мин	0, 1 мкг/кг/мин	0,2 мкг/кг/мин
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Такие препараты как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл можно вводить одновременно с лекарственным средством Леволим.

При хранении концентрат может приобрести оранжевого цвета, но это не значит, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разбавления не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети.

Левосимендан не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата этой возрастной категории пациентов ограничен.

Передозировка

Передозировка левосимендана может привести к артериальной гипотензии и тахикардии. В процессе клинических исследований артериальная гипотензия, которая была вызвана левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клиническую ответ на левосимендан и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что, в результате, может иметь более выраженный и длительный влияние на частоту пульса, что, соответственно, требует удлинения периода наблюдения.

Побочные реакции

Приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

нарушение обмена веществ и метаболизма

Часто гипокалиемия.

Психические расстройства

Часто бессонница.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой

системы: очень часто желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Со стороны желудочно-кишечного

тракта: часто тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения

реакции повышенной чувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования

Часто снижение уровня гемоглобина.

во время постмаркетингового применения сообщалось о мерцания желудочков у пациентов, которым применяли левосимендан.

Срок годности

12 месяцев.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Условия хранения

Хранить в оригинальные й упаковке в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Левосимендан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 5 мл в стеклянном флаконе; по 1 стеклянном флаконе в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Фармидея».

Адрес

Ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины