ЛЕНАЛИДОМИД ЗЕНТИВА

Состав

Действующее вещество: lenalidomide;

1 капсула содержит леналидомиду 5 мг или 10 мг, 15 мг, или 25 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат

Для капсул 5 мг оболочка капсулы размером № 2 (LP638), содержащий:

Крышка:Желатин, титана диоксид (Е 171), FD&C Голубой № 1 (Е 133), FD&C Желтый № 6 (Е 110) тело желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172)

Состав печатной краски: шеллак (E 904), пропиленгликоль (E 1520), концентрированный раствор аммиака (E 527), железа оксид черный (E 172), калия гидроксид (E 525)

Для капсул 10 мг оболочка капсулы размером № 0 (LP639), содержащий:

Крышка:Желатин, титана диоксид (Е 171), FD&C Желтый № 5 (Е 102), FD&C Красный № 40 (Е 129), FD&C Голубой № 1 (Е 133) тело желатин, титана диоксид (Е 171), FD&C Красный № 40 (Е 129), FD&C Голубой № 1 (Е 133), FD&C Желтый № 6 (Е 110)

Состав печатной краски: шеллак (E 904), пропиленгликоль (E 1520), концентрированный раствор аммиака (E 527), железа оксид черный (E 172), калия гидроксид (E 525)

Для капсул 15 мг оболочка капсулы размером № 2 (LP640), содержащий:

Крышка:Желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172) тело желатин, титана диоксид (Е 171), FD&C Красный № 40 (Е 129), FD&C Голубой № 1 (Е 133), FD&C Желтый № 5 (Е 102);

Состав печатной краски: шеллак (E 904), пропиленгликоль (E 1520), концентрированный раствор аммиака (E 527), железа оксид черный (E 172), калия гидроксид (E 525)

Для капсул 25 мг оболочка капсулы размером № 0 (LP642), содержащий:

Крышка:Желатин, титана диоксид (Е 171), вода; тело желатин, титана диоксид (Е 171), вода;

Состав печатной краски: шеллак (E 904), пропиленгликоль (E 1520), концентрированный раствор аммиака (E 527), железа оксид черный (E 172), калия гидроксид (E 525).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Для капсул 5 мг зеленая непрозрачная крышечка / светло-коричневый непрозрачный корпус капсулы, размер капсулы № 2, с надписью черным цветом «LP» на крышечке и «638» на корпусе, содержимое - белый порошок

Для капсул 10 мг желтая непрозрачная крышечка / серый непрозрачный корпус капсулы, размер капсулы № 0, с надписью черным цветом «LP» на крышечке и «639» на корпусе, содержимое - белый порошок

Для капсул 15 мг коричневая непрозрачная крышечка / серый непрозрачный корпус капсулы, размер капсулы № 2, с надписью черным цветом «LP» на крышечке и «640» на корпусе, содержимое - белый порошок

Для капсул 25 мг белая непрозрачная крышечка / белый непрозрачный корпус капсулы, размер капсулы № 0, с надписью черным цветом «LP» на крышечке и «642» на корпусе, содержимое - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Механизм действия леналидомиду базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоетичних и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки ММ и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и естественными клетками-киллерами (ПК), увеличивает количество ПК T-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образования микрососудов, усиливает выработку фетального гемоглобина CD34 + гемопоэтических стволовых клеток, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ-6) моноцитами.

При Миелодиспластический синдроме (МДС) с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирования путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазная ферментного комплекса, включающего в себя белок 1 (DDB1), что связывается с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулин 1 (Roc1). При наличии леналидомиду цереблон связывается с субстратной белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционных факторов, приводя к их убиквитиновои и дальнейшей деградации, что оказывает цитотоксический и иммуномодулирующим эффектом.

Фармакокинетика

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, поэтому он может существовать в виде оптически активных форм S (-) и R (+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1NHCl.

Абсорбция

Леналидомид быстро всасывался после приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (max) достигла от 0,5 до 2:00 после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) растут пропорционально с увеличением дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления препарата. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомиду составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременный прием с жирной и калорийной пищей снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы (ММ) и МДС, где были установлены эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственное средство независимо от приема пищи. Итак, леналидомид можно применять независимо от приема пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомиду похож у пациентов с ММ и МДС.

Распределение.

In vitro связывание ^(14С) -леналидомиду с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид имеющийся в человеческой сперме (

Метаболизм и элиминация

Результаты исследования метаболизма в организме человека на основе данных in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомиду, поэтому при совместном применении леналидомиду с лекарственными средствами, угнетающими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболическая лекарственное взаимодействие маловероятно. Результаты Исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомиду на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным Исследования in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров OAT1 и OAT3 органических анионов (OAT), полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров (OCT) OCT1 и OCT2 органических катионов, белка-переносчика множественной резистентности и выведение токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты Исследования in vitro показывают, что леналидомид не влечет к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump - экспортирующая помпа желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомиду выводится с мочой. Судьба почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%, 4% леналидомиду выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомиду превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг в сутки период полувыведения из плазмы составляет около 3:00 у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5:00 у пациентов с ММ и МДС.

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомиду (экспозицию в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомиду изучали на пациентах с почечной недостаточностью при незлокачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценку УК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (

AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, соответственно по сравнению с группой, сочетающей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомиду увеличивался примерно с 3,5 ч у пациентов с КК> 50 мл/мин до более чем 9:00 у пациентов с нарушением функции почек max была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемое корректировки дозы для пациентов с нарушениями функции почек описано в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N = 16, общий билирубин-от> 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхняя граница нормы) или АСТ> ВМН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомиду (экспозицию в плазме крови). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Показания

Множественная миелома (ММ)

Поддерживающее лечение (монотерапия) у взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, которые прошли аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

Лечение (в комбинации с другими препаратами, см. Раздел «Способ применения и дозы») взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее не проходили лечение, также пациентам нельзя проводить трансплантацию.

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили хотя бы одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с трансфузийнозалежною анемией из-за низкого или промежуточный риск возникновения миелодиспластический синдромов, связанных с выявлением del (5q) цитогенетической аномалии, когда другие терапевтические варианты лечения недостаточны или неподходящими.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период беременности.

Репродуктивный возраст у женщин, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Если содержимое капсулы попал на кожу, ее следует немедленно промыть водой с мылом. При попадании леналидомиду на слизистую оболочку ее следует промыть большим количеством воды.

Дополнительные меры предостережения

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь во время терапии или в течение одной недели после прекращения лечения леналидомидом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Еритропоетичнои препараты или другие средства, которые могут повышать риск развития тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые получают леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследований лекарственного взаимодействия с оральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором фермента. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид при различных концентрациях не вызывало индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 / 5. Поэтому индукция, что приводит к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы, маловероятно, если леналидомид принимать в качестве монотерапии. Однако дексаметазон является слабым и умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность применения пероральных контрацептивов может уменьшиться во время лечения. Необходимо соблюдать эффективные меры контрацепции во избежание беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомиду по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированная терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым и умеренным индуктором ферментов, его влияние на варфарин неизвестен. Рекомендуется проводить тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

При одновременном применении леналидомиду по 10 мг 1 раз в сутки с дигоксином сопровождается увеличением экспозиции дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократно) на 14% при 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%] . Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомиду и сопроводительное прием дексаметазона). Итак, при лечении леналидомидом рекомендуется проверять концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном приеме леналидомиду с препаратами группы статинов существует повышенный риск развития рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. Существует необходимость в усиленном клиническом и лабораторном наблюдении, особенно в течение первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное зстосування одноразовой или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема доз леналидомиду (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеинов (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не их ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора / субстрата P-gp темсиролимусу (25 мг) не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомиду (25 мг в сутки). Одновременное применение леналидомиду не влияет на фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Предостережение в период беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающих жизни врожденных пороков. Экспериментальные исследования леналидомиду на животных показали результаты, подобные описанным ранее результатов для талидомида (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При приеме леналидомиду в период беременности риск развития врожденных дефектов у человека очень высок.

Условий Программы предотвращения беременности должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не имеют способности к деторождению

Женщина-пациент или женщина-партнерша мужчины-пациента считается может иметь детей, если она не соответствует как минимум одному из ниже указанных критериев:

- возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие онкотерапии или в период кормления грудью не исключает наличие репродуктивного потенциала)

- преждевременное угасание функции яичников подтверждено специалистом-гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе

- генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Для женщин репродуктивного возраста применение леналидомиду противопоказано, если не выполняется хотя бы одно из следующих условий:

- пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

-пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение полного цикла лечения и через 4 недели после окончания лечения;

- даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорея, она должна следовать всем советам по эффективной контрацепции;

- пациентка должна быть в состоянии соблюдать эффективных средств контрацепции;

-пациентка должны быть проинформированы, понимать возможные последствия беременности и необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

-пациентка понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность

- пациентка понимает и соглашается проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб;

- пациентка признает, что понимает опасность и необходимость в мерах предосторожности, связанных с применением леналидомиду.

Для мужчин, которые принимали леналидомид, фармакокинетические данные показали, что в процессе лечения леналидомид оказывается в семенной жидкости в чрезвычайно низких количествах и не проявляется через 3 дня после прекращения терапии у здоровых мужчин. В качестве меры пресечения и учитывая особенности популяции с длительным периодом элиминации, например пациенты с нарушениями функции почек, все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

- осознавать ожидаемый тератогенный риск при осуществлении полового акта с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;

-розумиты необходимость использования презерватива, если осуществляется половой акт с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не используя эффективную контрацепцию (даже если у мужчины была вазэктомия) во время лечения и в течение одной недели после прерывания применения и / или прекращения лечения;

- понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения леналидомидом или сразу же после прекращения терапии, он должен немедленно проинформировать об этом своего врача, и то, что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератолога.

Врач, назначающий леналидомид, должен гарантировать женщинам репродуктивного возраста,:

- пациентка дотримуется условий Программы предотвращения беременности, в частности подтверждение, что она должным образом понимает проблему;

- пациентка соглашается соблюдать все вышеупомянутых условий.

Правила контрацепции

Женщины репродуктивного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время всего курса лечения, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

Надлежащими методами контрацепции являются следующие:

- импланты;

- внутриматочные системы (ВМС), которые выделяют левоноргестрел;

- депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

- стерилизация маточных труб;

- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

- ингибиторы овуляции, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Вследствие повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ММ, которые получают леналидомид в комбинированной терапии, и в меньшей степени у пациентов с ММ и МДС, которые получают монотерапии леналидомидом, применение комбинированных оральных контрацептивов Не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Если пациентка в настоящее время применяет комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти в один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск возникновения тромбоэмболических осложнений сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения комбинированной пероральной контрацепции. Эффективность применения контрацептивных стероидов может уменьшиться при комбинации леналидомиду с дексаметазоном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связанные с повышенным риском инфекционных осложнений при введении и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим необходимо профилактически назначать антибиотики, особенно пациенткам с нейтропенией.

Внутриматочные устройства, высвобождают медь обычно не рекомендуются из-за возможного риска развития инфекционных осложнений на момент введения или вследствие менструальной кровопотери, что может повлечь угрозу для пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Согласно местной практики, тест на беременность у женщин репродуктивного возраста нужно выполнять под контролем в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ / мл. Это требование касается и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто полностью воздерживается от половых отношений. Тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомиду женщинам репродуктивного возраста должно происходить в течение 7 дней после выдачи рецепта.

До начала лечения

Тесты на беременность выполняют в день назначения лечения под контролем врача или за 3 дня до визита к врачу, даже если пациентка использовала методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершения лечения

Тесты на беременность следует повторять под контролем врача каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания лечения леналидомидом, за исключением случая, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. Такие тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до визита к врачу, который назначает лечение.

Ограничения в применении и выдачи лекарственного средства

Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риск леналидомиду и строгие меры по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. Разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тест на беременность, назначение лечения и выдаче лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдачу леналидомиду женщинам репродуктивного возраста следует провести в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдачу лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов - не более чем на 12 недель.

Учебные материалы, ограничения для назначения и выдачи препарата

Для повышения безопасности и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при применении препарата владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов учебными материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможных тератогенные эффекты вследствие лечения леналидомидом, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию по использованию тестов для определения беременности.

Врач, назначающий препарат, должен информировать пациентов мужского и женского пола об ожидаемом тератогенный риск леналидомиду и проведению строгие меры по предотвращению беременности (согласно рекомендациям Программы по предотвращению беременности), а также обеспечить пациентов учебной брошюрой, картой пациента и / или эквивалентными материалами в соответствии к национальной системе идентификационных карт пациентов. Контролируемая на национальном уровне система распределения реализуется в сотрудничестве с государственными уполномоченными органами. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и / или эквивалентных материалов для контроля назначения и / или выдачи препарата. В идеале проведения теста на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдачу леналидомиду женщинам репродуктивного возраста следует провести в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением медицинского работника.

Другие особые предостережения и противопоказания к применению

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда было зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид, особенно в тех, которые имели известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. По состоянию пациентов с известные факторы риска, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить и принять меры для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ комбинация леналидомиду с дексаметазоном связана с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). В сочетании с мелфаланом и преднизоном был зафиксирован меньшую степень венозной и артериальной тромбоэмболии.

У пациентов с ММ и МДС лечения леналидомидом при монотерапии сопровождалось ниже риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозом глубоких вен и легочной эмболией), чем у пациентов с ММ, которые лечились леналидомидом в комбинированной терапии (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).

У пациентов с ММ комбинация леналидомиду с дексаметазоном сопровождалась повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). В сочетании с мелфаланом и преднизоном был зафиксирован меньшую степень риска. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, которые лечатся леналидомидом (мототерапия), чем у тех, кто лечится леналидомидом в комбинации с другими лекарственными средствами.

Риск возникновения артериальных тромбоэмболических событий у пациентов с ММ ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, по состоянию пациентов с известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры для того, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Одновременное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов. Итак, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые получают леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств в профилактических целях принимают только после тщательной оценки факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает любое тромбоэмболических осложнений, лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений лечения леналидомидом может быть заново начатое с начальной дозы в зависимости от оценки риск / польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Частыми дозолимитирующим токсичными явлениями при приеме леналидомиду является нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем ежемесячно для мониторинга цитопении. При лимфоме из клеток зоны мантии контролировать анализы следует каждые 2 недели в течение 3 и 4 циклов, а также в начале каждого курса лечения. Может возникнуть необходимость снижения дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии нейтропении врач должен подумать о применении препаратов факторов роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любых эпизоды повышения температуры.

Пациентов и врачей следует инструктировать внимательно следить за признаками и симптомами кровотечения, включая появление петехий и носовых кровотечений, особенно у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами, которые могут индуцировать кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции» (геморрагические нарушения)).

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами.

· Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ) у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получающих лечение леналидомидом

Побочные реакции, о которых свидетельствуют результаты исследования CALGB 100104, включают реакции после применения высоких доз мелфалана и аутоТСГК (ВДМ / АТСГК), а также побочные реакции, которые наблюдались во время периода поддерживающей терапии. Второй анализ идентифицировал только явления, случались после начала поддерживающей терапии.

Данные двух исследований, оценивали получения поддерживающей терапии пациентами с ВДММ, которым выполнили аутоТСГК, свидетельствуют, что в целом, нейтропения IV степени наблюдалась с высокой частотой в группе пациентов, получавших поддерживающую терапию леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% по сравнению с 26,7% [16,1% по сравнению с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 16,4% по сравнению с 0,7% в IFM 2005-02 соответственно). Вызванные лечением побочные явления нейтропении, обусловили прекращения терапии леналидомидом, зафиксировано в 2,2% пациентов в CALGB 100104 и 2,4% пациентов в IFM 2005-02 соответственно. Случаи фебрильной нейтропении IV степени спостеригалися с одинаковой частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и в группе плацебо в обоих исследованиях (0,4% по сравнению с 0,5% [0,4% по сравнению с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 0,3% по сравнению с 0% в IFM 2005-02 соответственно). Пациентам следует немедленно сообщать об эпизодах повышения терапии, может возникнуть необходимость в прекращении лечения и / или уменьшении дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась с высокой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группой плацебо в исследованиях, оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной ММ, которым проведено аутоТСГК (37,5% по сравнению с 30,3% [17, 9% по сравнению с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13,0% по сравнению с 2,9% в IFM 2005-02, соответственно). Пациентам и врачам необходимо наблюдать за симптомами кровотечений, включая появление петехий и носовых кровотечений, особенно у пациентов, получающих терапию препаратами, которые могут индуцировать кровотечение (см. Раздел «Побочные реакции» (геморрагические нарушения)).

• ВДММ у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация.

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, реже, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени согласовывались с группой сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, из-за чего может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III-IV степени наблюдалась реже в группах Rd и Rd18, получавших лечение, чем в группе сравнения (соответственно 8,1% против 11,1%). Пациентам и врачам следует следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе по петехиями и носовыми кровотечениями, особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать кровотечение.

• Недавно диагностирована множественная миелома (НДММ) у пациентов, которым не показана трансплантация и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

Комбинация леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с ВДММ связана с высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомиду с мелфаланом и преднизолоном пациентам с ММ связано с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени. Пациентам и врачам стоит следить за признаками и симптомами кровотечения, в том числе по петехиями и носовыми кровотечениями, особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать кровотечение.

• ММ с меньшей мере одной предыдущей линией терапии.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном пациентам с ММ, которые ранее получили по крайней мере один курс терапии, связанная с высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей лечение леналидомидом / дексаметазоном, по сравнению с 0,6% в группе, получавшей плацебо / дексаметазон) эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей лечение леналидомидом / дексаметазоном, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо / дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильные эпизоды медицинским работникам. Может потребоваться снижение дозы. В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

Применение комбинации леналидомиду с дексаметазоном при ММ связано с высокой частотой возникновения тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей лечение леналидомидом / дексаметазоном, по сравнению с 2,3% и 0,0 % в группе, получавшей плацебо / дексаметазон). Пациентам и врачам стоит следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехиями и носовыми кровотечениями, особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать кровотечение.

• МДС.

Лечение леналидомидом МДС связано с высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Со стороны щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипофункции и гиперфункции щитовидной железы. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, которые способны влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и его регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомиду структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферической нейропатии. При длительном применении леналидомиду в лечении впервые диагностовнои ММ не наблюдалось повышения частоты периферической нейропатии.

Транзиторное увеличение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП)

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение как СЛП. СЛП и реакция «опухолевого вспышки» (РПС) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда - у пациентов с лимфомами, которые ранее получали лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛП. Пациентами, склонными к риску развития СЛП и РПС, есть те, кто имеет высокое опухолевое нагрузки еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. По этим пациентами нужно внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и в случае необходимости принимать соответствующие меры. Имеются единичные сообщения о СЛП у пациентов с ММ, которые получали лечение леналидомидом, но нет ни одного сообщения о СЛП у пациентов, получавших лечение леналидомидом при МДС.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 вообще наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большим опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20%) ранних смертей в группе леналидомиду и 2/28 (7%) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/41 (40%) и 6/28 (21%).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 11/81 (14%) пациентов с большим опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомиду против 1/28 (4%) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большим опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомиду были нежелательные явления, 7/11 (64%).

Поэтому пациентов с большим опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большое опухолевое нагрузки определялось как минимум одна опухоль ≥5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций / реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. Пациенты, которые ранее имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщали о возможных перекрестные реакции между леналидомидом и талидомидом.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), были зарегистрированы при применении леналидомиду. Пациенты должны быть проинформированы врачами о симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинских работников в случае развития таких симптомов. Леналидомид нужно отменить при эксфолиативных или буллезный дерматит или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS. Восстановление лечение возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмене леналидомиду можно рассматривать и при других видах кожных реакций в зависимости от тяжести. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на кожные реакции на фоне применения талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗПИЛ) у пациентов, ранее лечили леналидомидом и дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗПИЛ включают Базиль или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗПИЛ принадлежали к солидных опухолей.

В клинических исследованиях ВДММ у пациентов, не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗПИЛ (случаи ОМЛ, МДС) у пациентов, получающих лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном к прогрессированию сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологические ПЗПИЛ не было повышенным по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ПЗПИЛ наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, получавшими лечение талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с ВДММ после перенесенной аутологичной трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при рассмотрении и применении в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно ОМЛ, ДМС, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), был выше в группе приема леналидомиду, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗПИЛ была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗПИЛ необходимо учитывать перед началом лечения леналидомидом или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗПИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирования к острому миелоидного лейкоза при низком и среднем - 1 риска МДС.

• Кариотип.

Базовые переменные, включая цитогенетическим комплексом, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у тех пациентов, которые зависят от трасфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q). Комбинированный анализ двух клинических исследований применения леналидомиду у пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска показал, что у лиц с комплексной цитогенетикой есть высший 2-летний кумулятивный риск прогрессии в ОМЛ (38,6%). Оцениваемый 2-летний уровень прогрессии в ОМЛ у пациентов с изолированной делецией 5q составил 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией. В результате соотношение польза / риск применения леналидомиду в случаях, когда МДС сопровождается делецией 5q и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

• Статус ТР53.

Мутация ТР53 имеется у 20-25% Del 5q пациентов низкого риска МДС и связывается с увеличением риска прогрессирования к ОМЛ. Ретроспективный анализ клинического исследования применения леналидомиду пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска (MDS-004) показал, что оцениваемый 2-летний уровень прогрессии в ОМЛ составил 27,5% у пациентов с ИГХ-р53 положительностью (1% порог отсечения сильного ядерного покраска с использованием имуногистохимичной оценки р53 протеина, как упрощенного определения ТР53 мутационного статуса) и 3,6% - у пациентов с ИГХ-р53 негативностью (р = 0,0038) (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщали об острой печеночной недостаточности, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический / холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предыдущие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечения антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночные пробы, имели обычно бессимптомно и возвращались к норме при прекращении приема препарата. По возвращении параметров к исходному уровню может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомиду с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печени.

Инфекции с или без нейтропении.

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомиду с дексаметазоном, чем при сочетании его с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (MПT) у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, и при проведении поддерживающей терапии леналидомидом сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить ее выраженность.

Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые - с летальным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, менингита, вызванного этим вирусом, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного отмены леналидомиду и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые ранее были инфицированы вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдали прогрессирование к острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомиду и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита B. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вируса гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, который имеет опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомиду пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, которые являются anti-HBc-положительными, но HBsAg-отрицательными. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомиду. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Обычно о таких случаях сообщали у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предварительно прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при диференцийний диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или биопсией головного мозга с анализом на JCV. Отрицательный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный последующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приПрипиниты, пока не будет исключено ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, прием леналидомиду следует прекратить полностью.

Пациенты с ВДММ.

Был зафиксирован высокий уровень непереносимости (побочные реакции ИИИ или IV степени, серьезные побочные реакции, приостановление лечения) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии в соответствии с международной системы стадирования (МСС), ВС (общее состояние) по СОГО (восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или УК, когда леналидомид назначали в комбинации с другими препаратами. Необходимо осуществлять тщательную оценку способности пациента переносить леналидомид в комбинациях с учетом возраста, МСС стадии ИИИ, СОГО ВС ≥ 2 или УК

Катаракта.

С большей частотой катаракту отмечали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно во время длительной терапии. Рекомендуется проводить регулярный контроль зрения.

Содержание азокрасителей Е 110 и Е 102 может привести к развитию аллергических реакций.

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. Применение леналидомиду пациентам с малораспространенными унаследованными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозы нарушением всасывания противопоказано.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Через тератогенный потенциал лечения леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, кроме доказанных случаев того, что пациенты не имеют способности к деторождению.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, то лечение нужно прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт с тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужа, который получает лечение леналидомидом, то рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеет опыт тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид при лечении имеющийся в семенной жидкости в очень низких концентрациях и в здоровых мужчин не оказывается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры пресечения, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушения функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение одной недели после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не применяет методы контрацепции.

Применение в период беременности

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающих жизни врожденных дефектов.

Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая то, что леналидомид обнаруживает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение при кормлении грудью

До сих пор неизвестно, проникает леналидомид в грудное молоко, поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить кормление грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности животных на фоне приема леналидомиду в концентрациях до 500 мг/кг (что примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было выявлено токсичности на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Леналидомид имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При применении леналидомиду были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Лечения необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт работы. При необходимости назначения леналидомиду в дозах 2,5 мг и 7,5 мг необходимо применять препарат в соответствующей дозировке.

Для всех показаний, приведенных ниже:

- модификация дозы осуществляется на основании полученных клинических и лабораторных данных (см. Раздел «Особенности применения»);

- корректировать дозу в течение лечения и повторного лечения рекомендуется в зависимости от третьего или четвертого уровня тромбоцитопении, нейтропении или иного третьего или четвертого уровня токсичности, что связано с леналидолом;

- в случае нейтропении необходимо учесть использования фактора роста для пациента;

- если с момента пропуска приема препарата прошло менее 12:00, пациент может принять лекарственное средство; если с момента пропуска дозы прошло более 12:00, пациент не должен принимать лекарственное средство, следующую необходимую дозу следует принять в соответствующее время на следующий день.

Дозировка

Недавно диагностирована множественная миелома (НДММ)

Лечение леналидомидом пациентов, которым были трансплантированы аутологичные стволовые клетки (ТAСК)

Леналидомид следует назначать после соответствующего гематологического восстановления после ТАСК пациентам без признаков прогрессирования болезни. Не следует начинать терапию, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов), назначать в течение прогрессирования заболевания или непереносимости. После 3-х циклов лечения леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится пациентом.

Таблица 1

Постепенное снижение дозы

Начальная доза (10 мг)	Если дозу увеличено (15 мг), а
Доза первого уровня	5 мг	10 мг
Доза второго уровня	5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)	5 мг
Доза третьего уровня	Не назначать	5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)
Не применять дозировки ниже 5 мг (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов)

^а После 3 циклов приема леналидомиду дозировка может быть более 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 × · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 30 × · 10 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Возврат к ≥ 30 × · 10 9 / л	Возобновить лечение с меньшей дозировкой 1 раз в сутки

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 × · 10 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Возврат к ≥ 0,5 × · 10 9 / л	Возобновить лечение в меньшей дозировке 1 раз в сутки

^а на усмотрение врача, если нейтропения является единственной токсичностью любого уровня дозировки, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомиду.

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Не следует начинать прием препарата, если АЧН 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов).

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки на 1, 8, 15 и 22 день повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до момента прогрессирования заболевания или к возникновению непереносимости препарата.

Таблица 2

Постепенное снижение дозы

Леналидомид а мг	Дексаметазон а мг
Начальная доза	25	40
Доза первого уровня	20	20
Доза второго уровня	15	12
Доза третьего уровня	10	8
Доза четвертого уровня	5	4
Доза пятого уровня	2,5	Не назначать

^а Уменьшение дозы для обеих лекарственных средств можно корректировать самостоятельно.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 50 × · 10 9 / л	Уменьшить дозировку на первом уровне, но восстановить на следующей

^а если дозолимитирующим токсичность (ДЛТ) оказывается на> 15 день цикла, лечение леналидомидом прекращают крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 1 × · 10 9 / л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л, когда кроме нейтропении наблюдается нестабильная гематологическая токсичность	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 × · 10 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки

При гематологической токсичности терапия леналидомидом может быть восстановлена с последующим высоким уровнем дозировки (по сравнению с начальной дозой) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5 × · 10 ⁹ / L с тромбоцитами ≥ 100 × 10 ⁹ / L в начале нового цикла).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Не следует начинать прием препарата, если АНК 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до 9 циклов, мелфалан 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов, преднизон 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов). Пациенты, завершают 9 циклов или не способны завершить комбинированную терапию из-за непереносимости препарата, получают монотерапии леналидомиду следующим образом: 10 мг однократно 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов, которые осуществляются до прогрессирования заболевания.

Таблица 3

Постепенное снижение дозы

Леналидомид, мг	Мелфалан, мг/кг	Преднизолон, мг/кг
Начальная доза	10 а	0,18	2
Доза первого уровня	7,5	0,14	1
Доза второго уровня	5	0,10	0,5
Доза третьего уровня	2,5	Не назначается	0,25

^а если нейтропения является единственной токсичностью любого уровня дозировки, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 x · 10 9 / л	Возобновить прием леналидомиду и мелфалана с первого уровня дозирования
При каждом снижении до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 x · 10 9 / л	Возобновить прием леналидомиду со следующего низшего уровня дозирования (второй или третий уровень дозировки) 1 раз в сутки

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Уменьшилась впервые до 9 / л *	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x · 10 9 / л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить прием леналидомиду в начальной дозе 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 x · 10 9 / л, когда наблюдается зависимая от дозы гепатотоксичность, отличная от нейтропении	Возобновить прием леналидомиду с первого уровня дозирования 1 раз в сутки
При каждом снижении до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x · 10 9 / л	Возобновить прием леналидомиду со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

* Если пациент не получает терапию г-КСФ, то ее нужно начать. На первый день следующего цикла в случае необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ или уменьшить на один уровень дозировки в начале следующего цикла.

При нейтропении нужно рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии

Не следует начинать прием препарата, если АНК 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л, или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки в течение 1-2 дней с повторным 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в день с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 каждого 28-дневного цикла для первых 4-х циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в сутки с 1 по 4 день каждые 28 дней.

Врачи, которые назначают лекарственное средство, должны тщательно оценить, какую дозу дексаметазона применять, учитывая условия и состояние болезни пациента.

Таблица 4

Постепенное снижение дозы

Леналидомид, мг
Начальная доза	25
Доза первого уровня	15
Доза второго уровня	10
Доза третьего уровня	5

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 30 × · 10 9 / л	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 30 × · 10 9 / л	Прекратить применение леналидомиду до конца цикла а
Восстановилась до ≥ 30 × · 10 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом а
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить лечение в первоначальном дозировке 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л, когда кроме нейтропении наблюдается нестабильная гематологическая токсичность	Возобновить лечение в дозе первого уровня 1 раз в сутки
Каждое последующее снижение ниже 0,5 × · 10 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Возврат к ≥ 0,5 × · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозировке (дозы второго и третьего уровней) 1 раз в сутки. Не применять дозы ниже 5 мг в сутки

МДС

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АНК 9 / л и / или количество тромбоцитов 9 / л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Таблица 5

Постепенное снижение дозы

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза первого уровня	5 мг 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла
Доза второго уровня	2,5 мг 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла
Доза третьего уровня	2,5 мг 1 раз в сутки с 1 до 28 день повторяющегося 28-дневного цикла

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 × · 10 9 / л - × · 10 9 / л минимум 2 раза в ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстанавливается до ≥ 50 × · 10 9 / L в любое время	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы первый, второй или третий)

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемая дозировка
Уменьшилась до 9 / л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 × · 10 9 / л	Возобновить лечение леналидомидом на следующем уровне низкой дозы (уровень дозы первый, второй или третий)

Отмены леналидомиду

Если пациенты в течение 4 месяцев после начала терапии не имеют хотя бы незначительной эритроидного ответы, продемонстрированной крайней мере 50% снижением необходимости в переливании крови или, если без переливания, увеличением гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомиду.

Реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продлен у пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I-II степени без остановки лечения или коррекции дозы на усмотрение врача. У пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли III-IV степени необходимо прекратить лечение леналидомидом до момента остановки развития реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли ≤ I степени, пациенты могут продолжить лечение для снятия симптомов согласно инструкции по лечению I и II степени реакции транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

Для других видов токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом, лечение следует прекратить и возобновить только с применением дозы низшего уровня, если токсичность установлена ≤ II степени, по усмотрению врача.

Прерывания или отмены леналидомиду следует рассматривать при появлении высыпаний на коже II-III степени. Лечение леналидомидом следует прекратить в случае возникновения ангионевротического отека, сыпи IV степени, шелушение кожи или пузырьковидные высыпаний, или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, или при реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и не следует восстанавливать при следующем прерывании этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Леналидомид не следует применять детям до 18 лет из соображений безопасности.

Пациенты пожилого возраста

Результаты исследования фармакокинетики леналидомиду у пациентов пожилого возраста приведены в разделе «Фармакокинетика». В процессе клинических исследований леналидомид назначали пациентам в возрасте до 86 лет (см. Раздел «Фармакологические»). Процент пациентов в возрасте от 65 лет в группах, получавших леналидомид / дексаметазон или плацебо / дексаметазон, существенно не отличался. В целом не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомиду у более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить возможность большей чувствительности к препарату у пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек большая, дозу нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

ВДММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна.

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, не требуется. У пациентов с ВДММ в возрасте от 75 лет, которые получали леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и побочных эффектов, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ в возрасте от 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления III или IV степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

ММ: пациенты с крайней мере одним предыдущим лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомиду / дексаметазона и плацебо / дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы безопасности и эффективности применения между этими и молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Леналидомид выводится преимущественно почками, поэтому следует быть осторожными при подборе дозы рекомендуется контроль функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. В таблице представлены начальные дозы, рекомендуемые для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточности, а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта прохождения III фазы с конечной стадией почечной недостаточности (КК

Таблица 6

ММ

Функции почек (КК)	Рекомендуемая доза (С 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ УК	10 мг 1 раз в сутки 1
Тяжелая почечная недостаточность УК	7,5 мг 1 раз в сутки 2 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности, УК	5 мг 1 раз в сутки. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

¹ Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после двух циклов терапии в случае отсутствия реакции на терапию и если лекарственное средство хорошо переносится.

² В стране, в которой имеются капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом следующая модификация дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна быть основана на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как указано выше.

Таблица 7

МДС

Функция почек (КК)	Рекомендуемая доза
Умеренная почечная недостаточность 30 мл/мин ≤ УК	Начальная доза	5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования первого уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования второго уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
Тяжелая почечная недостаточность УК	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования первого уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования второго уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
Терминальная стадия почечной недостаточности УК диализа.	Начальная доза	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования первого уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)
	Дозирования второго уровня *	2,5 мг 1 раз в сутки (с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла)

Рекомендуемые этапы уменьшение дозы при лечении и повторного лечения нейтропении или тромбоцитопении III-IV степени или других видов токсичности III-IV степени, которые считаются связанными с леналидомидом, как указано выше.

После начала лечения леналидомидом следующая модификация дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна быть обусловлена индивидуальной реакцией на лечение пациента, как указано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку специальных исследований леналидомиду у пациентов с нарушениями функции печени не проводили, специальных рекомендаций относительно дозирования препарата для данной категории лиц нет.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Капсулы рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать, их следует глотать целиком, запивая водой независимо от приема пищи. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы удалить ее из блистера, снижая риск деформации или поломки капсулы.

Дети.

Леналидомид не следует применять детям до 18 лет из соображений безопасности.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомидом до сих пор не разработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократного приема - до 400 мг. Дозолимитирующим токсичность в этих исследованиях была исключительно гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Сводные данные по профилю безопасности

НДММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Для определения побочных реакций в процессе исследования CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1, описывают случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ) / проведения АТКМ у пациентов, а также о побочных реакциях в течение поддерживающей терапии. Второй анализ, который выявил случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, показал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем фактически наблюдалось в течение периода поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции возникали только при поддерживающей терапии.

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

- пневмония (10,6%, комбинированный срок) во время исследования IFM 2005-02;

- легочная инфекция (9,4% [9,4% после начала поддерживающей терапии]) во время исследования CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, которые наблюдались чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,5%), бронхит (47,4%), диарея (38,9%), назофарингит (34,8%), спазмы мышц (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения 23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и лихорадка (20,5%).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0% [71,9% после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3% [61 6%]), диарея (54,5% [46,4%), сыпь (31,7% [25,0%]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8% [26,8%]), усталость (22,8% [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21,0% [13,8%]).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии леналидомидом в сочетании с пониженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были:

- пневмония (9,8%);

- нарушение функции почек (включая острые формы) (6,3%).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при терапии Rd и Rd18, чем при МПТ, были: диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28 2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%) и спазмы мышц (20,5%).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались чаще (≥ 5%) при терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с поддерживающей терапией леналидомидом (MPR R) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо (MPR + p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp + p), были:

- фебрильная нейтропения (6,0%);

- анемия (5,3%).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при терапии MPR + R или MPR + p, чем во время MPp + p, были: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), усталость (27,0%), периферический отек (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях ИИИ фазы 353 пациентов с ММ получали комбинацию леналидомид / дексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо / дексаметазон.

Самыми серьезными побочными реакциями при применении комбинации леналидомид / дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо / дексаметазон, были:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. Раздел «Особенности применения»);

- нейтропения IV степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, чаще наблюдались при применении комбинации леналидомиду / дексаметазона по сравнению с комбинацией плацебо / дексаметазон во время клинических исследований терапии ММ (ММ-009 и ММ-010), были: усталость (43,9%), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5%), диарея (38,5%), судороги мышц (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21 2%).

МДС

Общий профиль безопасности леналидомиду основывается на данных одного исследования II фазы и одного ИИИ фазы среди 286 пациентов с МДС. Во второй фазе исследований все 148 пациентов применяли леналидомид. В исследовании ИИИ фазы 69 пациентов получали 5 мг леналидомиду, другие 69 пациентов получали 10 мг и 67 пациентов получали плацебо в течение двойных слепых фаз исследования.

Чаще всего побочные реакции возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. Раздел «Особенности применения»);

- нейтропения III-IV степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III-IV степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались в группе леналидомиду по сравнению с контрольной группой в III фазе исследований были: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6 %), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), усталость (18,1%) и спазмы мышц (16,7%).

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов во время лечения леналидомидом, указанные ниже в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения. В рамках каждой группы частота побочных реакций приведена в порядке уменьшения их тяжести. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до нечасто (от ³ 1/1000 до ³ 1/10 000 до очень редко (

Побочные реакции были включены в соответствующие категорий в таблице, приведенной ниже в соответствии с частой побочной реакции, которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии ММ

Данные следующей таблицы 8 были получены в ходе исследований НДММ среди пациентов, перенесших АТКМ, с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в основных клинических исследованиях ММ.

Таблица 8

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с ММ, которые получали поддерживающую терапию леналидомидом

Система, класс органов / срок	Частота всех побочных реакций	Частота побочных реакций III-IV степени токсичности
Инфекции и инвазии	очень часто Пневмония 1,2, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция при нейтропении, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекция 1, инфекция мочевыводящих путей 1,4, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция легких 1	очень часто Пневмония 1,2, инфекция при нейтропении Часто Сепсис 1,3, бактериемия, инфекция легких 1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1, грипп 1, гастроэнтерит 1, опоясывающий герпес 1, инфекция 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	часто МДС 1,4
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения	очень часто Нейтропения 1,5, фебрильная нейтропения 1,5, тромбоцитопения 1,5, анемия, лейкопения 1, лимфопения Часто Панцитопения 1
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Гипокалиемия	часто Гипокалиемия, дегидратация
Со стороны нервной системы	очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатия 6	часто Головная боль
Со стороны сосудов	часто Эмболия легких 1,4	часто Тромбоз глубоких вен 1,5,7
Со стороны дыхательной системы	очень часто Кашель Часто Одышка 1, ринорея	часто Одышка 1
Со стороны пищеварительного тракта	очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в животе в верхней части живота	часто Диарея, тошнота, рвота
Со стороны пищеварительной системы	очень часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Высыпания, сухая кожа	часто Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной системы	очень часто Мышечные спазмы Часто Миалгия, костно-мышечная боль
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость, астения, лихорадка	часто Усталость, астения

¹ Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с ВДММ, перенесших АТКМ.

² «Пневмония» включает такие неблагоприятные эффекты: бронхопневмония, крупозная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, клебсиелла пневмонии, легионеллезная пневмония, микоплазмозна пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства легких, пневмонит.

³ «Сепсис» включает такие неблагоприятные эффекты: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

⁴ Применять только к серьезным неблагоприятных реакций.

⁵ См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

⁶ «Периферическая нейропатия» включает такие неблагоприятные эффекты: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полиневропатия.

⁷ «Тромбоз глубоких вен» включает такие неблагоприятные эффекты: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии ММ

Данные таблицы 9 были получены при применении комбинированной терапии для лечения ММ. Данные не корректировались в соответствии с длинной продолжительности лечения в группе, получавшей леналидомид по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях ММ.

Таблица 9

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомид / дексаметазон или мелфалан / преднизолон

Классы систем органов / рекомендованные сроки	Побочные реакции (суммарно) / частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Пневмония 1, инфекции верхних дыхательных путей 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, назофарингит, фарингит, бронхит 1 Часто Сепсис 1, синусит 1	часто Пневмония 1, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, целлюлит 1, сепсис 1, бронхит 1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	нечасто Базальноклеточный карцинома 1,2, плоскоклеточный рак кожи 1,2,3	часто Острый миелоидный лейкоз 1, МДС 1, плоскоклеточный рак кожи 1,2,4 Нечасто Т-клеточная острый лимфобластный лейкоз 1, базально-клеточная карцинома 1,2, СЛП
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, геморрагические синдромы 2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, панцитопения 1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	очень часто Нейтропения 1,2, тромбоцитопения 1,2, анемия 1, Лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2, Панцитопения 1, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Со стороны иммунной системы	нечасто Повышенная чувствительность 2
Со стороны эндокринной системы	часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Гипокалиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, снижение аппетита, потеря массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация 1, гиперкальциемия 5	часто Гипокалиемия 1, гипергликемия, гипокальциемия 1, сахарный диабет 1, гипофосфатемия, гипонатриемия 1, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, потеря массы тела
Со стороны психики	очень часто Депрессия, бессонница Часто Потеря либидо	часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	очень часто Периферическая нейропатия (в том числе моторная невропатия), головокружение, тремор, дизгевзия, головная боль) Часто Атаксия, нарушение равновесия	часто Инсульт 1, головокружение, обмороки Нечасто Внутричерепное кровоизлияние 2, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия
Со стороны органов зрения	очень часто Катаракта, нечеткость зрения Часто Снижение остроты зрения	часто Катаракта Нечасто Слепота
Со стороны органов слуха и равновесия	часто Глухота (в том числе тугоухость), звон в ушах
Со стороны сердца	часто Мерцательная аритмия 1, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	часто Инфаркт миокарда (в том числе острый) 1,2, мерцательная аритмия 1, застойная сердечная недостаточность 1, тахикардия, сердечная недостаточность 1, ишемия миокарда 1
Со стороны сосудов	очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто Артериальная гипотензия 1, артериальная гипертензия, экхимозы 2	очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2 Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Со стороны дыхательной системы	очень часто Одышка 1, носовое кровотечение 2	часто Дыхательная недостаточность 1, одышка 1
Со стороны пищеварительного тракта	очень часто Диарея 1, запор 1, боль в животе 1, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно-кишечные кровотечения (в том числе ректальные, геморроидальные, кровотечение при язвенной болезни и гингивальную кровотечение) 2, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	часто Диарея 1, запор 1, боль в животе 1, тошнота, рвота
Со стороны пищеварительной системы	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2	часто Холестаз 1, отклонения от нормы результатов печеночных тестов 1 Нечасто Печеночная недостаточность 2
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Сыпь, зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, фотосенсибилизация	часто Высыпания
Со стороны костно-мышечной системы	очень часто Мышечные судороги, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1), атралгия 1 Часто Мышечная слабость, отек сустава, миалгия	часто Мышечная слабость, боль в костях 1, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1) Нечасто Отек сустава
Со стороны мочевыделительной системы	очень часто Почечная недостаточность (в том числе острая) 1 Часто Гематурия 2, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	нечасто Тубулярный почечный некроз
Со стороны репродуктивной системы	часто Эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость 1, отеки (в том числе периферические), лихорадка 1, астения, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, миалгия, скелетно-мышечная боль, головная боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия	часто Усталость 1, лихорадка 1, астения
Лабораторные исследования	часто Увеличение показателя С-реактивного белка
Повреждения (травмы, раны), отравления	часто Слабость, ушиб 2

¹ Побочные реакции, которые были расценены как серьезные ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном.

² См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

³ Зафиксированы случаи плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов с ММ, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном сравнению с контролем.

⁴ Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов, предварительно лечились от миеломы и получали лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном сравнению с контролем.

⁵ Применять только к серьезным неблагоприятных реакций.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные таблицы 10 были получены при применении леналидомиду в качестве монотерапии для лечения МДС.

Таблица 1

Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований среди пациентов с МДС, которые получали леналидомид

Классы систем органов / рекомендованные сроки	Побочные реакции (суммарно) / частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1	очень часто Пневмония 1 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции) 1, бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто Тромбоцитопения 1,2, нейтропения 1,2, лейкопения	очень часто Тромбоцитопения 1,2, нейтропения 1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения 1,2
Со стороны эндокринной системы	часто Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	очень часто Снижение аппетита Часто Избыток железа, потеря массы тела	часто Гипергликемия 1, снижение аппетита
Со стороны психики	часто Изменение настроения 1,3
Со стороны нервной системы	очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Со стороны сердца	часто Острый инфаркт миокарда 1,2, мерцательная аритмия 1, сердечная недостаточность 1
Со стороны сосудов	часто Артериальная гипертензия, гематома	часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) 1,2
Со стороны дыхательной системы	очень часто Носовое кровотечение 2
Со стороны пищеварительного тракта	очень часто Диарея 1, боль в животе (в том числе верхней части живота), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	часто Диарея 1, тошнота, зубная боль
Со стороны пищеварительной системы	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов	часто Отклонение от нормы результатов печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд	часто Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной системы	очень часто Мышечные судороги, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (в том числе боль в спине 1 и конечностях), атралгия, миалгия	часто Боль в спине
Со стороны мочевыделительной системы	часто Почечная недостаточность 1
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто Усталость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, фарингит, миалгия, скелетно-мышечные и головные боли)	часто Лихорадка
Повреждения (травмы, раны), отравления	часто Слабость

¹ Побочные реакции, которые были расценены как серьезные ходе клинических исследований у пациентов с МДС.

² См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

³ Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических исследованиях ИИИ фазы, однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III-IV степени тяжести.

Алгоритм, используемый для включения в краткую характеристику лекарственного средства: все побочные реакции, зафиксированные во время клинических исследований фазы III, включаются в краткую характеристику лекарственного средства (EU). Для этих нежелательных побочных явлений проводилась дополнительная проверка частоты их возникновения на основе данных исследования II фазы. Если частота нежелательного явления была в нем выше, нежелательная реакция включалась в краткую характеристику лекарственного средства с указанием частоты, с которой она встречалась в исследовании II фазы.

# Алгоритм, который применялся для МДС:

· Исследование ИИИ фазы МДС (вдвойне слепое, в популяции для оценки безопасности применения, разница между группами применения леналидомиду 5/10 мг и плацебо в начальном режиме применения наблюдалась минимум в 2 человек.

o Все побочные явления, которые возникали во время лечения в ≥ 5% пациентов, которым применяли леналидомид, и разница в возникновении которых между группами леналидомиду и плацебо составляла менее 2%.

o Все побочные явления III и IV степени токсичности, которые возникали во время лечения по крайней мере у 1% пациентов, которым применяли леналидомид и разница в возникновении которых между группами леналидомиду и плацебо составляла менее 1%.

o Все серьезные побочные явления, которые возникали во время лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид и разница в возникновении которых между группами леналидомиду и плацебо составляла менее 1%.

· Исследование II фазы МДС

o Все побочные явления, которые возникали во время лечения в ≥ 5% пациентов, которым применяли леналидомид.

o Все побочные явления III и IV степени токсичности, которые возникали во время лечения по крайней мере у 1% пациентов, получавших леналидомид.

o Все серьезные побочные явления, которые возникали во время лечения у 1% пациентов на леналидомиди.

Обобщенная таблица побочных реакций во время постмаркетинговых исследований

Дополнительно к вышеуказанным побочных реакций, выявленных в процессе проведения основных клинических исследований, таблица 11 содержит данные, отобранные во время постмаркетинговых исследований.

Таблица 11

Побочные реакции, полученные из постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид

Классы систем органов / рекомендованные сроки	Побочные реакции (суммарно) / частота возникновения	Побочные реакции III-IV степени тяжести / Частота возникновения
Инфекции и инвазии	частота неизвестна Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В	частота неизвестна Вирусные инфекции, в том числе опоясывающий герпес и реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	редко СЛП
Со стороны крови и лимфатической системы	частота неизвестна Острая гемофилия
Со стороны иммунной системы	частота неизвестна Отторжения трансплантированного солидного органа
Со стороны эндокринной системы	частота неизвестна Гипертиреоз
Со стороны дыхательной системы	частота неизвестна Интерстициальная пневмония
Со стороны пищеварительного тракта	частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (в том числе дивертикулярная, интестинальная и перфорация толстой кишки) 1
Со стороны пищеварительной системы	частота неизвестна Острая печеночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1, цитолитический гепатит 1, холестатический гепатит 1, смешанный (холестатично- цитолитический) гепатит 1	частота неизвестна Острая печеночная недостаточность 1, гепатотоксичность 1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	нечасто Ангиодема Редко Синдром Стивенса-Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Частота неизвестна Лейкоцитарный васкулит, взаимодействие лекарственных средств при эозинофилии и системные симптомы 1

¹ См. детальное описание в разделе «Побочные реакции».

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, оказывает выраженное тератогенное действие, приводит к развитию тяжелых врожденных дефектов плода является угрозой для жизни. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные результатов, описанных для талидомида (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если леналидомид применяют при беременности, существует большой риск развития врожденных дефектов плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

НДММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Применение леналидомиду после АТКМ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,1% по сравнению с 26,7% [16,1% по сравнению с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% по сравнению с 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Сообщалось о возникновении нейтропении, приводила к прекращению приема леналидомиду в 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% в IFM 2005-02 соответственно. Показатели фебрильной нейтропении IV степени имели схожие процентные значение при поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо (0,4% по сравнению с (0,5% [0,4% по сравнению с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% по сравнению с 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Применение леналидомиду после АТКМ сопровождается высокой вероятностью возникновения тромбоцитопении III-IV степени тяжести по сравнению с плацебо (37,5% по сравнению с 30,3% [17,9% по сравнению с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13 0% по сравнению с 2,9% в IFM 2005-02 соответственно).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождались более низкой частотой нейтропении IV степени (8,5% в Rd и Rd18, по сравнению с 15% в MPT). Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась редко (0,6% в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в MPT).

Комбинация леналидомиду с низкими дозами дексаметазона у пациентов с НДММ сопровождалась низкой частотой тромбоцитопении III-IV степени тяжести (8,1% в Rd и Rd18 по сравнению с 11% в MPT).

НДММ у пациентов, не подлежат трансплантации и применяли леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомиду в сочетании с мелфаланом и преднизолоном для лечения пациентов с НДММ сопровождалось высокой частотой нейтропении IV степени (34,1% в MPR + R / MPR + p сравнительно ыз 7,8% в MPp + p). Была обнаружена высокая частота возникновения фебрильной нейтропении IV степени (1,7% в MPR + R / MPR + p сравнению с 0,0% в MPp + p).

Комбинация леналидомиду с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с ВДММ сопровождалась высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени тяжести (40,4% MPR + R / MPR + p по сравнению с 13,7% в MPp + p).

ММ у пациентов получивших хотя бы одну линию терапии

Применение комбинации леналидомид / дексаметазоном для пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени (в 5,1% пациентов, получавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 0,6% пациентов, получавших дексаметазон / плацебо). Фебрильная нейтропения IV степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомид / дексаметазон, определялась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших дексаметазон / плацебо - 0,0%).

Применение комбинации леналидомид / дексаметазон при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении III-IV степени тяжести (соответственно 9,9% и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид / дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазон / плацебо).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС, которые применяли леналидомид, наблюдалась более высокая частота нейтропении III-IV класса (в 74,6% пациентов, принимавших леналидомид по сравнению с 14,9% пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований). Фебрильная нейтропения III-IV степени тяжести наблюдалась в 2,2% пациентов, получавших леналидомид по сравнению с 0,0% в группе плацебо. Применение леналидомиду связано с повышенным риском возникновения тромбоцитопении III-IV степени тяжести (37% для пациентов, которые принимали леналидомид по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо в III фазе исследований).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии связывают с применением леналидомиду в комбинации с дексаметазоном для пациентов с ММ и в меньшей степени для пациентов, получающих комбинацию мелфалан / преднизолон. Применение леналидомиду при монотерапии ММ и МДС также может сопровождаться повышенным риском развития данных явлений. Одновременное применение леналидомиду со средствами еритропоетичнои действия или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен могут увеличить риск тромботических осложнений для данной группы пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, наблюдались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения приведены в соответствии с классом систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние) со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение) со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальную, геморроидальные, ректальные кровотечения) Со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия) повреждения, интоксикации, осложнения при выполнении манипуляций (ушиб) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Зафиксировано развитие аллергических реакций / реакций повышенной чувствительности. В литературе описаны случаи перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы высыпаний во время приема талидомида (см. Раздел «Особенности применения»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новыми злокачественными новообразованиями, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомиду с дексаметазоном, по сравнению с контролем, главным образом были базальноклеточная или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз

Случаи острой миелоидной лейкемии наблюдались во время клинических исследований НДММ у пациентов, получавших комбинацию леналидомиду с мелфаланом или сразу же после ВДМ / АТКМ (см. Раздел «Особенности применения»). Острый миелоидный лейкоз не отмечено во время клинических исследований пациентов с НДММ, получавших комбинацию леналидомиду с низкими дозами дексаметазона по сравнению с талидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Базовые переменные, включая комплексную цитогенетику и мутации TP53, связанные с прогрессированием острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые зависят от переливания крови и имеют аномалию Del (5q) (см. Раздел «Особенности применения»). Оценка 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острой миелоидной лейкемии у пациентов с аномальным Del (5q) составил 13,8% по сравнению с 17,3% пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% для пациентов с тяжелым кариотипом.

При Апостериорные анализе клинического исследования леналидомиду при миелодиспластический синдромах двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острой миелоидной лейкемии составил 27,5% пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6% для пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р36 (р = 0,0038). Среди пациентов с положительной реакцией ИГХ-р53 ниже темп развития острой миелоидной лейкемии наблюдался в 11,1% тех, которые достигли отсутствии потребности в трансфузиях по сравнению с 34,8% пациентов с отсутствующей клиническим ответом.

Со стороны печени

В течение послерегистрационного периода были зарегистрированы такие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), _ токсичний_гепатит, _цитолитичний_гепатит, _змишаний_цитолитичний / холеста-ческий гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них возникали при взаимодействии леналидомиду с препаратами группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреозу_ (см. Раздел «Особенности применения»).

Реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, получавших леналидомид, наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0% пациентов в группе сравнения. Большинство реакций состоялись в течение одного цикла, были оценены как реакции, связанные с лечением, и имели III-IV степень тяжести. Пациенты с высоким индексом МЕРЕ во время диагностики или генерализованной лимфаденопатией (не менее одно поражение, что составляет ≥ 7 см в диаметре самой широкой участка) на базовой линии могут быть под угрозой возникновения реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. В исследовании MCL-002 сообщали о возникновении реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли у одного пациента в каждой из двух групп лечения. Во время дополнительного исследования MCL-001 примерно у 10% пациентов наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; они были оценены как реакции, связанные с лечением, и имели I-II степени тяжести. Большинство реакций состоялись в течение первого цикла. В основном исследовании MCL-001 сообщений о реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли не было получено (см. Раздел «Особенности применения»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта, которая может приводить к септических осложнений и летального исхода, была зарегистрирована на фоне применения леналидомиду.

Отчет о возможных побочных реакциях

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после разрешения лекарственного средства.

Это позволяет проводить постоянный контроль баланса пользы и риска лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Алвоген Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел. / Факс: +38 044 517-75- 00, Электронная адрес pharmacovigilance@alvogen.com

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере.

Для дозирования 5 мг по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Для дозирования 10 мг, 15 мг, 25 мг: по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармадокс Хелcкеа Лтд.

Лабормед-Фарма С. А.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

KW20A, Кордина Индастриал Парк, Паоло PLA 3000, Мальта.

44В Теодор Палладе, третий район, Бухарест, код 032266, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины