ИМБРУВИКА

Состав

Действующее вещество: ibrutinib;

1 капсула содержит ибрутинибу 140 мг

Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, желатин, титана диоксид (Е 171), глазурь фармацевтическая, железа оксид черный (Е172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, аммония гидроксид, пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», непрозрачные, состоящие из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью «ibr 140 mg» черными чернилами. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E27.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Ибрутиниб - мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Ибрутиниб формирует ковалентную связь с цистеиновых остатком (Cys 481) в активном центре BTK, что приводит к стойкому подавлению ферментативной активности. Тирозинкиназа Брутона, представитель семейства киназ Тес, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, начинающиеся с антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных опухолей, включая мантийноклитинну лимфому (МКЛ), диффузную В-крупноклеточная лимфомой (ДВВКЛ), фолликулярной лимфомой и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Ключевая роль ОТК в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования показали подавление ибрутинибом пролиферации и выживания злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратов in vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (на ≥ 50% от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000 / мкл), что сопровождалось уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у трети пациентов с рецидивом ГКБ или отсутствием ответа на предыдущее лечение, получавших препарат Имбрувика. Обнаружен лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата, поэтому его не следует считать прогрессированием заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз конечно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Имбрувика (медиана - 1,1 недели) и обычно исчезал с медианой 8 недель у пациентов с ГКБ и 14 недель у пациентов с ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000 / мкл).

У пациентов, получавших препарат Имбрувика для лечения макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), лимфоцитоз не наблюдалось.

Агрегация тромбоцитов иn vitro. В исследовании in vitro ибрутиниб демонстрировал угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном. Ибрутиниб не показал существенного торможения агрегации тромбоцитов при применении других агонистов агрегации тромбоцитов.

Влияние на интервал QT / QTc и электрофизиологию сердца. Влияние ибрутинибу на интервал QTc оценивали у 20 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом тщательном исследовании интервала QTc с плацебо и активным контролем. В надтерапевтичних дозах 1680 мг ибрутиниб не вызывало клинически значимого удлинения интервала QTc. Самая верхняя граница двустороннего ДИ 90% начальных откорректированных средних отклонений для ибрутинибу и плацебо была меньше 10 мс. В этом же исследовании наблюдалось сокращение интервала QTc, зависящее от концентрации (- 5,3 мс (ДИ 90%: -9,4, -1,1) при значении Cmax 719 нг / мл после приема надтерапевтичнои дозы 1680 мг).

Клиническая эффективность и безопасность лечения

ГКБ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика у пациентов с рецидивом ГКБ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании II фазы с участием 111 больных. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77% были мужского пола, 92% - европеоидной расы. Пациенты с общим состоянием ≥ 3 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента установления диагноза составляла 42 месяца, среднее количество курсов предварительного лечения - 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35% пациентов предварительно получали высокодозной химиотерапии, 43% - бортезомиб, 24% - леналидомид, а 11 % получали трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39% пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 49% - высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для ГКБ (MIPI) и 72% - прогрессирующую стадию заболевания (с экстранодальных поражением и / или привлечением костного мозга) при скрининге.

Препарат Имбрувика назначали перорально в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемого степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивали согласно рекомендациям международной рабочей группы (IWG) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании была общая ответ на лечение (ЗВЛ), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с рецидивом ГКБ или отсутствием ответа на предыдущее лечение (N = 111)

ЗВЛ (%)	67,6
95% ДИ (%)	(58,0; 76,1)
ПВ (%)	20,7
ЧО (%)	46,8
Средняя ТВ (ПВ + ЧО) (месяцев)	17,5 (15,8; НД)
Среднее время достижения начальной ответы, месяцев (диапазон)	1,9 (1,4-13,7)
Среднее время достижения ПВ, месяцев (диапазон)	5,5 (1,7; 11,5)

ПВ - полный ответ; ЧО - частичный ответ; ВС - не достигнуто; ДИ - доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым надзорным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 69%, полный ответ (ПВ) - 21%, частичный ответ (ЧО) - 48%, медиана ТВ - 19,6 месяца.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависела от предыдущего лечения, включая лечение бортезомиба и леналидомидом, или факторов риска / прогностических факторов в начале лечения, наличии большого опухолевой массы, а также пола или возраста пациента.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика были продемонстрированы в рандомизированном открытом мультицентровом исследовании фазы III по участием 280 пациентов с МКЛ, которые получили по меньшей мере один курс лечения (исследование MCL3001). Пациенты были рандомизированы 1: 1, пациенты одной группы получали препарат Имбрувика внутрь в дозе 560 мг в сутки в течение 21 дня, пациенты другой группы - темсиролимус внутривенно в дозе 175 мг в дни 1, 8, 15 первого цикла, после чего - 75 мг в дни 1, 8, 15 каждого последующего 21-дневного цикла. Лечение в каждой группе продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (диапазон - 34-88 лет), 74% пациентов были мужчинами, 87% - европеоидной расы. Среднее время с момента установления диагноза был 43 месяца, среднее количество полученных циклов лечения - 2 (диапазон - от 1 до 9), 51% пациентов получали высокодозной химиотерапии; 18% пациентов получали лечение бортезомиба, 5% - леналидомидом, а 24% получали трансплантацию стволовых клеток. В начале исследования 53% пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 21% - высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для ГКБ (MIPI), 60% - болезнь с экстранодальных поражением и 54% - поражение костного мозга при скрининге.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была оценена IRC в соответствии с пересмотренных критериев Международной рабочей группы по неходжкинской лимфомы. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования MCL3001, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов с мантийноклитинною лимфомой с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение, полученные в ходе исследования MCL3001

Конечная точка	Имбрувика (N = 139)	Темсиролимус (N = 141)
Выживаемость без прогрессирования а
Медиана выживаемости без прогрессирования (ДИ 95%), месяца	14,6 (10,4, не может быть оценена)	6,2 (4,2, 7,9)
	Относительный риск = 0,43 (ДИ 95%: 0,32, 0,58)
Общий ответ на лечение (%)	71,9	40,4
г. величина	г.

^А Согласно оценке IRC

В меньшем количестве пациентов, получавших ибрутиниб, наблюдалось клинически важное ухудшение симптомов течения лимфомы по сравнению с пациентами, получавшими темсиролимус (27% против 52%), время к ухудшению симптомов был длиннее в группе ибрутинибу, чем в группе темсиролимусу (относительный риск 0 , 27 г.

Клиническая эффективность и безопасность лечения

ХЛЛ.

Пациенты, ранее не получавших лечения ХЛЛ.

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование ИИИ фазы с участием пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, ранее не получавших лечения: применение Имбрувикы исследовали по сравнению с хлорамбуцилом. Критерием включения пациентов 65-70 лет было наличие сопутствующего заболевания, что не давало возможности применять химио- иммунотерапию первой линии: флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы 1: 1; первая группа получала препарат Имбрувика в дозе 420 мг в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0,5 мг/кг в дни 1-й и 15-й каждого 28-дневного цикла продолжительностью максимум 12 циклов, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0,8 мг/кг, учитывая переносимость. После подтвержденного прогрессирования заболевания пациентов, получавших хлорамбуцил, переводили на лечение ибрутинибом.

Средний возраст пациентов составил 73 года (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63% были мужского пола, 91% - европеоидной расы. 91% пациентов имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения, 9% - 2. В начале исследования 45% пациентов имели ИИИ или IV стадии заболевания по классификации Rai, 35% пациентов - по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см, в 39 % пациентов была анемия, у 23% - тромбоцитопения, в 65% - повышенный уровень β2 -микроглобулина> 3500 мкг/л, в 47% клиренс креатинина делецию 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям Международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) продемонстрировала в 84% пациентов в группе лечения Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.

Также наблюдалось статистически значимое стойкое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, получавших препарат Имбрувика, в отличие от группы хлорамбуцила. У пациентов с нейтропенией в начале наблюдалось стойкое улучшение таких гематологических показателей: тромбоциты 77,1% против 42,9%; гемоглобин 84,3% против 45,5% в группе ибрутинибу и хлорамбуцила соответственно.

Таблица 3. Эффективность у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.

Конечная точка	Имбрувика N = 136	хлорамбуцил N = 133
Средняя выживаемость без прогрессирования а
Количество случаев (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Медиана времени (95% ДИ), месяца	не была достигнута	18,9 (14,1, 22,0)
Относительный риск (95% ДИ)	, 161 (0,091, 0,283)
Общий ответ на лечение а (ПВ + ЧО)	82,4%	35,3%
г. величина
Общая выживаемость b
Количество летальных исходов (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
ВР (95% ДИ)	0,163 (0,048, 0,558)

^А Согласно оценке IRC, медиана наблюдения - до 18,4 месяца.

^b Медиана общей выживаемости (ОВ) не была достигнута в обеих группах; для ЗВ г.

Пациенты, получившие хотя бы одну линию терапии ХЛЛ.

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Имбрувика пациентам с ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациента с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ, которые получали 420 мг ибрутинибу один раз в день. Препарат Имбрувика принимали к прогрессированию заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента установления диагноза составляла 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения - 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92,2% пациентов предварительно получали лечение нуклеозидными аналогами, 98,0% - ритуксимабом, 86,3% - терапию алкилаторамы, 39,2% - бендамустином, 19,6% - офатумумабом. В начале исследования 39,2% пациентов имели IV стадию заболевания по классификации RAI, 45,1% - большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 35,3% - делецию 17р и 31,4% - делецию 11q.

ЗВЛ оценивали исследователи и независимый надзорный комитет по критериям Международного семинара 2008 с ХЛЛ (IWCLL). Через 16,4 месяца наблюдения, по оценке IRC, уровень ЗВЛ в 51 пациента составлял 64,7% (95% ДИ: 50,1%, 77,6%), у всех пациентов ответ был частичной. ЗВЛ с учетом пациентов с ЧО и лимфоцитозом составила 70,6%. Медиана времени до достижения ответа составила 1,9 месяца, значение ТВ колебались от 3,9 до 24,2+ месяца, средней ТВ достигнуто не было.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование ИИИ фазы по изучению действия препарата Имбрувика по сравнению с офатумумабом проводили с участием пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы 1: 1 для получения препарата Имбрувика 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности и офатумумабу до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумабу, перешли после прогрессирования заболевания в группу препарата Имбрувика. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 68% были мужского пола, 90% - европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза составляла 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения - 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения 58% пациентов имели по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см. 32% пациентов имели делецию 17р, а 31% - делецию 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям IWCLL продемонстрировала в 78% пациентов в группе лечения Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживаемости (ОВ) продемонстрировал у 57% пациентов в группе лечения Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка	Имбрувика N = 195	Офатумумаб N = 196
Средняя выживаемость без прогрессирования	не достигнуто	8,1 месяца
	ОР = 0,215 (95% ДИ: 0,146; 0,317)
Общая выживаемость а	ОР = 0,434 (95% ДИ: 0,238; 0,789)
	ОР = 0,387 (95% ДИ: 0,216; 0,695)
Общий ответ на лечение (%)	42,6	4,1
Общий ответ на лечение, включая ЧО с лимфоцитозом (%)	62,6	4,1

ВР - относительный риск, рассчитанный по кривым выживаемости.

^А Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была подобной во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с делецией 17р, заранее установленным фактором стратификации.

Итоговый анализ при 65-месячном наблюдении

Со средним временем наблюдения в исследовании 65 месяцев в исследовании PCYC-1112-CA у пациентов в группе приема препарата Имбрувика наблюдалось снижение риска смерти или прогрессирования на 85% у пациентов. Средняя оценка исследователем PFS по критериям IWCLL составила 44,1 месяца [95% ДИ (38,47, 56,18)] в группе Имбрувика и 8,1 месяца [95% ДИ (7,79, 8,25)] соответственно в группе офатумумабу; ЧСС = 0,15 [95% ДИ (0,11, 0,20)]. Оценка ORR, оцененной исследователем в группе Имбрувика составила 87,7% против 22,4% в группе офатумумабу. На момент окончательного анализа 133 (67,9%) из 196 пациентов, сначала рандомизированных в группу лечения офатумумабом, перешли к лечению ибрутинибом. Средняя оценка исследователем PFS2 (время от рандомизации до события PFS после первой дальнейшей противоопухолевой терапии) согласно критериям IWCLL составила 65,4 месяца [95% ДИ (51,61, нельзя оценить)] в группе Iмбрувика и 38,5 месяцев [95 % ДИ (19.98, 47.24)] соответственно в группе офатумумабу; ЧСС = 0,54 [95% ДИ (0,41, 0,71)]. Медиана ОС составляла 67,7 месяца [95% ДИ (61,0, нельзя оценить)] в группе Имбрувика.

Комбинированная терапия.

Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика пациентам, которые ранее уже получали лечение ХЛЛ, в дальнейшем оценивались в ходе рандомизированного двойного слепого исследования ИИИ фазы, в котором пациенты получали препарат Имбрувика в сочетании с бендамустином и ритуксимабом (БР) или плацебо и БР. Пациенты (n = 578) были рандомизированы 1: 1 и получали ибрутиниб в дозе 420 мг в сутки или плацебо в сочетании с БР до прогрессирования заболевания или неприемлемого степени токсичности. Все пациенты получали БР в течение максимум шести 28-дневных циклов. Бендамустин применяли в дозе 70 мг / м ² внутривенных инфузий продолжительностью не менее 30 минут в дни 2 и 3 цикла 1, в дни 1 и 2 циклов 2-6 в течение не менее 6 циклов. Ритуксимаб применяли в дозе 375 мг / м ² в день 1 цикла 1 и в дозе 500 мг / м ² в день 1 циклов 2-6. 90 пациентов, которые были рандомизированы для применения плацебо + БР, перешли в группу препарата Имбрувика после подтверждения прогрессирования заболевания в соответствии с оценкой IRC. Средний возраст составил 64 года (диапазон - 31-86 лет), 66% были мужчинами, 91% - европеоидной расы. Все пациенты в начале лечения имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG. Среднее время с момента установления диагноза был 6 лет, среднее количество предыдущих курсов лечения - 2 (диапазон - 1-11). В начале лечения 56% пациентов имели менее 1 опухоль ≥ 5 см, у 26% пациентов была делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования оценивалась IRC согласно критериям IWCLL. Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка	Имбрувика + БР (N = 289)	Плацебо + БР (N = 289)
Выживаемость без прогрессирования а
Медиана (ДИ 95%), месяца	не была достигнута	13,3 (11,3, 13,9)
	Относительный риск = 0,203 (ДИ 95%: 0,150, 0,276)
Общий ответ на лечение b,%	82,7	67,8
Общая выживаемость (ОВ) с	Относительный риск = 0,628 (ДИ 95%: 0,385, 1,024)

^А Согласно оценке IRC.

^b Согласно оценке IRC, общий ответ на лечение (полный ответ, полный ответ с неполным восстановлением костного мозга, нодулярная частичный ответ, частичный ответ).

^С Медиана полной ответа не достигнута в обеих группах.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ).

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика для пациентов с МВ (лимфоплазмоцитарная лимфомой с секрецией иммуноглобулина М (IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 63 пациентов, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов составил 63 года (в диапазоне от 44 до 86 лет), 76% пациентов были мужского пола, 95% пациентов - европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза составляла 74 месяца, а среднее количество предыдущих курсов лечения - 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация IgM составляла 3,5 г/дл, у 60% пациентов была анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл или 6,8 ммоль / л).

Имбрувику применяли внутрь в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности. Первичной конечной точкой в этом исследовании была общая ответ на лечение (ЗВЛ). ЗВЛ и продолжительность ответы, оценивали по критериям III Международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, приведены в таблице 6.

Таблица 6. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с МВ (N = 63)

ЗВЛ (%)	87,3
95% ДИ (%)	(76,5; 94,4)
ддЧВ (%)	14,3
ЧО (%)	55,6
МВ (%)	17,5
Средняя ТВ (месяцев)	ВС (0,03+, 18,8+)

ДИ - доверительный интервал, ддЧВ - очень хорошая частичный ответ, ЧО - частичный ответ; МВ - минимальная ответ, ВС - не достигнуто.

Средняя продолжительность периода до достижения ответа составила 1,0 месяца (диапазон: 0,7 - 13,4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым надзорным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 83%, очень хорошая частичный ответ (ддЧВ) - 11%, частичный ответ (ЧО) - 51%.

Фармакокинетика

Абсорбция. Ибрутиниб после перорального применения быстро всасывается при средней Tmax 1-2 часа. Биодоступность натощак (n = 8) составила 2,9% (90% доверительный интервал (ДИ) = 2,1- 3,9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с пищей. Фармакокинетика ибрутинибу не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ибрутинибу в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения AUC при приеме дозы 560 мг составляли 953 ± 705 нг * ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60% концентрация ибрутинибу в плазме (AUClast) по сравнению концентрациями после приема за 30 минут до или через 30 мин после еды или через 2:00 после завтрака с высоким содержанием жиров.

Растворимость ибрутинибу зависит от рН, при высоких значениях рН растворимость снижается. При однократном приеме 560 мг ибрутинибу натощак здоровыми добровольцами и после применения омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приемом только ибрутинибу соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) были 83% (68-102%), 92 % (78-110%) и 38% (26-53%) для AUC0-24год, AUClast и Cmax соответственно.

Распределение. Обратимое связывание ибрутинибу с белками плазмы крови человека in vitro составляет 97,3% и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг / мл. Объем распределения в равновесном состоянии (Vd, ss / F) составлял примерно 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется с участием CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболита, имеет примерно в 15 раз ниже активность ингибитора ОТК, чем ибрутиниб. Участие CYP2D6 в метаболизме ибрутинибу незначительна, поэтому особых оговорок для пациентов с разными генотипами CYP2D6 нет.

Вывод. Воображаемый клиренс (CL / F) ибрутинибу составляет примерно 1000 л/ч, период полувыведения - от 4 до 13 ч. После однократного приема внутрь ¹⁴ С-ибрутинибу с радиоактивной меткой здоровым добровольцам примерно 90% радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом (80%) и мочой (менее 10%). Неизмененный ибрутиниб в кале составлял 1% и не наблюдалось в моче.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ибрутинибу.

Дети. Фармакокинетика ибрутинибу у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ибрутинибу.

Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ибрутинибу.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем - 83 ± 19 кг) не имела существенного влияния на клиренс ибрутинибу.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутинибу незначительна; выведение метаболитов ибрутинибу с мочой составляет пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных относительно применения ибрутинибу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе (см. Раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ибрутинибу натощак. Была продемонстрирована значительная межсубъектных вариабельность, но в среднем наблюдалось увеличение концентрации ибрутинибу (AUClast) в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайльд - Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайльд - Пью, n = 10) и тяжелой (класс с по Чайльд - Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутинибу также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3,3% в здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ибрутинибу увеличивается примерно в 4,1 9,8 и 13 раз у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с субстратами / ингибиторами транспортных белков. Исследования in vitro показали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других главных белков-транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольний метаболит ибрутинибу и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и BCRP in vitro (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показания

Имбрувика качестве монотерапии применяется для лечения мантийноклитиннои лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Имбрувика качестве монотерапии применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения.

Имбрувика в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, получивших минимум один курс лечения.

Имбрувика качестве монотерапии применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, получивших минимум один курс лечения, или в качестве терапии первой линии у пациентов, которым нельзя проводить химио- иммунотерапию.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любой из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Ибрутиниб метаболизируется с участием фермента 3A4 (CYP3A4) системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутинибу в плазме

Следует избегать одновременного применения Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ибрутинибу в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ибрутинибу натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ибрутинибу в плазме (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ибрутинибу в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препарат Имбрувика с пищей, одновременное введение мощного ингибитора CYP3A4 вориконазола повышало Cmax в 6,7 раза, AUC в 5,7 раза. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазодоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза превышает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или меньше). Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по коррекции дозы при необходимости (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ибрутинибу в 5-9 раз. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицин, ампренавиром, Апрепитант, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинибом, дарунавир / ритонавиром, дилтиазем, флуконазолом, фосампренавиру, иматинибом, верапамилом, амиодароном, Дронедарон). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (капсула) в срок одновременного лечения.

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препарат Имбрувика с пищей, одновременное применение ингибитора CYP3A4 эритромицина повышало Cmax в 3,4 раза, AUC в 3,0 раза. При назначении умеренного ингибитора CYP3A4 (например флюконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, кризотинибу, дилтиазема, фосампренавиру, иматиниба, верапамила, амиодарона и дронедарона) показано снижение дозы препарата Имбрувика до 280 мг (две капсулы) в течение времени применения ингибитора. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по коррекции дозы при необходимости (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ибрутинибу натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ибрутинибу в

Одновременное применение с грейпфрутовым соком, содержащим ингибиторы CYP3A4, в 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ибрутинибу примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения Имбрувика следует избегать употребления грейпфрутов и Померанц (горьких апельсинов), поскольку они содержат умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. Раздел «Способ применения и дозы)».

Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутинибу в плазме

Применение препарата Имбрувика с индукторами CYP3A4 может снижать концентрации ибрутинибу в плазме крови.

Одновременное применение ибрутинибу натощак рифампицин, мощным индуктором CYP3A4, в 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ибрутинибу на 92% и 90% соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутинибу с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (например карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременного применения с препаратом Имбрувика, поскольку могут снижать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с более слабой индукторной действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ибрутинибом (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с препаратом Имбрувика, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку степень растворимости ибрутинибу зависит от уровня рН, является теоретический риск снижения концентрации ибрутинибу в плазме вследствие применения лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалась in vivo.

При однократном приеме ибрутинибу в дозе 560 мг натощак здоровыми добровольцами после применения омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней наблюдались низкие значения С max ибрутинибу. Доказательств, что ниже значения максимальной концентрации имеют клиническое значение, нет. В базисных клинических исследованиях лекарственных средств, повышающих значение рН желудка (например ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений.

Влияние ибрутинибу на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro. Клинических данных относительно взаимодействий с этим механизмом нет, однако нельзя исключить возможность подавления Р-гп ибрутинибом в кишечнике и BCRP после приема дозы. Для предупреждения возможных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, являются субстратами Р-гп или BCRP (такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать не менее чем за 6:00 до или через 6:00 после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может подавлять BCRP в печени и увеличивать концентрацию лекарственных средств, подвергающихся BCRP-опосредованном выведению через печень, как розувастатин.

В исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными заболеваниями одна доза ибрутинибу в количестве 560 мг не было клинически значимого влияния на воздействие субстрата CYP3A4 мидазолама. В этом же исследовании 2 недели лечения ибрутинибом по 560 мг в сутки не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата CYP3A4 мидазолама, а также бупропион субстрата CYP2B6.

Особенности применения

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией или без, получавших лечение препаратом Имбрувика. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурия.

С клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, нуждающихся в терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Имбрувика. Следует избегать также применение рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Имбрувика пациентам, которые нуждаются в лечении антикоагулянтами или препаратами, угнетающими функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом. Следует проводить особенно тщательное наблюдение при назначении антикоагулянтной терапии.

Терапию Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Механизм развития геморрагических осложнений окончательно не выяснен.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостаз у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (> 400000 / мкл) повышает риск развития лейкостаз. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и / или циторедукцию.

Инфекции.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (большинство пациентов также имели нейтропения). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям. Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартной терапии пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ибрутиниб, после или во время иммуносупрессивной терапии. При возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов у пациентов врачу следует рассмотреть возможность возникновения ПМЛ при дифференциальной диагностики. При подозрении на ПМЛ следует принять соответствующие меры по диагностике и приостановить лечение ибрутинибом к исключению диагноза ПМЛ. При любом сомнении следует направить пациента к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая МРТ, желательно с контрастом, анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема, а также повторную оценку неврологического статуса пациента.

Цитопения.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопении 3-го или 4-й степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ).

У пациентов, получавших Имбрувику, наблюдались случаи возникновения интерстициальных заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на ИЗЛ. При появлении таких симптомов лечения Имбрувика приостанавливают и начинают соответствующее лечение ИЗЛ. Если симптомы остаются, следует взвесить польза / риск лечения Имбрувика и откорректировать дозу в соответствии с рекомендациями.

Фибрилляция сердца / трепетание.

Сообщалось о случаях фибрилляции, трепетание предсердий и желудочковой тахиаритмии у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Случаи фибрилляции предсердий и трепетание предсердий возникали чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием относительно появления признаков аритмий сердца.

Следует оценить клиническое состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением одышка, головокружение и потеря сознания и провести исследования ЭКГ.

Пациентам, у которых развиваются симптомы желудочковой тахиаритмии, следует временно приостановить лечения Имбрувика, а перед возможным восстановлением терапии следует провести тщательную клиническую оценку пользы и рисков лечения.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, требующих терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция предсердий у которых развивается во время терапии препаратом Имбрувика. При наличии высокого риска и в случае, если альтернативное лечение неприемлемо, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под строгим наблюдением врача.

Цереброваскулярные осложнения.

При применении ибрутинибу сообщалось о случаях цереброваскулярных осложнений, транзиторного ишемического приступа и ишемического инсульта, в т. ч. с летальным исходом, с и без сопутствующей фибрилляции предсердий и / или гипертонии. Время от начала лечения ибрутинибом к возникновению ишемических заболеваний сосудов центральной нервной системы в большинстве случаев составлял несколько месяцев (более 1 месяца у 78% и более 6 месяцев в 44% случаев), что говорит о необходимости регулярного мониторинга состояния пациентов (см. Раздел «Особенности применения »Фибрилляция сердца / трепетание и раздел« Побочные реакции »).

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высокой опухолевой нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомного рак кожи.

Во время сводных сравнительных рандомизированных исследований ИИИ фазы о случаях немеланомного рака кожи более часто сообщалось в группе ибрутинибу, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов относительно возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на QT-интервал.

Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Имбрувика вызывает незначительное сокращение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, необходимо опираться на клиническую оценку, принимая решение о назначении ибрутинибу пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе).

Вирусная реактивация.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, включая летальный исход, принимавших препарат Имбрувика. Перед началом лечения Имбрувика следует провести анализ на наличие вируса гепатита В (ВГВ). Для пациентов, у которых результаты тестирования окажутся положительными, рекомендована консультация специалиста с опытом лечения гепатита В. Если у пациента положительный результат серологического исследования, перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, а также необходимо наблюдение и лечение в соответствии с местными требованиями по предотвращению реактивации вируса гепатита В.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутинибу в плазме и увеличению риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутинибу и потери эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами / индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения Имбрувика (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Имбрувика может оказать негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо принимать эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Имбрувика и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Данных по применению препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных наличие репродуктивной токсичности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риска для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить кормление грудью во время лечения Имбрувика.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг / сут у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека - 16 мг/кг / сут). Нет данных о влиянии ибрутинибу на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Имбрувика имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось о том, головокружение и астению у некоторых пациентов, получавших препарат Имбрувика. Это необходимо принимать во внимание, оценивая возможность управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластических препаратов.

Дозировка

Мантийноклитинна лимфома

Рекомендуемая доза Имбрувика для лечения ГКБ - 560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемии Вандельстрема

Рекомендуемая доза Имбрувика для лечения ХЛЛ в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами - 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Рекомендуемая доза Имбрувика для лечения МВ - 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или пока пациент переносит лечение.

Корректировка дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ибрутинибу в плазме крови (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу ибрутинибу следует уменьшить до 280 мг (2 капсулы) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу ибрутинибу следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1-й степени или до исходного уровня (выздоровления) допускается возобновления приема препарата Имбрувика в начальной дозе. В случае повторного развития токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблице 7.

Таблица 7

эпизод токсичности	Корректировка дозы для лечения ГКБ после выздоровления	Корректировка дозы для лечения ХЛЛ / МВ после выздоровления
первый	восстановить в дозе 560 мг в сутки	восстановить в дозе 420 мг в сутки
второй	восстановить в дозе 420 мг в сутки	восстановить в дозе 280 мг в сутки
третий	восстановить в дозе 280 мг в сутки	восстановить в дозе 140 мг в сутки
четвертый	прекратить применение препарата Имбрувика

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы Имбрувика пропущено, следует как можно быстрее принять эту дозу в день пропуска и вернуться к обычному режиму приема на следующий день. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пожилым пациентам (старше 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Имбрувика пациентам с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью участвовали в клинических исследованиях препарата Имбрувика. Нет необходимости корректировать дозу препарата Имбрувика пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30 мл/мин). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в плазме. Назначение препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Во время клинического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени происходило повышение концентрации ибрутинибу в плазме крови. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А и В по Чайльд - Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг (2 капсулы) и 140 мг (1 капсула) в сутки соответственно. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами относительно появления признаков токсичности и в случае необходимости корректировать дозу. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайльд - Пью).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Имбрувика.

Способ применения и дозы

Препарат Имбрувика принимают перорально один раз в день, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время суток. Капсулу глотают целиком с водой, не открывая, а не разламывая и не разжевывая. Нельзя запивать капсулы грейпфрутовым или Померанцевым соком.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Опыт передозировки Имбрувика ограничен. В исследованиях I фазы не удалось достичь максимальной переносимой дозы у пациентов, получавших до 12,5 мг/кг / день (1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, получил дозу 1680 мг, развилось обратимое повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) 4-й степени. Специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется употреблять обычных поддерживающих мер и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Побочные реакции

Профиль безопасности опирается на сводные данные по 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика в трех клинических исследованиях II фазы, четырех рандомизированных исследованиях ИИИ фазы и в постмаркетинговый период. В клинических исследованиях пациенты с ГКБ получали препарат Имбрувика в дозе 560 мг один раз в день, пациенты с ХЛЛ или МВ - 420 мг один раз в день. Все пациенты в клинических исследованиях продолжали лечение до прогрессирования заболевания или достижения непереносимости препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были диарея, нейтропения, кровотечения (например появление кровоизлияний на коже), мышечно-скелетные боли, тошнота, сыпь, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 5%) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия.

Нежелательные реакции при лечении В-клеточных злокачественных новообразований и в постмаркетинговый период приведены в таблице 8 по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 8. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ибрутинибу для лечения В-клеточных злокачественных заболеваний ^†

Класс систем органов	Категория частоты	побочная реакция	Все степени тяжести (%)	≥ 3 степень тяжести
Инфекции и инвазии	очень часто	пневмония *, инфекция верхних дыхательных путей Синусит * Инфекционные заболевания кожи *	16 19 11 10	10 1 1 3
	часто	сепсис *# Инфекции мочевыводящих путей	4 9	4 2
	нечасто	реактивация вируса гепатита В @ #
Доброкачественные и злокачественные новообразования	часто	немеланомного рак кожи * Базальноклеточный карцинома плоскоклеточный рак кожи	6 3 2	1
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	нейтропения Тромбоцитопения Анемия	30 20	26 10
	часто	фебрильная нейтропения лейкоцитоз Лимфоцитоз	5 2 2	5 1 1
	нечасто	лейкостаз
Со стороны иммунной системы	часто	интерстициальные заболевания легких * #,а	2
Со стороны метаболизма и пищеварения	часто	синдром лизиса опухоли Гиперурикемия Обезвоживания	1 7	1 2
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль	13	1
	часто	периферическая нейропатия *, а Головокружение	5 9
	нечасто	цереброваскулярные осложнения #а Преходящие ишемические атаки а Ишемический инсульт #а	1
Со стороны органов зрения	часто	нечеткость зрения	7
Со стороны сердца	часто	фибрилляция предсердий Желудочковая тахиаритмия *b	6 1	3
Со стороны сосудов	очень часто	геморрагические осложнения *# Кровоизлияния на коже *	30 22	1
	часто	субдуральная гематома # Носовые кровотечения Петехии Артериальная гипертензия *	1 8 7 10	1 4
Со стороны пищеварительного тракта	очень часто	диарея Рвота Стоматит * Тошнота Запор Сухость во рту	41 14 13 27 16	3 1 1
Со стороны пищеварительной системы	неизвестно	печеночная недостаточность *, а	неизвестно	неизвестно
Со стороны кожи и подкожных тканей	очень часто	высыпания *	22	2
	часто	крапивница а Эритема а Онихоклазия а	1 2 2
	нечасто	ангионевротический отек а Панникулит
неизвестно	синдром Стивенса - Джонсона а	неизвестно	неизвестно
Со стороны мышечной и соединительной ткани	очень часто	артралгия Мышечные спазмы Мышечно-скелетные боли *	12 14 28	1 3
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто	лихорадка Периферический отек	20 14	2 1

^† Показатель частоты округленный до ближайшего целого числа.

* Обобщающий термин, включающий несколько побочных реакций.

^# Включая случаи с летальным исходом.

^@ Выбранный срок более низкого уровня.

^А Спонтанные сообщение постмаркетинговый период.

^b Частота рассчитана на основе данных, полученных в ходе клинических исследований Имбрувикы качестве монотерапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы через побочные реакции.

981 пациент получал лечения В-клеточных злокачественных новообразований препаратом Имбрувика. Из них 5% прекратили лечение главным образом через побочные реакции, которые включали пневмонию, фибрилляция предсердий, кровотечения, инфекции, субдуральная гематома.

Примерно в 6% случаев побочные реакции требовали снижения дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика, 62% были в возрасте от 65 лет. Побочные реакции 3-го или выше степени тяжести чаще возникали у пациентов пожилого возраста, получавших лечение препаратом Имбрувика (в 13% пациентов в возрасте от 65 лет и у 7% в возрасте до 65 лет). Побочными реакциями 3-го или выше степени тяжести, наблюдались чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.

Долгосрочные данные о безопасности

Были проанализированы долгосрочные данные о безопасности в течение 5 лет в 1178 пациентов (ХЛЛ, n = 162, что не получали лечения, рецидив / рефрактерный ХЛЛ n = 646 и рецидив / рефрактерный ГКБ n = 370), получавших препарат Имбрувика. Средняя продолжительность лечения ХЛЛ составила 51 месяц (диапазон от 0,2 до 98 месяцев), причем 70% и 52% пациентов получали лечение более 2 лет и 4 года соответственно. Средняя продолжительность лечения ГКБ составляла 11 месяцев (диапазон от 0 до 87 месяцев), причем 31% и 17% пациентов получали лечение более 2 лет и 4 года соответственно. Общий известный профиль безопасности пациентов, находящихся под влиянием Имбрувика, оставался неизменным, за исключением растущей распространенности артериальной гипертензии, без выявления новых проблем безопасности. Распространенность для гипертонии 3 степени или больше составляла 4% (год 0-1), 6% (год 1-2), 8% (год 2-3), 9% (год 3-4) и 9% (год 4 - 5). Заболеваемость в течение 5-летнего периода составила 11%.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данные отсутствуют.

Упаковка

По 90 капсул или 120 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Силаг АГ / Cilag AG.

Адрес

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария /

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины