АЛИМТА

Состав

Действующее вещество Пеметрексед;

1 флакон содержит 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа натрия гептагидрата;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого или желто-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Алимта (пеметрексед) является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которой нарушаются основные фолатзалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзалежнимы биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы кумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени - в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения его в качестве монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг / ^м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 9 л / ^м2. Исследования in vitro показали, что примерно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печеночном метаболизма; 70-90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения - 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3%. Общий системный влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет одновременное применение цисплатина. Перорального добавки фолиевой кислоты и применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Показания

Злокачественная мезотелиома плевры.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.

Немелкоклеточным раком легких.

Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.

Алимта качестве монотерапии показана для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Алимта качестве монотерапии показана для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности

Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно с локальными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или реже клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен> 1600 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных явлений. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 - 79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем Цитотоксины.

-За повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано) - из-за риска системного, возможно летального, заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией) миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессии у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1,5 × · 10 ⁹ / л, а число тромбоцитов до значения ≥ 100 × · 10 ⁹ / л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньше общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4-й степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4-й степени, наблюдались при предварительном применении фолиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут) в течение 2 дней до применения пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований применения пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и признаками и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. В ходе 2-й фазы исследования пеметрекседа с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях была обнаружена отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечным токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивное статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Поло зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Этим пациентам следует уделять особое внимание и соблюдать осторожность при применении других радиосенсибилизуючих средств.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, что эквивалентно примерно 2,7% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызвать генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появления побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500 мг / м ² площади поверхности тела (ППТ) в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м ² ППТ в виде инфузии в течение 2:00 примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и / или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Алимта составляет 500 мг / м ² ППТ в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в день.

Для уменьшения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350 - 1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует делать биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ³ 1,5 × · 10 ⁹ / л, а тромбоцитов - ³ 100 × · 10 ⁹ / л перед проведением любого цикла химиотерапии.

КК должна быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АлАт и АсАт не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться минимальных значений гематологических показателей или на максимальной негематологических токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно приостановить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1 - 3, соответствующие применению Алимта в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

показатели	доза
Наименьшее значение ANC × · 10 9 / л и меньше тромбоцитов ³ 50 × · 10 9 / л	75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Минимальное количество тромбоцитов × · 10 9 / л без учета наименьшего значения ANC	75% предыдущей дозы (для обоих препаратов)
Минимальное количество тромбоцитов × · 10 9 / л при наличии кровотечения а без учета наименьшего значения ANC	50% предыдущей дозы (для обоих препаратов)

^А Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ CTC 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение Алимта следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность ^{a, b}

Доза Алимта (мг / м 2)	Доза цисплатина (мг / м 2)
Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита	75% предыдущей дозы	75% предыдущей дозы
Любая диарея, что требует госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-го или 4-й степени	75% предыдущей дозы	75% предыдущей дозы
Мукозит 3-го или 4-й степени	50% предыдущей дозы	100% предыдущей дозы

^a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Кроме нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы Алимта и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-го или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы Алимта (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Нейротоксичность

Степень CTC a	Доза Алимта (мг / м 2)	Доза цисплатина (мг / м 2)
0-1	100% предыдущей дозы	100% предыдущей дозы
2	100% предыдущей дозы	50% предыдущей дозы

^a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального Института Рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию Алимта следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-го или 4-й степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта - Хольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин была недостаточной для рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в> 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в> 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в> 5 раз от верхней границы нормы (наличие метастаз в печени), по отдельности не изучали.

Метод применения.

Алимта предназначена для внутривенного применения. Алимта следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Предостережение по приготовлению и применению лекарственного средства Алимта изложенные в разделе «Особые меры безопасности». Рекомендации по растворения и разбавления Алимта приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшее разведение пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Алимта. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Растворить содержимое флакона 500 мг в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или желто-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению Алимта в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция, как с лихорадкой, так и без нее, диарея и / или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината / фолиевой кислоты.

Побочные реакции

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечное токсичность, что проявляется как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию / сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

В таблице 4 перечислены побочные явления независимо от причины их возникновения, связанные с применением пеметрекседа в качестве монотерапии или в сочетании с цисплатином, которые наблюдались в рамках ключевых регистрационных исследований (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и постмаркетингового периода.

ПР перечисленные ниже классами систем органов MedDRA. Для классификации частоты была использована такая терминология:

Очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥ 1/10000 до

Таблица 4

Частота побочных явлений всех категорий независимо от причинности в рамках ключевых регистрационных исследований: JMEI (Алимта против доцетаксел), JMDB (Алимта и Цисплатин против гемзар и цисплатин), JMCH (Алимта плюс Цисплатин против цисплатин), JMEN и PARAMOUNT (Пеметрексед вместе с лучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care) по сравнению с плацебо вместе с лучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care)) и постмаркетингового периода.

Системы органов (MedDRA)	очень часто	часто	нечасто	редко	Очень редко	С незапамятных мою сплошь той
Инфекции и инвазии	Инфекционный фарингит a	сепсис b	Дермогипо-дермиты
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	нейтропения Лейкопения Снижение гемоглобина	фебрильная нейтропения Уменьшение количества тромбоцитов	панцитопения	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность	анафилактический шок
Нарушение метаболизма и питания	обезвоживание
Со стороны нервной системы	расстройство вкуса Периферическая двигательная нейропатия Периферическая сенсорная нейропатия Головокружение	Цереброваску-лярного случай Ишемический инсульт Внутришньоче-треснет кровоизлияние
Офтальмологич- Ни нарушения	конъюнктивит Сухость глаз Повышенная слезливость Сухой кератоконьюнк-тивит Отек век Заболевания поверхностного слоя глаз
нарушения	сердечная недостаточность Аритмия	стенокардия Инфаркт миокарда Ишемическая болезнь сердца Наджелудочковая аритмия
сосудистые нарушения	Периферическая ишемия с
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	легочная эмболия Интерстициальные болезни легких bd
Со стороны желудочно-кишечного тракта	стоматит Анорексия Рвота Диарея Тошнота	диспепсия Запор Боль в животе	ректальный кровоизлияние Желудочно-кишечные кровоизлияния Перфорация кишечника Эзофагит Колит e
гепатобилиарной системы	Повышение уровня аланинамино-трансферазы Повышение уровня аспартатамино-трансферазы	гепатит
Со стороны кожи и подкожной ткани	сыпь Отшелушивание кожи	гиперпигментация Зуд Мультиформная эритема Алопеция Крапивница	эритема	Синдром Стивенса - Джонсона b Токсический епидермаль ный некролиз b Пемфигоид Буллезный дерматит Приобретенный буллезный эпидермолиз Эритематоз ный отек f Псевдоце-люлит Дерматит Экзема Пруриго
Со стороны мочевыделительной системы	Уменьшение клиренса креатинина Повышение уровня креатинина в крови	почечная недостаточность Снижение скорости клубочковой фильтрации	Нефрогенный нецук-рвы диабет Некроз почки вых кана-льцив
Общие нарушения и реакции в месте введения	слабость	пирексия Боль Отеки Боль в груди Воспаление слизистой оболочки
исследование	Повышение уровня гамма-глутамилтранс-пептидаза
Травмы, отравления и осложнения во время процедур	лучевой эзофагит Лучевой пневмонит	радиационный дерматит

^АС нейтропенией и без нее.

^b В некоторых случаях летальный.

^c Иногда приводит к некрозу конечностей.

^d С дыхательной недостаточностью.

^e Наблюдается только в сочетании с цисплатином.

^fОсновном нижних конечностей.

Срок годности

3 года.

Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата Алимта не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий Алимта следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Условия хранения

Хранить при температуре 15-25 °C в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Несовместимость

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка

Лиофилизат в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производство по полному циклу:

Эли Лилли энд Компани.

Eli Lilly and Company.

Маркировка и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии:

Лилли Франс.

Lilly France.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

Лилли Корпорейт Сентер, Индианаполис, Индиана, 46285, США.

Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana (IN) 46285, United States (USA).

Промышленная зона 2, ул. Полковника Лилли, 67640 Фегершайм, Франция.

Zone Industrielle, 2 rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины