МАВИРЕТ

Состав

Действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 100 мг глекапревиру и 40 мг пибрентасвиру;

Вспомогательные вещества: кополивидон (тип K 28), витамин Е (токоферол), полиэтиленгликоля сукцинат, кремний коллоидный, пропиленгликоля монокаприлат (II), натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза 2910 (E 464), лактоза, титана диоксид, макрогол 3350, оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые розового цвета с тиснением «NXT» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные препараты для лечения инфекции вируса гепатита С. Глекапревир и пибрентасвир. Код АТХ J05A P57.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Мавирет представляет собой комбинированный препарат, содержащий фиксированную дозу двух пангенотипних противовирусных препаратов прямого действия - глекапревиру (ингибитор протеазы NS3 / 4A) и пибрентасвиру (ингибитор NS5A), мишенью которых несколько этапов в жизненном цикле вируса гепатита С (ВГС).

Глекапревир

Глекапревир - это пангенотипний ингибитор протеазы NS3 / 4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления полипротеина, кодируемого вирусом гепатита С, в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B и является жизненно важной для репликации вируса.

Пибрентасвир

Пибрентасвир - это пангенотипний ингибитор NS5A ВГС, что необходимо для репликации вирусной РНК и сборка вирионов. Механизм действия пибрентасвиру были охарактеризованы на основе исследований антивирусной активности в культуре клеток и исследований по картированием резистентности к этой лекарственного вещества.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность

В таблице 1 приведены значения EC50 для глекапревиру и пибрентасвиру при определении их активности против полноразмерных или причудливых РЕПЛИКОН, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов.

Таблица 1

Активность глекапревиру и пибрентасвиру против клеточных линий с РЕПЛИКОН

Генотипов 1 - 6 ВГС

подтип ВГС	Значение EC50, глекапревиру, нмоль / л	Значение EC50 пибрентасвиру, нмоль / л
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA - не применяется.

Активность глекапревиру в условиях in vitro исследовали методом количественного биохимического анализа. При этом наблюдали аналогичные низкие значения IC50 для различных генотипов.

В таблице 2 представлены значения EC50 для глекапревиру и пибрентасвиру при определении их активности против причудливых РЕПЛИКОН, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов.

Таблица 2

Активность глекапревиру и пибрентасвиру против транзиторных РЕПЛИКОН, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов ВГС генотипов 1-6

подтип ВГС	Глекапревир		Пибрентасвир
	Количество клинических изолятов	Средние значения EC50, нмоль / л (диапазон)	Количество клинических изолятов	Средние значения EC50, нмоль / л (диапазон)
1a	11	0,08 (0,05-0,12)	11	0,0009 (0,0006-0,0017)
1b	9	0,29 (0,20-0,68)	8	0,0027 (0,0014-0,0035)
2a	4	1,6 (0,66-1,9)	6	0,0009 (0,0005-0,0019)
2b	4	2,2 (1,4-3,2)	11	0,0013 (0,0011-0,0019)
3a	2	2,3 (0,71-3,8)	14	0,0007 (0,0005-0,0017)
4a	6	0,41 (0,31-0,55)	8	0,0005 (0,0003-0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012 (0,0005-0,0018)
4d	3	0,17 (0,13-0,25)	7	0,0014 (0,0010-0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007 (0,0006-0,0010)
6е	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

NA - не применяется.

Резистентность

В культуре клеток

Аминокислотные замены в NS3 или NS5A, отобранные в культуре клеток или важные для соответствующего класса ингибиторов, были охарактеризованы в РЕПЛИКОН за фенотипами.

Замены, важные для класса ингибиторов протеазы ВГС в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в NS3, не влияли на активность глекапревиру. Замены в аминокислотному положении 168 в NS3 не влияли на генотип 2, тогда как некоторые замены в положении 168 уменьшали чувствительность к глекапревиру почти в 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижали чувствительность в более 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 уменьшали чувствительность к глекапревиру (генотипы 1-4) у> 100 раз. Замена аминокислоты в положении 80 не сбавляла чувствительность к глекапревиру, за исключением Q80R в генотипе 3а, что уменьшала чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Одиночные замены, важные для класса ингибиторов NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6, не влияли на активность пибрентасвиру. В частности, в генотипе 3a, A30K или Y93H не влияли на активность пибрентасвиру. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и 3a (включая A30K + Y93H в генотипе 3a) продемонстрировали снижение чувствительности к пибрентасвиру. В РЕПЛИКОН генотипа 3b присутствие природных форм полиморфизма K30 и M31 в NS5A снижали чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению активности пибрентасвиру в РЕПЛИКОН генотипа 3a.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов лекарственного средства Мавирет приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические свойства компонентов лекарственного средства Мавирет у здоровых взрослых лиц

Глекапревир	Пибрентасвир
абсорбция
Tmax (h) a	5,0	5,0
Влияние пищи (относительно состояния натощак) b	↑ 83-163%	↑ 40-53%
распределение
% Лекарственного вещества, связанной с белками плазмы	97,5	> 99,9
Отношение содержания лекарственного вещества в цельной крови и плазме	0,57	0,62
Метаболизм
метаболизм	вторичный	нету
вывод
Основной способ вывода	Экскреция с желчью	Экскреция с желчью
t1 / 2 (ч) в стабильном состоянии	6-9	23-29
% Дозы, выводимой с мочой c	0,7
% Дозы, выводимой с калом c	92,1 d	96,6
транспорт
субстрат транспортера	P-gp, BCRP и OATP1B1 / 3	P-gp и, возможно, BCRP

^a Медиана Tmax после однократных доз глекапревиру и пибрентасвиру у здоровых добровольцев.

^b Средняя системная экспозиция после приема пищи с умеренным или высокой содержанием жиров.

^c Применение однократной дозы ^[14 C] глекапревиру или ^[14 C] пибрентасвиру в исследованиях баланса масс.

^dОкислительные метаболиты или их побочные продукты составляли 26% от радиоактивно меченой дозы. Метаболитов глекапревиру в плазме крови не обнаружено.

Через 3 дня монотерапии или глекапревиром в дозе 300 мг в сутки (N = 6), или пибрентасвиром в дозе 120 мг в сутки (N = 8) у пациентов с ХВГС без цирроза средние геометрические значения AUC24 составляли 13600 нг ∙ ч/мл для глекапревиру и 459 нг ∙ ч/мл для пибрентасвиру. Оценка фармакокинетических параметров в популяционных фармакокинетических моделях имеет внутреннюю неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестное взаимодействие глекапревиру и пибрентасвиру. На основе популяционных фармакокинетических моделей лекарственного средства Мавирет у больных хронической формой гепатита С установлено, что значение AUC24 при достижении стабильных концентраций глекапревиру и пибрентасвиру составляли 4800 и 1430 нг ∙ ч/мл у пациентов без цирроза (N = 1804) и 10500 и 1530 нг ∙ ч/мл у пациентов с циррозом (N = 280) соответственно. По здоровых пациентов (N = 230) результаты популяционной оценки AUC24, ss были похожими (с разницей 10%) для глекапревиру и на 34% ниже для пибрентасвиру у больных ВГС без цирроза.

Линейность / нелинейность

Площадь AUC глекапревиру увеличивалась более чем дозопропорцийно (применение 1200 мг один раз в сутки приводило к 516-кратного повышения экспозиции по сравнению с применением дозы 200 мг один раз в сутки), что может быть связано с насыщением транспортеров захвата и ефлюксних транспортеров.

Площадь AUC пибрентасвиру увеличивалась более чем дозопропорцийно при применении доз до 120 мг (более 10-кратное повышение экспозиции после применении дозы 120 мг один раз в сутки по сравнению с 30 мг один раз в сутки), однако при этом наблюдалась линейная фармакокинетика в дозах ≥ 120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции при применении дозы

Биодоступность пибрентасвиру при одновременном применении с глекапревиром в 3 раза выше, чем при его применении в качестве моноагента. Гликапревир испытывает меньшее влияние при применении с пибрентасвиром.

Фармакокинетика в особых пациентов

Раса / этническое происхождение

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет учитывая расу или этническое происхождение пациента.

Пол / масса тела

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет учитывая пол или массу тела пациента.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет пациентам пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ВГС показал, что в изученном возрастном диапазоне (от 12 до 88 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию глекапревиру или пибрентасвиру.

Дети

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет подросткам в возрасте от 12 лет. Экспозиция глекапревиру и пибрентасвиру у подростков в возрасте от 12 до 18 лет была сравнима с показателями у взрослых во время исследований фаз 2 и 3. Фармакокинетика глекапревиру и пибрентасвиру не было установлено в возрасте до 12 лет.

Нарушение функции почек

У пациентов, не инфицированы ВГС, которые имели нарушения функции почек легкой, средней, тяжелой степени или терминальной стадии, но не находились на диализе, показатели экспозиции (AUC) глекапревиру и пибрентасвиру увеличивались ≤ 56% по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. У пациентов, не инфицированы ВГС, которые проходили диализ, показатели экспозиции (AUC) глекапревиру и пибрентасвиру были подобны показателей у пациентов без диализа (разница ≤ 18%). В популяционном фармакокинетического анализа с участием пациентов, инфицированных ВГС, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с диализом или без него) показатели экспозиции (AUC) глекапревиру и пибрентасвиру были выше на 86% и 54% (соответственно), чем у субъектов с нормальной функцией почек. Высокие значения можно ожидать, если учитывать несвязанную фракцию препарата.

В целом изменения экспозиции лекарственного средства Мавирет у пациентов с ХВГС и нарушениями функции почек (с диализом или без него) ни были клинически значимыми.

Нарушение функции печени

По сравнению с пациентами, которые не являются инфицированными ВГС и имеют нормальную функцию печени, при применении терапевтических доз глекапревиру и пибрентасвиру у пациентов с нарушением функции печени класса А, В или С по Чайлд-Пью показатели экспозиции (AUC) для глекапревиру были выше на 33%, на 100% и в 11 раз (соответственно), а для пибрентасвиру были подобными, выше на 26% и на 114% (соответственно). При учете концентраций несвязанной формы препарата в плазме возможны более высокие значения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после применения лекарственного средства Мавирет у пациентов с ХВГС и компенсированным циррозом экспозиция глекапревиру была примерно вдвое больше, а экспозиция пибрентасвиру была аналогичная уровням, которые наблюдались у пациентов с ХВГС без признаков цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревиру у больных ХВГС с циррозом или без него неизвестен.

Показания

Лекарственное средство Мавирет показан для лечения хронического вирусного гепатита C (ХВГС) генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 без цирроза или с компенсированным циррозом (класс A по Чайлд - Пью) у взрослых и подростков старше 12 лет или с массой тела не менее 45 кг.

Лекарственное средство Мавирет показан для лечения хронического вирусного гепатита C (ХВГС) генотипа 1 у взрослых и подростков старше 12 лет или с массой тела не менее 45 кг, которые ранее получали лечение схемами, содержащие ингибиторы NS5A-белка ВГС или ингибиторы протеазы NS3 / 4A, но не препараты обоих классов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Одновременное применение с препаратами, содержащими атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, с сильными индукторами P-gp и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон). Более подробную информацию см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Потенциальная способность лекарственного средства Мавирет влиять на другие лекарственные средства

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а также полипептида, транспортирующий органические анионы (OATP) 1B1 / 3. Одновременное применение с лекарственным средством Мавирет может увеличивать плазменные концентрации лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-gp (например, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (например, розувастатин) или OATP1B1 / 3 (например, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин ). Ниже приведены подробные рекомендации по взаимодействию с чувствительными субстратами P-gp, BCRP и OATP1B1 / 3. Для других субстратов P-gp, BCRP или OATP1B1 / 3 может потребоваться корректировка дозы.

Глекапревир и пибрентасвир слабы ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 в условиях in vivo. Клинически значимого увеличения экспозиции чувствительных субстратов CYP3A (мидазолама, фелодипина) или UGT1A1 (ралтегравира) при их применении с лекарственным средством Мавирет не наблюдали.

В условиях in vitro и глекапревир, и пибрентасвир ингибируют помпу выведение солей желчных кислот (BSEP).

Значительное ингибирование CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K не ожидается.

Пациенты, которые проходят лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения лекарственным средством Мавирет, рекомендовано обеспечить тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на Мавирет

Применение вместе с сильными индукторами P-gp / CYP3A

Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами P-gp и CYP3A (например, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин и примидон), могут существенно снижать концентрации глекапревиру или пибрентасвиру в плазме крови и приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет или к потере вирусологического ответа. Одновременное применение таких лекарственных средств с препаратом Мавирет противопоказано.

Одновременное применение лекарственного средства Мавирет с продуктами, которые являются умеренными индукторами P-gp / CYP3A, может снижать плазменные концентрации глекапревиру и пибрентасвиру (например, окскарбазепин, есликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение умеренных индукторов Не рекомендуется.

Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами ефлюксних транспортеров P-gp и / или BCRP. Глекапревир также является субстратом транспортеров печеночного захвата OATP1B1 / 3. Одновременное применение лекарственного средства Мавирет с препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP (например, циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлять элиминацию глекапревиру и пибрентасвиру, а следовательно, увеличивать плазменную экспозицию противовирусных препаратов. Лекарственные средства, ингибирующие OATP1B1 / 3 (такие как элвитегравира, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), повышают системную концентрацию глекапревиру.

Установлены и потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами.

Ниже приведены данные о среднем (по методу наименьших квадратов с 90% доверительным интервалом) влияние на концентрации Мавирету и некоторых распространенных лекарственных препаратов в случае их одновременного применения. Направление стрелки соответствует направлению изменения экспозиции (Cmax, AUC и Cmin) глекапревиру, пибрентасвиру и сопутствующего лекарственного средства (↑ - увеличение (более 25%), ↓ - уменьшение (более 20%), ↔ - без изменений (равна или меньше 20-процентного уменьшение или 25-процентного увеличения)). Перечень лекарственных средств не является исчерпывающим.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лозартан 50 мг, однократная доза. ↑ Лозартан, ↑ лозартан карбоновая кислота. Корректировка дозы не требуется.

Валсартан 80 мг, однократная доза (ингибирование OATP1B1 / 3). ↑ Валсартан. Корректировка дозы не требуется.

Противоаритмические средства

Дигоксин 0,5 мг, однократная доза (ингибирование P-gp). ↑ Дигоксин. Рекомендуется назначать с осторожностью и контролировать терапевтические концентрации дигоксина.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат 150 мг, однократная доза (ингибирование P-gp). ↑ дабигатран.

Одновременное применение противопоказано.

Противосудорожные

Карбамазепин 200 мг дважды в сутки (индукция P-gp / CYP3A). ↓ Глекапревир, ↓ пибрентасвир. Сопутствующее приложение может приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказан.

Фенитоин, фенобарбитал, примидон. Не изучались. Ожидается ↓ глекапревир, ↓ пибрентасвир. Сопутствующее приложение может приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказан.

Противомикобактериальным средства.

Рифампицин 600 мг, однократная доза (ингибирование OATP1B1 / 3). ↑ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Одновременное применение противопоказано.

Рифампицин 600 мг один раз в сутки (влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после последней дозы рифампицина, индукция P-gp / BCRP / CYP3A). ↓ Глекапревир, ↓ пибрентасвир. Одновременное применение противопоказано.

Средства, содержащие этинилэстрадиол

Этинилэстрадиол (EE) / норгестимат 35 мкг / 250 мкг один раз в сутки или EE / левоноргестрел

20 мкг / 100 мкг один раз в сутки. ↑ EE, ↑ норэлгестромин, ↑ норгестрел. Одновременное применение лекарственного средства Мавирет с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, противопоказано из-за риска повышения АЛТ. Не нужно корректировать дозу при одновременном применении левоноргестрела, норетидрона или норгестимат качестве контрацептивного прогестагена.

Растительные препараты

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция P-gp / CYP3A). Не изучались. Ожидается ↓ глекапревир, ↓ пибрентасвир. Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет и противопоказан.

Противовирусные препараты для лечения ВИЧ

Атазанавир + ритонавир 300/100 мг раз в сутки (сообщалось о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревиру и пибрентасвиру). ↑ Глекапревир, ↑ пибрентасвир. Одновременное применение с атазанавиром противопоказано из-за риска повышения АЛТ.

Дарунавир + ритонавир 800/100 мг один раз в сутки. ↑ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Одновременное применение с Дарунавир Не рекомендуется.

Эфавиренц / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат 600/200/300 мг один раз в сутки. ↑ тенофовир. Влияние эфавиренза / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата на глекапревир и пибрентасвир количественно ни определяли в этом исследовании направления, однако экспозиция глекапревиру и пибрентасвиру была значительно ниже, чем в исторической контрольной группе. Одновременное применение с Эфавиренц не рекомендуется, поскольку может привести к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Мавирет Не ожидается клинически значимого взаимодействия с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Элвитегравира / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид (ингибирование P-gp, BCRP и OATP кобицистатом, ингибирование OATP элвитегравира). ↔ тенофовир, ↑ глекапревир, ↑ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Лопинавир / ритонавир 400/100 мг дважды в сутки. ↑ Глекапревир, ↑ пибрентасвир. Сопутствующее применение не рекомендуется.

Ралтегравир 400 мг два раза в сутки (ингибирование UGT1A1). ↑ ралтегравира. Корректировка дозы не требуется.

Противовирусные средства, применяемые для лечения ВГС

Софосбувир 400 мг однократная доза (ингибирование P-gp / BCRP). ↑ софосбувир, ↑ GS-331007, ↔ глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Ингибиторы редуктазы HMG-COA

Аторвастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 / 3, P-gp, BCRP, CYP3A). ↑ Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина противопоказано.

Симвастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 / 3, P-gp, BCRP). ↑ симвастатин, ↑ симвастатиновой кислота. Одновременное применение симвастатина противопоказано.

Ловастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 / 3, P-gp, BCRP). ↑ Ловастатин, ↑ ловастатинова кислота. Одновременное применение не рекомендуется. В случае применения доза ловастатина не должна превышать 20 мг/сут, а пациенты должны находиться под наблюдением.

Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 / 3). ↑ Правастатин. Рекомендуется назначать с осторожностью. Доза правастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 / 3, BCRP). ↑ Розувастатин. Рекомендуется назначать с осторожностью. Доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут.

Флувастатин, питавастатин. Не изучались. Ожидается ↑ флувастатин, ↑ питавастатин. Взаимодействие с флувастатином и питавастатином вероятна, поэтому рекомендуется с осторожностью назначать эту комбинацию. В начале лечения противовирусными препаратами прямого действия статины рекомендуется применять в низких дозах.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин 100 мг, однократная доза или циклоспорин 400 мг, однократная доза. ↑ Глекапревир (у пациентов с ВГС, которым проведено трансплантации и которые получали среднюю дозу циклоспорина 100 мг в сутки, наблюдали повышение экспозиции глекапревиру в 2,4 раза по сравнению с уровнями экспозиции, наблюдались у пациентов, не получавших циклоспорин), ↑ пибрентасвир. Мавирет не рекомендуется применять пациентам, которым нужны стабильные дозы циклоспорина> 100 мг в сутки. Если невозможно избежать такой комбинации, ее применение можно рассматривать при условии, что польза превышает риск и обеспечен тщательный клинический контроль.

Такролимус 1 мг, однократная доза (ингибирование CYP3A4 и P-gp). ↑ Такролимус, ↔ глекапревир, ↔ пибрентасвир. Мавирет с осторожностью назначают с такролимусом. Ожидается повышение концентрации такролимуса. Поэтому рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса и соответственно скорректировать дозу.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол 20 мг один раз в сутки (повышение уровня pH в желудке). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (1:00 до завтрака). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (вечером, отдельно от приема пищи). ↓ Глекапревир, ↔ пибрентасвир. Корректировка дозы не требуется.

Антагонисты витамина К

Не изучались. Рекомендовано обеспечить тщательный мониторинг МНО при применении любого антагониста витамина К. Это связано с изменением функционирования печени во время терапии лекарственным средством Мавирет.

Дополнительные исследования взаимодействия лекарственных средств было проведено с применением таких средств: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивы, содержащие только прогестин, рилпивирин, тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия этих препаратов с лекарственным средством Мавирет не обнаружено.

Особенности применения

Реактивация вируса гепатита B

Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них были летальными. Скрининговые тесты ВГВ следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГВ / ВГС подвергаются риску реактивации ВГВ, а затем должны находиться под контролем и требуют лечения в соответствии с действующими клиническими протоколами.

Нарушение функции печени

Мавирет не следует назначать пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд - Пью), препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Пациенты с неудачей предыдущего лечения ингибиторами NS5A и / или NS3 / 4A

В исследовании MAGELLAN-1 участвовали пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1, и очень ограниченное количество пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4, которые имели в анамнезе неудачное лечение схемами, которые могут вызвать резистентность к глекапревиру / пибрентасвиру. Как и ожидалось, риск неудачи лечения был выше у тех пациентов, которые уже проходили курс лечения препаратами обоих классов. Алгоритм, который позволил бы спрогнозировать риск неудачи лечения на основе данных о резистентности перед началом лечения, не была установлена. Кумуляции резистентности к препаратам обоих классов была общей чертой для пациентов, которые потерпели неудачу повторного лечения глекапревиром / пибрентасвиром в исследовании MAGELLAN-1. Данных о повторное лечение пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 3, 5 или 6, не существует. Мавирет не следует назначать с целью повторного лечения пациентов, ранее получавших ингибиторы обоих классов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять одновременно с некоторыми лекарственными средствами, подробно описано в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение больным сахарным диабетом

У диабетиков может наблюдаться улучшение контроля уровня глюкозы, потенциально может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения ХВГС противовирусными препаратами прямого действия. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинают терапию противовирусными препаратами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в первые 3 месяца, а при необходимости - пересмотреть назначенные им противодиабетические средства. Врача, который отвечает за лечение сахарного диабета у пациента, необходимо проинформировать о начале терапии противовирусными препаратами прямого действия.

Лактоза

Мавирет содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных о применении глекапревиру или пибрентасвиру беременным нет или эти данные ограничены (менее 300 беременных).

Исследование глекапревиру или пибрентасвиру на крысах / мышах не указывают на прямую или косвенную репродуктивной токсичности. На фоне применения глекапревиру у кроликов наблюдали токсичность для материнского организма, в частности внутриутробную гибель потомства, что сделало невозможным оценивания глекапревиру у этого вида животных в концентрациях, предназначенных для применения в клинической практике. В качестве меры пресечения Мавирет не рекомендуется применять при беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится гликапревир или пибрентасвир в грудное молоко. Имеющиеся фармакокинетические данные у животных свидетельствуют об экскреции глекапревиру и пибрентасвиру в молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Нужно принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения терапии лекарственным средством Мавирет, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для матери.

Фертильность

Нет данных о влиянии глекапревиру и / или пибрентасвиру на фертильность. Во время исследования на животных не было установлено вредного воздействия глекапревиру или пибрентасвиру на фертильность при уровнях экспозиции, которые были выше экспозицию, которая наблюдалась у человека при применении рекомендованной дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Мавирет не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами или оказывает незначительное влияние.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Мавирет имеет начинать и контролировать врач с опытом ведения пациентов с ХВГС.

Дозы

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза лекарственного средства Мавирет составляет 300 мг / 120 мг, то есть три таблетки по 100 мг / 40 мг, которые принимают перорально один раз в день во время еды.

Данные о рекомендуемой продолжительность лечения лекарственным средством Мавирет у пациентов с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом или без него) приведены в таблице 4 и таблице 5.

Таблица 4

Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Мавирет для пациентов, ранее не получавших терапии ХВГС

генотип	Рекомендуемая продолжительность лечения
	без цирроза	С циррозом
Генотип 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 недель	8 недель

Таблица 5

Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Мавирет для пациентов, ранее получавших лечение

генотип	Пациенты, которые ранее получали лечение:		Рекомендуемая продолжительность лечения
			без цирроза	С компенсированным циррозом (класс A по Чайлд - Пью)
1		ингибиторами NS5A 1, но не ингибиторами протеазы NS3 / 4A	+16 недель	16 недель
		ингибиторами протеазы NS3 / 4A 2, но не ингибиторами NS5A	12 недель	12 недель
1, 2, 4, 5, или 6		ПРС 3	8 недель	12 недель
3		ПРС 3	16 недель	16 недель

¹ Пациенты в клинических исследованиях имели опыт лечения схемами, содержащих ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

² Пациенты в клинических исследованиях имели опыт лечения схемами, содержащих симепревир и софосбувир или симепревир, боцепревир или телапревир с пегилированным интерфероном и рибавирином.

³ ПРС - пегилированным интерферон (П), рибавирин (Р) и / или софосбувир (С), но без опыта лечения ингибиторами NS3 / 4A или NS5A.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы назначенную дозу лекарственного средства Мавирет можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если с того момента, когда пациент имел обычно принять Мавирет, прошло более 18 часов, пациенту нельзя принимать пропущенную дозу, а следует применить следующую дозу по обычному графику. Пациентов следует проинструктировать не воспринимать двойную дозу препарата.

Если в течение 3-х часов после приема препарата возникла рвота, следует принять дополнительную дозу лекарственного средства Мавирет. Если рвота возникло из-за 3:00 после применения препарата, принимать дополнительную дозу лекарственного средства Мавирет не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет.

Нарушение функции почек

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет пациентам с нарушением функции почек любой степени, в том числе пациентам на диализе.

Нарушение функции печени

Не нужно коррекции дозы лекарственного средства Мавирет пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс A по Чайлд - Пью). Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд - Пью) и противопоказан при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Пациенты, которым трансплантированы печень или почку

После проведения оценки, курс лечения продолжительностью 12 недель может быть рекомендован пациентам с циррозом или без него, каким трансплантированы печень или почку. Возможность назначения лечения курсом 16 недель следует рассмотреть для пациентов с ВГС генотипа 3, получавших лечение режимом пегилированным интерферон + рибавирин ± софосбувир или режимом софосбувир + рибавирин.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ-1

При назначении дозы для этой категории пациентов следуйте рекомендациям, приведенным в таблицах 4 и 5. Рекомендации по дозированию при одновременном применении с противовирусными препаратами для лечения ВИЧ инфекции приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости глотать таблетки целыми во время еды. Таблетки нельзя жевать, измельчать или разламывать, поскольку это может изменить биодоступность лекарственных веществ.

Дети.

Не нужно корректировать дозу лекарственного средства Мавирет для подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Мавирет детям до 12 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Самые высокие задокументированы дозы, которые применяли здоровым добровольцам, составляют 1200 мг глекапревиру один раз в сутки в течение 7 дней и 600 мг пибрентасвиру один раз в сутки в течение 10 дней. Бессимптомное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови (> 5 раз за ВМН) наблюдали у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения многократных доз глекапревиру (700 мг или 800 мг) один раз в сутки в течение ≥ 7 дней. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента относительно появления признаков и симптомов токсичности. Необходимо немедленно начать соответствующее симптоматическое лечение. Глекапревир и пибрентасвир в значительном объеме гемодиализом не удаляется.

Побочные реакции

Сводный профиль безопасности

Безопасность лекарственного средства Мавирет у пациентов с компенсированным заболеванием печени (с циррозом или без него), которые в течение 8, 12 или 16 недель получали лечение этим препаратом, оценивали по данным клинических исследований фаз 2 и 3, во время которых проведена оценка примерно 2300 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) были головная боль и утомляемость. Менее 0,1% лиц, получавших Мавирет, имели серьезные побочные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, получавших Мавирет и окончательно прекратили лечение из-за побочных реакции, составила 0,1%. Тип и тяжесть побочных реакций у пациентов с циррозом были вообще сравнимы с побочными реакциями, которые наблюдали у пациентов без цирроза.

Сводные побочные реакции в форме таблицы

Нижеприведенные побочные реакции были обнаружены у пациентов, получавших Мавирет. Эти побочные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения. Частота проявлений побочных реакций установлена по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≥ 1/1000, (≥ 1/10 000, (

Таблица 6

Побочные реакции, выявленные при применении лекарственного средства Мавирет

частота		Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
редкие	ангионевротический отек
Со стороны нервной системы
очень часто		головная боль
Со стороны желудочно-кишечного тракта
частые		диарея, тошнота
Со стороны кожи и подкожных тканей
частота неизвестна		зуд
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
очень часто		утомляемость
частые		астения

Описание некоторых побочных реакций

Побочные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, в том числе у пациентов на диализе

Безопасность применения лекарственного средства Мавирет пациентам с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и ХВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной функцией печени (с циррозом или без него) оценивали в исследованиях EXPEDITION-4 (n = 104) и EXPEDITION-5 (n = 101). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с тяжелым нарушением функции почек в исследовании EXPEDITION-4 были зуд (17%) и утомляемость (12%), а в исследовании EXPEDITION-5 - зуд (14,9%).

Побочные реакции у пациентов, которым трансплантированы печень или почку

Безопасность лекарственного средства Мавирет оценивали в 100 реципиентов печени или почки с ХВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 без цирроза (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у реципиентов трансплантатов был сравним с профилем безопасности в исследованиях фаз 2 и 3. Побочные реакции, которые наблюдались в более 5% пациентов, получавших Мавирет течение 12 недель, включали головную боль (17%), утомляемость (16%), тошноту (8%) и зуд (7%).

Безопасность у пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 (исследование ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сравним с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГС.

Дети

Безопасность лекарственного средства Мавирет у подростков с ВГС генотипов 1-6 оценивали по данным открытого исследования фаз 2 и 3 с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших Мавирет течение 8-16 недель (часть 1 исследование DORA). Побочные реакции, которые наблюдались в этом исследовании, были сопоставимыми с реакциями, которые наблюдали в клинических исследованиях лекарственного средства Мавирет с участием взрослых лиц.

Повышение уровня билирубина в сыворотке

Повышение общего билирубина минимум вдвое выше верхней границы нормы (ВМН) наблюдали в 1,3% пациентов в связи с глекапревиропосередкованим ингибированием переносчиков билирубина и его метаболизма. Повышение уровня билирубина было бессимптомным, преходящим и обычно наблюдалось в начале лечения. Повышение билирубина преимущественно происходило за счет непрямой фракции не было связано с повышением уровней АЛТ. Повышение прямого билирубина отмечалось в 0,3% пациентов.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 84: по 3 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке 4 картонные коробки в групповой упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Выпуск серии.

Еббви Шпрехензидуева ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Адрес

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины