ФУЛВЕСТРАНТ ЭВЕР ФАРМА

Состав

Действующее вещество: фулвестрант;

1 предварительно наполненный шприц (5 мл) содержит Фулвестрант 250 мг

1 мл Фулвестрант 50 мг

Вспомогательные вещества: этанол 96%; спирт бензиловый; бензилбензоат; масло касторовое, нерафинированное.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор от слабо желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогеновые средства. Код АТХ L02B A03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), родство с которыми сравнима с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков ЭР. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР в ЭР-положительных опухолях. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническая эффективность и безопасность применения препарата при распространенном раке молочной железы

Два клинические исследования фазы 3 были проведены с участием целом 851 женщины в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирования после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. 77% популяции исследования болели эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения Фулвестрант в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, по выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы в одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших фулвестрант по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований обнаружил, что отношение рисков для Фулвестрант в дозе 250 мг и анастрозол по параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ: 0,82-1,10). Уровень объективного ответа для Фулвестрант в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков Фулвестрант в дозе 250 мг и анастрозол по времени до смерти составил 1,01 (95% ДИ: 0,86-1,19).

Исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирования после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания я. В исследование были включены 423 пациентки с рецидивом или прогрессированием заболевания во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ) и 313 пациенток с рецидивом или прогрессированием заболевания во время терапии ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). В этом исследовании сравнялись эффективность и безопасность применения Фулвестрант 500 мг (n = 362) и Фулвестрант 250 мг (n = 374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЕ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM обобщенно ниже в таблице 1.

Таблица 1.

Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

переменная	Тип оценки; сравнения лечения	Фулвестрант 500 мг (N = 362)	Фулвестрант 250 мг (N = 374)	Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг)
				Отношение рисков	95% ДИ	p-значение
ВБП	KM медиана в месяцах; отношение рисков
Все пациентки - подгруппа АЕ (n = 423) - подгруппа AI (n = 313) a		6,5 8,6 5,4	5,5 5,8 4,1	0,80 0,76 0,85	0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08	0,006 0,013 0,195
ЗВ b	KM медиана в месяцах; отношение рисков
Все пациентки - подгруппа АЕ (n = 423) - подгруппа AI (n = 313) a		26,4 30,6 24,1	22,3 23,9 20,8	0,81 0,79 0,86	0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11	0,016 c 0,038 c 0,241 c
переменная	Тип оценки; сравнения лечения	Фулвестрант 500 мг (N = 362)	Фулвестрант 250 мг (N = 374)	Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг / фулвестрант 250 мг)
				Абсолютная разница в%	95% ДИ
ЧОО d	% Пациенток с ОВ; абсолютная разница в%
Все пациентки - подгруппа АЕ (n = 296) - подгруппа AI (n = 205) a		13,8 18,1 7,3	14,6 19,1 8,3	0,8 1,0 1,0	-5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8
ЧКЕ e	% Пациенток с КЭ; абсолютная разница в%
Все пациентки - подгруппа АЕ (n = 423) - подгруппа AI (n = 313) a		45,6 52,4 36,2	39,6 45,1 32,3	6,0 7,3 3,9	-1,1, 13,3 2,2, 16,6 -6,1, 15,2

^а Фулвестрант показан пациенткам, чья болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе AI не является убедительными.

^b Значение ЗВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75% обработке.

^С Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для множественности сравнение между первичными анализами общей выживаемости при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при 75% обработке.

^d ЧОО была проанализирована у пациенток, которые были пригодными для оценки на исходном уровне (то есть они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне 240 пациенток в группе применения Фулвестрант в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фулвестрант в дозе 250 мг).

^e Пациентки с лучшей объективной ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.

ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЕ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ЗВ: общая выживаемость; К М: Каплан - Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЕ: антиэстрогены.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскировкой мультицентровые исследования фазы 3 по изучению эффективности Фулвестрант 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с эстроген- и / или прогестерон-рецептор-позитивным местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших гормональной терапии. В общем 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1: 1 в группу Фулвестрант 500 мг анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицированная по признакам заболевания (местно рак или метастатическим), предварительно проведенной химиотерапией в случае распространенного заболевания и измеряемыми проявлениями заболевания.

Главной конечной точкой эффективности была ВБП по оценке исследователя в соответствии с RESIST1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях»). Ключевыми вторичными точками эффективности были ЗВ и ЧОО.

Медиана возраста пациенток, привлеченных к этому исследованию, составляла 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания исходном уровне. 55% пациенток имели метастазы во внутренние органы на исходном уровне. В общем 17,1% пациенток ранее получали химиотерапию в связи с распространенным заболеванием; 84,2% пациенток имели измеряемые проявления заболевания.

Среди большинства предварительно определенных подгрупп наблюдались однородные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, показатель ВР (отношение рисков) составил 0,592 (95% ДИ: 0,419, 0,837) по сравнению с пациентками, которые получали анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг показатель ВР составил 0,993 (95% ДИ: 0,740, 1,331) по сравнению с пациентками, которые получали анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на рисунке 1.

Таблица 2.

Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенного лечения»)

Фулвестрант 500 мг (N = 230)	Анастрозол 1 мг (N = 232)
Выживаемость без прогрессирования
Количество случаев ВБП (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
ВБП ВР (95% ДИ) и р-значения	ОР = 0,797 (0,637-0,999) Р = 0,0486
Медиана ВБП (месяцев (95% ДИ))	16,6 (13,8, 21,0)	13,8 (12,0, 16,6)
Количество случаев ЗВ *	67 (29,1%)	75 (32,3%)
ЗВ ВР (95% ДИ) и р-значения	ОР = 0,875 (0,629-1,217) Р = 0,4277
ЧОО **	89 (46,1%)	88 (44,9%)
ЧОО ВШ (95% ДИ) и р-значения	ОШ = 1,074 (0,716-1,614) Р = 0,7290
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	20,0	13,2
ЧКЕ	180 (78,3%)	172 (74,1%)
ЧКЕ ВШ (95% ДИ) и p-значение	ОШ = 1,253 (0,815-1,932) Р = 0,3045

* (31% обработка) - анализ ЗВ, что не является окончательным.

** Для пациенток с измеряемыми проявлениями болезни.

Рисунок 1.

Кривая ВБП по методу Каплана - Мейера (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенного лечения») - исследование FALCON

Влияние на эндометрий в постменопаузе

Доклинические данные не свидетельствуют о наличии стимулирующего влияния Фулвестрант на эндометрий в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе, которые получали этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим введением плацебо, предварительное введение Фулвестрант в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальный период по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение или Фулвестрант в дозе 500 мг, или Фулвестрант в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимым изменений в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. Нет доказательств отрицательного влияния на эндометрий в исследуемых пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологии эндометрия отсутствуют.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения Фулвестрант и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Влияние на кости

Данные долгосрочных наблюдений о влиянии Фулвестрант на кости отсутствуют. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение или Фулвестрант в дозе 500 мг, или Фулвестрант в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимым изменений в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Дети

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма не показан для лечения детей.

В открытом исследовании фазы 2 оценивали безопасность, эффективность и фармакокинетику Фулвестрант в 30 девушек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта - Мак-Кьюна - Штернберга (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг Фулвестрант. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения препарата при MAS; результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации Фулвестрант у детей в этом исследовании согласовывались с концентрациями препарата у взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, не возникло в процессе проведения этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

После введения Фулвестрант в виде инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5 дней. При режиме применения Фулвестрант в дозе 500 мг уровне экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение (коэффициент вариации (КВ)): AUC 475 (33,4%) нг. день / мл, Cmax 25,1 (35,3%) нг / мл, Cmin 16,3 (25,9%) нг / мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации Фулвестрант в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно 3-кратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция примерно пропорциональна дозы.

Распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), что составляет примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярный распределение. Фулвестрант значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводилось. Роль глобулина, связывается с половыми гормонами (ГСПГ), не установлена.

Метаболизм

Метаболизм Фулвестрант полностью не изучен, но включает определенное количество возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных в метаболических путей биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированы метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенной моделях более или менее активными, либо демонстрируют подобную Фулвестрант активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом 450, участвующий в окислении Фулвестрант; однако считается, что in vivo преобладают не связаны с 450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не угнетает изоферменты CYP450.

Выведение

Фулвестрант выводится преимущественно в Метаболизированный форме. Основной путь удаления - с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл/мин / кг, что свидетельствует о высоком печеночный коэффициент экстракции. Конечный период полувыведения (t1 / 2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценено 50 дней.

Отдельные категории пациентов

При популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено различий в фармакокинетическом профили Фулвестрант в силу возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массу тела (от 40 до 127 кг) или расовую принадлежность.

Нарушение функции почек

Степень влияния легкой или умеренной нарушения функции почек на фармакокинетику Фулвестрант не достигает клинически существенного значения.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании с использованием одноразовой дозы препарата, проведенном с участием женщин с легким и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд - Пью). Применяли высокую дозу препарата для инъекций менее длительного действия. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Лица с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд - Пью) не оценивали.

Дети

Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девушек с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта - Мак-Кьюна - Штернберга. Дети имели возраст от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг в месяц. Геометрическая средняя (стандартное отклонение) минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin, ss) и AUCss составили 4,2 (0,9) нг / мл и 3680 (1020) нг * ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации Фулвестрант у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых.

Показания

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма показан для лечения эстроген-рецептор-положительного местно или метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе:

- ранее не получавших эндокринной терапии или

- в случае рецидива заболевания при или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования заболевания при антиэстрогенной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период беременности и кормления грудью.

Тяжелое нарушение функции печени.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследование клинической взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) продемонстрировало, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Исследование клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не продемонстрировали клинически значимых изменений в клиренсе Фулвестрант. Таким образом, для пациенток, которые одновременно фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, коррекция дозы не требуется.

Особенности применения

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять пациенткам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Учитывая внутримышечно путь введения, препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять при лечении пациенток с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или пациенток, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболические реакции часто наблюдаются у женщин, больных распространенным раком молочной железы, и были зарегистрированы в клинических исследованиях Фулвестрант. Это следует учитывать при назначении препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма пациенткам, которые относятся к группе риска.

При введении Фулвестрант сообщали о реакции, связанные с местом инъекции, включая ишиас, невралгии, нейропатической боли и периферической нейропатии. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит этанола (спирта) 10% об., То есть до 500 мг этанола на один шприц. Это вредно для лиц, страдающих алкоголизмом. Следует принимать во внимание при лечении пациенток из групп повышенного риска, таких как пациентки с заболеваниями печени или эпилепсией.

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит спирта бензилового 500 мг в одном шприце, что эквивалентно 100 мг/мл. Спирт бензиловый может вызвать аллергические реакции. Большие объемы следует применять с осторожностью и только в случае необходимости, особенно женщинам с нарушением функции печени или почек, учитывая риск накопления и развития токсичности (метаболического ацидоза).

Это лекарственное средство содержит бензилбензоата 750 мг в одном шприце, что эквивалентно 150 мг/мл.

Данные долгосрочных наблюдений о влиянии Фулвестрант на кости отсутствуют. Через механизм действия Фулвестрант существует потенциальный риск развития остеопороза.

Эффективность и безопасность применения Фулвестрант не изучали у пациенток с критическими висцеральными заболеваниями.

Влияние на определение уровня эстрадиола с помощью антител

Через структурное сходство Фулвестрант и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты определений уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и вызывать получения ложно повышенных уровней эстрадиола.

Дети

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлено. Препарат содержит спирт бензиловый. Риск развития токсичности повышается у детей раннего возраста вследствие накопления.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Беременность

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма противопоказан в период беременности. Было продемонстрировано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного введения препарата крысам и кроликам. Исследования на животных репродуктивной токсичности, включая увеличение частоты аномалий и смерти плода. Если пациентка забеременела в период лечения Фулвестрант ЭВЕР Фарма, ей следует сообщить о потенциальной опасности для плода и потенциальный риск прерывания беременности.

Кормление грудью

Во время лечения Фулвестрант ЭВЕР Фарма кормления грудью следует прекратить. Фулвестрант выводится в молоко у лактирующих крыс. Информация об экскреции Фулвестрант в грудное молоко отсутствует. Учитывая возможность возникновения у младенцев, которых кормят грудью, серьезных нежелательных реакций, вызванных Фулвестрант, применение этого лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Влияние Фулвестрант на фертильность у человека не изучали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако, поскольку при лечении Фулвестрант сообщалось об очень частые случаи астении, пациенткам, у которых наблюдается такая побочная реакция, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Взрослые женщины (включая женщин пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом один месяц, через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

Отдельные категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациенток с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства ни оценивали у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Для пациенток с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется. Однако таким пациенткам препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует применять с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции Фулвестрант. Данные по пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Способ применения и дозы

Препарат Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует вводить в виде двух последовательных, медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Препарат следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Предостережение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу BD SafetyGlide ^TM) перед использованием. В течение всего времени использования и утилизации руки должны находиться позади иглы.

Для одного или для каждого из двух шприцев:

· Осторожно вытянуть иглу и шприц из упаковки. · Снять защитный колпачок с наконечника цилиндра шприца. · Открыть внешнюю упаковку безопасной иглы (BD SafetyGlide). Подсоединить безопасную иглу к наконечнику по типу Люэра-Лок. · Прокрутка, чтобы зафиксировать иглу на наконечнике Люэра. Прокрутить до плотного прилегания.

· Потянуть защитный колпачок с иглы в прямом направлении, чтобы избежать повреждения кончика иглы.

· Снять с иглы колпачок. · Удерживая шприц иглой вверх, слегка нажимать на поршень до тех пор, пока лекарственное средство не достигнет верхней части шприца. В цилиндре не должно быть воздуха.

· Вводить медленно внутримышечно (1-2 минуты / инъекцию) в ягодицу (ягодичную область). Для удобства пользователя срез иглы направлен на плечо рычага.

· Сразу после выполнения инъекции нажать одним пальцем на плечо рычага, чтобы активировать защитный механизм. · ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иголку направленной в сторону от себя и других. Прислушиваться к щелчок и визуально убедиться, что кончик иглы полностью накрыт.

Утилизация

Предварительно наполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Этот препарат может представлять опасность для водной среды. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Фулвестрант детям и подросткам от рождения до 18 лет не установлены.

Передозировка

Полученные отдельные сообщения о случаях передозировки Фулвестрант у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение.

В исследованиях на животных высокие дозы Фулвестрант не совершали других эффектов кроме прямым или косвенным образом связаны с антиэстрогенным действием.

Побочные реакции

При применении Фулвестрант качестве монотерапии чаще всего сообщалось о реакции в месте инъекции, астению, тошноту и повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ).

Приведенные в таблице 3 категории частоты побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения Фулвестрант 500 мг с объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивались фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг (CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследования D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)), или же с отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединенном анализе безопасности и в исследовании FALCON отличалась, то брали самую высокую частоту. Частота в таблице 3 была определена на основании данных по всем сообщенных побочных реакций, независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения Фулвестрант 500 мг в объединенном массиве данных (включая упомянутые выше исследования плюс FALCON) составила 6,5 месяца.

Приведенные ниже побочные реакции классифицируются по частоте и классом системы органов (КСО). Частотные группы приведены согласно следующей классификации: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до

Таблица 3.

Побочные реакции на лекарственное средство у пациенток, получавших фулвестрант качестве монотерапии

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Инфекции мочевыводящих путей
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Снижение количества тромбоцитов e
Со стороны иммунной системы	Очень часто	Реакции гиперчувствительности e
Нечасто	Анафилактические реакции
Расстройства метаболизма и питания	Часто	Анорексия а
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
Со стороны сосудов	Очень часто	Приливы e
Часто	Венозная тромбоэмболия a
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота
	Часто	Рвота, диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто	Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) a
	Часто	Повышение уровня билирубина a
	Нечасто	Печеночная недостаточность с, f, гепатит f, повышение уровня ГГТ f
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь e
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто	Боль в суставах и костно-мышечная боль d
Часто	Боль в спине а
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы	Часто	Вагинальное кровотечение e
Нечасто	Вагинальный кандидоз f, лейкорея f
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Очень часто	Астения а реакции в месте инъекции b
	Часто	Периферическая нейропатия e, ишиас e
	Нечасто	Геморрагии в месте инъекции f, гематомы в месте инъекции f, невралгия c, f

^a Включено побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с Фулвестрант не может быть установлен через основное заболевание.

^b Срок реакции в месте инъекции не включает в себя следующие сроки: геморрагии в месте инъекции, гематома в месте инъекции, ишиас, невралгия, периферическая нейропатия.

^c Реакция наблюдалась в крупных клинических исследованиях. Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95% ДИ для точечной оценки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 - это количество пациенток в крупных клинических исследованиях), что соответствует частотной категории «редко».

^d Включает артралгию и реже - костно-мышечная боль, миалгии и боль в конечностях.

^eЧастотные категории объединенного массива данных по безопасности и отдельных исследований имеют различия.

^f Побочные реакции на лекарственное средство в отдельных исследованиях не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Приведенный далее описание базируется на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших не менее 1 дозу Фулвестрант, и группы из 232 пациенток, получивших не менее 1 дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль

По данным исследования FALCON, количество пациенток, сообщили о боли в суставах и костно-мышечная боль, составляла 65 (31,2%) и 48 (24,1%) при приеме Фулвестрант и анастрозола соответственно. С 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40% (26/65) пациенток отмечали суставной и костно-мышечная боль в течение первого месяца лечения, 66% (43/65) пациенток - в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 за CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы препарата, временного прекращения приема или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 или 2 предварительно наполненных шприца с 1 или 2 безопасными иглами в картонной коробке

Или пакетная упаковка:

По 5 мл в предварительно наполненном шприце; по 2 предварительно наполненных шприцы с 2 безопасными иглами в картонной коробке по 3 картонных коробки, упакованные в прозрачной пленке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЭВЕР Фарма Иена ГмбХ.

Адрес

Отто-Шотт-штр. 15 Иена, Тюрингия, 07745, Германия.

Заявитель

ЭВЕР Валинджект ГмбХ.

Местонахождение заявителя.

Обербургау, 3, 4866 унтер-на-Аттерзее, Австрия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины