ТЕЛДИ

Состав

Действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовир дизопроксила фумарат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг долутегравиру (в форме долутегравиру натрия), ламивудина 300 мг, тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия крахмала, гидроксипропилцеллюлоза, манит, повидон, натрия стеарилфумарат, Opadry II Orange 85F530128 (Cпирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсулоподобной формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «D17» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R27.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразы, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-деокси-3 'тиацитидину, является дидеоксинуклеозидним аналогом.

Тенофовир дизопроксила превращается in vivo на тенофовир - нуклеозид монофосфатний (нуклеотидный) аналог аденозина монофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами, образуя соответственно ламивудина трифосфат и тенофовир дифосфат. Ламивудина трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратной транскриптазы, в результате чего цепь ДНК прерывается. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир. IC50 долутегравиру в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) составил 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-четвёртых диапазоне от 0,7 до 2 нМ. IC50 был подобным для клинических изолятов без существенной разницы между подтипами (A, B, C, D, E, F и G). Среднее значение IC50 для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09-0,61 нМ).

Ламивудин. Противовирусной активностью ламивудина по ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и PBMC, используя стандартные анализы чувствительности. Значение EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкм против вирусов ВИЧ-1 подтипов A-G и группы O.

Тенофовир дизопроксила. Противовирусной активностью тенофовир проведения лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидних клеточных линиях, первичных моноцитарных / макрофагальных клетках и PBMC. Значение EC50 для тенофовир находились в пределах 0,04-8,5 мкм. Тенофовир проявлял антивирусную активность в культуре клеток против вирусов ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значение EC50 были в диапазоне 0,5-2,2 мкм).

Противовирусная активность в сочетании с действием других противовирусных средств

Не выявлено антагонистических эффектов in vitro с долутегравиром и другими тестируемыми антиретровирусными средствами: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок и ралтегравир. Кроме того, не обнаружено антагонистических эффектов по долутегравиру и Адефовир: рибавирин не имел явного влияния на активность долутегравиру.

Не выявлено антагонистических эффектов in vitro по ламивудина и других антиретровирусных препаратов (тестируемые средства: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека

В 100% сыворотке крови человека была в среднем 75-кратная смена ИС (МПК) долутегравиру, в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность in vitro (долутегравир)

В штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравира, которые затем получали долутегравир (квалифицировано как вторичную мутацию для долутегравиру).

В клинической программе с использованием клинических изолятов подтипов B, C и A / G отмечалась мутация R263K. В подтипы культур C и A / G замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R - в двух культурах. О мутации R263K сообщалось в двух пациентов с подтипами В и С, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не проявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы ИИИ.

Первичные мутации ралтегравира / элвитегравира (Q148H / R / K, N155H, Y143R / H / C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность in vitro к долутегравиру как одиночные мутации. Когда в экспериментах с сайт-направленными мутантами до сих первичных мутаций добавляются мутации, связанные с вторичными ингибиторами (для ралтегравира / элвитегравира), чувствительность к долутегравиру остается неизменной (FC), за исключением мутаций Q148, где FC составляет 5-10 или выше с комбинацией определенных вторичных мутаций. Эффект мутаций Q148 (H / R / K) также был проверен в экспериментах прохождения с сайт-направленными мутантами. При последовательном прохождении со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейший выбор резистентности не состоялся (показатель FC не менялся, оставаясь близким к 1). В противоположность этому, по мутантов, переносят мутацию Q148H (FC 1), были обнаружены различные вторичные мутации с последующим увеличением показателя FC до значений> 10. Клинически значимое значение фенотипического отключения (FC против «дикого» типа вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результатов.

В анализе на чувствительность к долутегравиру в устойчивых к ралтегравира изолятах пациентов, принимавших ранее ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo (долутегравир)

В ранее не леченных пациентов, в клинических исследованиях получали долутегравир + 2 нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), резистентность не развивалась к ингибиторам интегразы или к НИОТ (n = 1118, наблюдение за 48-96 недель).

У пациентов, у которых предварительное антиретровирусное лечение было неудачным и не получавших ингибитор интегразы, замены ингибиторов интегразы состоялись в 4 из 354 пациентов (дальнейшее наблюдение 48 недель), которые получали долутегравир, назначенный за выбранным исследователем фоновым режимом. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену R263K интегразы, максимум FC 1,93, один имел полиморфное замену V151V / I, максимум FC 0,92, а один имел существующие мутации интегразы и, как считается, был леченая ингибиторами интегразы или инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выбрана in vitro (см. Выше).

При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы были выбраны нижеприведенные мутации через 24 недели у 32 пациентов с определенной протоколом вирусологической неэффективностью (ВПВН) и с парными генотипами (все получали долутегравир по 50 мг дважды в день + оптимизированы фоновые агенты): L74L / M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K / A / T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H / K / R (n = 4) и N155H (n = 1) и E157E / Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, что возникает к лечению, как правило, появляется у пациентов с анамнезом мутации Q148 (исходной или исторической). Пять других субъектов имели ВПВН между 24 и 48 неделями, а 2 из этих 5 имели мутации, возникающие на фоне лечения. Наблюдаемыми мутациями или смесями мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникающие при лечении, в 30 субъектов с первичной генотипов резистентностью к ингибиторам интегразы, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизирована фоновая терапия), при скрининге соответствовали этим результатам.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин и тенофовир)

Мутация K65R выбирается in vitro, когда ВИЧ-1 культивируют в присутствии возрастающих концентраций тенофовир. Эта мутация также может появиться in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включая тенофовир. Мутация K65R уменьшает чувствительность к тенофовир in vitro примерно в 2 раза и связана с отсутствием ответа на терапию, включающую тенофовир. В клинических исследованиях пациентов, прошедших лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовир против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations - TAMs), включавшие или M41L, или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовир.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином неэффективна (хотя и менее часто, когда схема лечения включает ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутация M184V може проявляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудина (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V меньше, чем в неизмененном вируса. Данные in vitro позволяют предположить, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, из-за нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрестная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными / нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрестную резистентность к эмтрицитабину. [На основе систематического обзора предполагается, что эмтрицитабин и ламивудин являются фармакологически эквивалентными, а следовательно, клинически взаимозаменяемыми для терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому здесь ссылаются также на данные, полученные по эмтрицитабина]. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против устойчивого к ламивудина ВИЧ-1. Абакавир поддерживает свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудина ВИЧ-1, содержащий только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует

Влияние на электрокардиографические показатели

Не было выявлено влияния на интервал QTc при применении доз, которые в 3 раза превышали клиническую дозу.

Клинические результаты

Несколько клинических исследований подтвердили эффективность отдельных компонентов этого комбинированного препарата с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксила использовались как отдельные вещества в различных комбинированных схемах. Клинических исследований с комбинацией долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводилось.

Когда эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила сочетались с долутегравиром в двух клинических исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, доля пациентов (ИВС) с ВИЧ-РНК

Фармакокинетика

Абсорбционные характеристики ТЕЛДИ были определены после применения натощак разовой дозы таблеток здоровым добровольцам.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравиру аналогичная у здоровых и ВИЧ-инфицированных. Вариабельность фармакокинетики долутегравиру низкая или средняя. Биодоступность долутегравиру не определялось.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, средний показатель Т max составляет 3,01 (± 1,60) ч после приема таблетки. Пероральная биодоступность не менее 32%. Значение Cmax и AUC составляли 36,7% и 43,3% соответственно.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, повышали Cmax на 46%, 52% и 67%, удлиняли Tmax к 3, 4 и 5:00 соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99%) с белками плазмы крови, было установлено на основе данных in vitro. На основе популяционного анализа фармакокинетики, видимый объем распределения составляет 17-21 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Несвязанная доля долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина, можно обнаружить у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР), концентрация долутегравиру в СМР в среднем составляла 18 нг / мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составила соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронирования ферментом UGT1A1 и незначительно - ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированными препаратом или экскреции с желчью конъюгату глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы, принятой внутрь выделяется с мочой в виде эфира глюкуронида (19% общей дозы), метаболита N-деалкилирования и метаболита, образованного путем окисления на бензиловый углероде.

Выведение

Период полувыведения долутегравиру составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс из плазмы крови (CL / F) составляет около 1 л / час у пациентов, инфицированных ВИЧ, было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами (in vitro)

Транспортеры: нет соответствующего ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 or MRP4; Есть субстрата OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.

Симбионтов ферментов: нет соответствующего ингибирования (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7; Есть индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Тенофовир дизопроксила фумарат

Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывание

После перорального применения у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Пероральная биодоступность - 25%. Значение Cmax и AUC составляли 35,9% и 24,0% соответственно; Т max - 1,03 (± 0,60) часа.

Прием тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. Однако применение тенофовир дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

Распределение

После введения постоянный объем распределения тенофовир составил примерно 800 мл/кг. Связывания in vitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне примерно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации примерно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10:00.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путем активной канальцевой секреции, проходя проксимальных канальцах клетки с помощью органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью резистентного ко многим лекарственным средствам белка 4 (multi drug resistant protein 4 - MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовир дизопроксила фумарат не является субстратами ферментной системы CYP450. Нет значительного подавления CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после приема внутрь.

Биодоступность ламивудина составляет 80-85%.

Значение Cmax и AUC составляли 27,2% и 22,5% соответственно; Т max - 2,11 (± 0,86) часа. Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к увеличению максимальной концентрации и снижение Cmax на 47%. Однако количество ламивудина, что всасывается (согласно показателю AUC), не меняется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограничено связывания с основными белками плазмы крови (in vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малый круг вывода. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5-10%), и учитывая низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7:00. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата - примерно 22 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70%), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики (ФК) долутегравиру в 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, имели предыдущий опыт антиретровирусной терапии, показали, что доза долутегравиру 50 мг один раз в сутки приводила к воздействию долутегравиру, сравнимого с таковым у взрослых, получавших дозу 50 мг один раз в день. Исследования фармакокинетики у детей в возрасте от 6 до 12 лет показали, что дозы 25 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 20 кг и 35 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 30 кг приводили к воздействию долутегравиру, сравнимого с таковым у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозировка на основе массы тела (20, 25, 35 и 50 мг) у детей не менее 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сравнимый влияние с таковым у взрослых (50 мг), а наименьший диапазон массы тела 15-20 кг соответствует дозе 20 мг в день.

Экспозиция тенофовир, достигнута у пациентов подросткового возраста, получавших пероральные суточные дозы 245 мг тенофовир дизопроксила, была похожа на экспозицию, достигнутую у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг.

Не проводились фармакокинетические исследования тенофовир дизопроксила в дозе 245 мг в лекарственной форме таблеток с участием детей в возрасте до 12 лет или с нарушением функции почек.

Имеющиеся ограниченные данные в отношении подростков, которые получают дозу 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сравнимы с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравиру с использованием данных, полученных у ВИЧ-инфицированных взрослых, показал, что клинически значимого влияния возраста пациента на фармакокинетику долутегравиру не было.

Фармакокинетические данные по долутегравиру, тенофовир и ламивудина у лиц старше 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные были получены для долутегравиру, тенофовир и ламивудина отдельно.

Почечный клиренс неизмененной действующего вещества является второстепенным путем вывода долутегравиру. Фармакокинетику долутегравиру изучали у взрослых с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и сравнивали со здоровыми контрольных лиц. Влияние долутегравиру уменьшился примерно на 40% у лиц с выраженным нарушением функции почек. Механизм уменьшения неизвестен. Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Долутегравир не изучали у пациентов на диализе.

Исследования ламивудина показывают, что концентрация в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушением функции почек из-за уменьшения клиренса. На основании данных о ламивудин, ТЕЛДИ не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция тенофовир выросла с 2,185 нг • ч/мл у лиц с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, не зараженных ВИЧ или вирусом гепатита В, в 3064 нг • ч/мл, 6009 нг • ч/мл и 15,985 нг • ч/мл у пациентов с легким, средним и выраженным нарушением функции почек соответственно.

Ожидается, что рекомендации по увеличению интервала дозирования у пациентов с нарушением функции почек приведут к высшим пиковых концентраций в плазме и снижение уровня Cmin по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), что требует гемодиализа, концентрация тенофовир между диализом значительно увеличивается в течение 48 часов, достигая среднего показателя Cmax 1032 нг / мл и среднего показателя AUC0-48год 42857 нг • ч/мл Рекомендуется интервал дозирования тенофовир дизопроксила 245 мг менять у пациентов с клиренсом креатинина

Фармакокинетика тенофовир у пациентов с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные были получены для долутегравиру, тенофовир и ламивудина отдельно. Долутегравир в основном метаболизируется и выводится печенью. Когда разовую дозу 50 мг долутегравиру вводили 8 субъектам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд - Пью) и 8 здоровым взрослым для контроля, общая концентрация долутегравиру в плазме была одинаковой. Однако наблюдалось в 1,5-2 раза увеличение несвязанного долутегравиру у лиц с умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми контрольными группами. Коррекции дозы не считается необходимым для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравиру не изучали.

Существенных изменений фармакокинетики ламивудина и тенофовира дизопроксила не наблюдалось у лиц с разной степенью поражения печени.

Полиморфизмы в ферментах, метаболизируются лекарственные средства

Не выявлено распространенных полиморфизмов ферментов, метаболизируют лекарственные средства, которые изменяют фармакокинетику долутегравиру в клинически значимой степени. В мета с использованием фармакогеномика у субъектов с генотипами UGT1A1 наблюдался на 32% ниже клиренс долутегравиру и на 46% выше показателя AUC по сравнению с субъектами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1.

Пол

Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравиру. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравиру, тенофовир или ламивудина нужно на основе влияния пола на фармакокинетику.

Раса

Анализ сводных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых не обнаружили клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравиру. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравиру, тенофовир или ламивудина нужно на основе влияния расы на параметры на фармакокинетические параметры.

Одновременное инфицирование гепатитом В или С

Фармакокинетический анализ показал, что коинфекция гепатита С не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику долутегравиру. Данные в отношении лиц с коинфекцией гепатита В являются ограниченными.

Показания

Препарат показан для лечения взрослых и детей старше 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с дофетилида. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия препарата ТЕЛДИ с другими лекарственными средствами не проводили. Любые взаимодействия, которые были определены при применении долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила отдельно, возможны в случае применения этих веществ в комбинации. Исследование взаимодействия с вышеупомянутыми веществами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся долутегравиру

При наличии резистентного к ингибиторам интегразы ВИЧ-1 следует избегать факторов, снижающих плазменную концентрацию долутегравиру, в частности одновременного применения лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравиру в крови (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и индуцирующего средства, этравирин (без усиления ингибиторами протеазы), типранавир / ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические лекарственные средства) (см. таблицу ниже).

Долутегравир выводится в основном за счет метаболизма с помощью UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP; следовательно, лекарственные средства, индуцируют эти ферменты, могут снижать концентрацию долутегравиру в плазме крови и уменьшать его терапевтическое действие (см. таблицу ниже). Одновременное применение долутегравиру и других лекарственных средств, которые ингибируют эти ферменты, может повысить концентрацию долутегравиру в плазме крови (см. Таблицу ниже).

In vivo долутегравир не влиял на мидазолам - детектор CYP3A4. На основании данных in vivo и in vitro не предвидится, что долутегравир влияет на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами основных ферментов или транспортеров, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. Раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир подавляет почечный белок - переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE-1 (как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. Таблицу).

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовир на фармакокинетику OAT in vivo, угнетение OAT1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 не исследовался in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, вывод которых зависит от OAT3.

Установлены и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечисленные в таблице ниже; фармакокинетические данные отражают результаты исследования у взрослых.

Взаимодействия, касающиеся ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий низкая из-за ограниченного метаболизм и связывание белка плазмы и почти полный почечный клиренс.

Введение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг / 800 мг приводит к увеличению на 40% влияния ламивудина через компонент триметоприм; компонент сульфаметоксазол НЕ взаимодействовал. Однако, если у пациента нет нарушения функции почек, не нужно корректировать дозировку ламивудина (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Когда сопутствующее введение обоснованно, пациентов следует контролировать клинически. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения Pneumocystis jirovecii пневмонии (PCP) и токсоплазмоза.

Необходимо учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые одновременно вводятся, особенно когда основным способом элиминации является активная почечная секреция через органическую катионную транспортную систему, например, триметоприм. Другие лекарственные средства (в частности ранитидин, циметидин) по этому механизму частично устраняются, и было показано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин), такие как зидовудин, неустранимы этим механизмом и вряд ли взаимодействуют с ламивудином.

Наблюдалось незначительное повышение Cmax (28%) зидовудина при применении ламивудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Из-за сходства ТЕЛДИ не следует применять одновременно с другими цитидиновимы аналогами, такими как эмтрицитабин. Также ТЕЛДИ не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

Ламивудин in vitro подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае их сочетания в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также поддерживают возможное взаимодействие между ламивудином и Кладрибин. Поэтому одновременное применение ламивудина с Кладрибин не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Метаболизм ламивудина не предусматривает CYP3A, что делает взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются этой системой (например с ингибиторами протеазы), маловероятной.

Одновременное введение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина, раствора орального, привело к дозозависимым снижением соответственно на 14%, 32% и 36% экспозиции ламивудина (AUC∞) и на 28%, 52% и 55% Cmax ламивудина у взрослых. Если это возможно, следует избегать длительного одновременного применения ТЕЛДИ с лекарственными средствами, содержащими сорбит или полиспирты осмотического действия, или моносахаридних спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда длительного одновременного применения избежать невозможно.

Взаимодействия, касающиеся тенофовир

Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через транспортные белки hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовир), может увеличивать сывороточные концентрации тенофовир или лекарственных средств, которые принимаются одновременно, или обоих препаратов.

Следует избегать одновременного применения тенофовир дизопроксила с нефротоксическими лекарственными средствами. Речь идет, в частности, о высоких или многократные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру, интерлейкина-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Несмотря на то, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль при одновременном применении с тенофовир дизопроксила.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь элиминации тенофовир, потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий тенофовир с другими лекарственными средствами низкий.

ТЕЛДИ не следует назначать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими:

- тенофовир дизопроксила,

- тенофовир алафенамид,

- Адефовир дипивоксил,

- диданозин.

Взаимодействия между ТЕЛДИ и лекарственными средствами, принимаются одновременно, перечисленные в таблице ниже (увеличение обозначено ↑, уменьшение - ↓, без изменений - ↔, площадь под кривой концентрация-время - AUC, максимальная наблюдаемая концентрация - Cmax, концентрация в конце интервала дозирования - Cτ).

Лекарственные средства по терапевтическим действием	взаимодействие Изменения показано как среднее геометрическое	Рекомендации по одновременному применению
противоинфекционную
антиретровирусные
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без усиления ингибиторами протеазы / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71%; Cmax ↓ 52%; Cτ ↓ 88% Этравирин ↔ (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Этравирин снижал концентрацию долутегравиру в плазме. Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с этравирин без усиления ингибиторами протеазы. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При применении этравирина при наличии инфекций, резистентных к ингибиторам интегразы, долутегравир следует применять одновременно с атазанавиром / ритонавиром или дарунавир / ритонавиром или лопинавир / ритонавиром (см. Таблицу ниже).
Лопинавир / ритонавир + этравирин / долутегравир Лопинавир / ритонавир + тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11%; Cmax ↑ 7%; Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира / ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	Не нужно корректировать дозу
Дарунавир / ритонавир + этравирин / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25%; Cmax ↓ 12%; Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔	Не нужно корректировать дозу
Эфавиренц / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57%; Cmax ↓ 39%; Cτ ↓ 75% Эфавиренц ↔ (исторические контроле) (индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при назначении эфавиренза. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают эфавиренз.
Невирапин / долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучено, ожидается снижение экспозиции, аналогичное таковому при применении эфавиренза, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза для долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при назначении невирапина. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включают невирапин.
Рилпивирин / Долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12%; Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Рилпивирин ↔	Не нужно корректировать дозу
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
эмтрицитабин / Ламивудин	ТЕЛДИ не следует одновременно применять из-за сходства с эмтрицитабином и ламивудином, а значит, через ожидаемую дополнительную токсичность и отсутствие повышения эффективности.
Диданозин / тенофовир дизопроксила	Диданозин AUC ↑ 40-60%	Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например, панкреатит, молочный ацидоз), вероятно, увеличивается, а количество CD4-клеток может значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг, принимаемый вместе с тенофовир дизопроксила в нескольких различных режимах антиретровирусной комбинации, был связан с высокой скоростью вирусологической недостаточности. Не рекомендуется применять одновременно ТЕЛДИ и диданозин (см. Раздел «Особенности применения»).
Адефовир дипивоксил / тенофовир дизопроксила	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовир дизопроксила не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом (см. Раздел «Особенности применения»).
Энтекавир / тенофовир дизопроксила	AUC ↔ Cmax ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовир дизопроксила с Энтекавир.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир / долутегравир Атазанавир / тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91%; Cmax ↑ 50%; Cτ ↑ 180% Атазанавир ↔ (исторические контроле) (ингибирование UGT1A1 и CYP3A ферментов) Атазанавир: AUC ↓ 25%; Cmax ↓ 21%; Cmin ↓ 40% Тенофовир: AUC ↑ 24%; Cmax ↑ 14%; Cmin ↑ 22%	Доза долутегравиру не должна превышать 50 мг дважды в сутки в сочетании с атазанавиром. Если одновременно применяют атазанавир и ТЕЛДИ доза атазанавира, который применяют по 100 мг ритонавира, должна составлять 300 мг один раз в сутки (относительно усиления ритонавиром см. Информацию ниже)
Атазанавир + ритонавир / долутегравир Атазанавир + ритонавир / тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62%; Cmax ↑ 34%; Cτ ↑ 121% Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (Ингибирование UGT1A1 и CYP3A ферментов) Тенофовир: AUC ↑ 37%; Cmax ↑ 34%; Cmin ↑ 29% Атазанавир: AUC ↓ 25%; Cmax ↓ 28%; Cmin ↓ 26%	Не нужно корректировать дозу. Доза долутегравиру не должна превышать 50 мг дважды в сутки в сочетании с атазанавиром. Повышенная экспозиция тенофовир может усиливать связанные с тенофовиром побочные явления, включая почечные расстройства. Почечную функцию следует тщательно контролировать.
Типранавир + ритонавир / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59%; Cmax ↓ 47%; Cτ ↓ 76% (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при назначении типранавиру / ритонавира. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включают невирапин.
Фосампренавир + ритонавир / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35%; Cmax ↓ 24%; Cτ ↓ 49% (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Не нужно корректировать дозу при отсутствии резистентности к классу интегразы. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают фосампренавир / ритонавир.
Дарунавир + ритонавир / долутегравир Дарунавир + ритонавир / тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22%; Cmax ↓ 11%; C24год ↓ 38% (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов) Дарунавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры дарунавира / ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 22%; Cmin ↑ 37%	Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовир может усиливать связанные с тенофовиром побочные явления, включая почечные расстройства. Почечную функцию следует тщательно контролировать.
Лопинавир + ритонавир / долутегравир Лопинавир + ритонавир / тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4%; Cmax ↔ 0%; C24год ↓ 6% Лопинавир / ритонавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира / ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32%; Cmax ↔; Cmin ↑ 51%	Не нужно корректировать дозу. Повышенная экспозиция тенофовир может усиливать связанные с тенофовиром побочные явления, включая почечные расстройства. Почечную функцию следует тщательно контролировать.
Противовирусные средства против гепатита C
Даклатасвир / Долутегравир Даклатасвир / Тенофовир дизопроксила	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33%; Cmax ↑ 29%; Cτ ↑ 45% Teнофовир ↔ AUC ↑ 10%, Cmax ↓ 5%, Cmin ↑ 17% Даклатасвир ↔ ↔ Даклатасвир AUC 1,10 (1,01, 1,21) Cmax 1,06 (0,98, 1,15) Cmin 1,15 (1,02, 1,30) ↔ тенофовир AUC 1,10 (1,05, 1,15) Cmax 0,95 (0,89, 1,02) Cmin 1,17 (1,10, 1,24)	Не нужно корректировать дозу.
Софосбувир / тенофовир дизопроксила	Teнoфoвiр ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (NA) GS-331007 (преобладающий неактивный метаболит софосбувир) ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувир и ТЕЛДИ не нужно корректировать дозу софосбувир или ТЕЛДИ.
Ледипасвир / софосбувир + Долутегравир + Тенофовир дизопроксила (+ Эмтрицитабин)	софосбувир: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Ледипасвир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Долутегравир AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 65% Cmax ↑ 61% Cmin ↑ 115%	Мониторинг возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром, у пациентов, получающих ледипасвир / Софосбувир одновременно с ТЕЛДИ. Почечную функцию следует тщательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения»).
Софосбувир / велпатасвир + Тенофовир дизопроксила	софосбувир: AUC ↔ Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 42% Велпатасвир: AUC ↑ 142% Cmax ↑ 55% Cmin ↑ 301% Тенофовир: AUC ↔ Cmax ↑ 55% Cmin ↑ 39%	Показано, что софосбувир / велпатасвир увеличивает влияние тенофовир (ингибирование P-gp). Рост влияния тенофовир (AUC и Cmax) составило около 40-80% при приеме софосбувир / велпатасвиру и тенофовир дизопроксила в составе различных режимов лечения ВИЧ. Безопасность тенофовир дизопроксила при применении с софосбувир / велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, которые одновременно получают тенофовир дизопроксила и софосбувир / велпатасвир, нужно контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксила (см. Раздел «Особенности применения»).
софосбувир / Велпатасвир / Воксилапревир + Тенофовир дизопроксила (+ Эмтрицитабин + дарунавир / ритонавир)	софосбувир: AUC ↔ Cmax ↓ 30% Cmin N / A GS-3310072: AUC ↔; Cmax↔; Cmin N / A Велпатасвир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Воксилапревир: AUC ↑ 143% Cmax ↑ 72% Cmin ↑ 300% Дарунавир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34% Ритонавир: AUC ↑ 45% Cmax ↑ 60% Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 39% Cmax ↑ 48% Cmin ↑ 47%	Показано, что софосбувир / велпатасвир / воксилапревир увеличивает влияние тенофовир (ингибирование P-gp). Увеличение влияния тенофовир (AUC и Cmax) составило около 40% в случае одновременного лечения софосбувир / велпатасвиром / воксилапревиром и дарунавира + ритонавиром + тенофовир дизопроксила / эмтрицитабином. Безопасность тенофовир дизопроксила при применении с софосбувир / велпатасвиром / воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Состояние пациентов, которые одновременно получают тенофовир дизопроксила и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир, нужно контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксила (см. Раздел «Особенности применения»).
антибиотики
рифампицин / Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54%; Cmax ↓ 43%; Cτ ↓ 72% (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг два раза в день при приеме вместе с рифампицином. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. В случае инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует избегать одновременного применения долутегравиру и рифампицина.
Рифабутин / долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5%; Cmax ↑ 16%; Cτ ↓ 30% (Индукция UGT1A1 и CYP3A ферментов)	Не нужно корректировать дозу.
противогрибковые средства
флуконазол Итраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол	Теоретически не ожидается взаимодействия с долутегравиром, тенофовир дизопроксила или ламивудином.
противоэпилептические препараты
карбамазепин / Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49%; Cmax ↓ 33%; Cτ ↓ 73%	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при назначении карбамазепина. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу карбамазепина следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.
Окскарбазепин / долутегравир Фенитоин / долутегравир Фенобарбитал / долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, которое вроде того, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует, по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
противоаритмические средства
дофетилида / Долутегравир	дофетилида ↑ (Не изучено, ожидается увеличение в связи с ингибированием транспортера OCT2)	Одновременное применение долутегравиру и дофетилида противопоказано из-за потенциальной опасности для жизни, вызванную высокой концентрацией дофетилида.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин) / Долутегравир	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравиру может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридину в плазме из-за подавления переносчика ОСТ2. Одновременное применение не исследовалось и поэтому противопоказано.
Антацидные средства и добавки
Антациды, содержащие магний или алюминий / долутегравир,	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74%; Cmax ↓ 72% (Комплексное связывания с поливалентными ионами)	Применение антацидов, содержащих магний или алюминий, следует хорошо развести во времени с применением долутегравиру (минимум за 2:00 после или 6:00 до этого).
Добавки кальция / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39%; Cmax ↓ 37%; C24hours ↓ 39% (Комплексное связывания с поливалентными ионами)	Препараты кальция, препараты железа или поливитамины следует хорошо развести во времени с приемом долутегравиру (минимум за 2:00 после или 6:00 до этого).
Добавки железа / долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54%; Cmax ↓ 57%; C24hours ↓ 56% (комплексное связывания с поливалентными ионами)
мультивитамины / Долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33%; Cmax ↓ 35% C24hours ↓ 32% (комплексное связывания с поливалентными ионами)
противодиабетические средства
метформин / Долутегравир	Одновременно с 50 мг долутегравиру 1 раз в сутки: Метформин ↑ AUC ↑ 79%; Cmax ↑ 66% Одновременно с 50 мг долутегравиру 2 раза в сутки: Метформин ↑ AUC ↑ 145%; Cmax ↑ 111%	Необходимо корректировать дозу метформина в начале и во время прекращения одновременного приема долутегравиру с метформином для поддержки гликемического контроля. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью следует корректировать дозу метформина при назначении долутегравиру, поскольку риск возникновения лактоацидоза увеличивается у пациентов с умеренным нарушением функции почек из-за повышения концентрации метформина.
контрацептивы
Этинилэстрадиол и норэлгестромин / долутегравир	Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3%; Cmax ↓ 1% Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2%; Cmax ↓ 11%	Долутегравир не имел фармакодинамического воздействия на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Не нужно корректировать дозу пероральных контрацептивов при назначении долутегравиру.
кортикостероиды
Преднизон / долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11%; Cmax ↑ 6%; Cτ ↑ 17%	Не нужно корректировать дозу.
злоупотребление наркотиками
Метадон / долутегравир	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2%; Cmax ↔ 0%; Cτ ↓ 1%	Не нужно корректировать дозу.
растительные препараты
Зверобой / долутегравир	Долутегравир ↓ (Не изучено; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, которое вроде того, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравиру для взрослых составляет 50 мг два раза в сутки при приеме с препаратами зверобоя. Педиатрическим пациентам дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу препаратам зверобоя следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Особенности применения

Тестирование на антитела к вирусу гепатита В следует предложить всем пациентам перед началом терапии, содержит ламивудин и тенофовир дизопроксила (см. Далее «Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть отстраненным не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно принимать меры безопасности в соответствии с национальными и других авторитетных рекомендаций.

ВИЧ-1, устойчив к ингибиторам интегразы

При решении вопроса о применении долутегравиру при наличии резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы нужно учитывать, что он значительно менее активен в отношении вирусных штаммов с Q148 с двумя или более вторичными мутациями от G140A / C / S, E138A / K / T, L74I. Эффективность долутегравиру маловероятна, когда его применяют для лечения ВИЧ-1 с таким типом резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, связанные с долутегравиром, характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - нарушением функции отдельных органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Применение долутегравиру и других препаратов следует немедленно прекратить в случае развития реакций гиперчувствительности (таких как сильный сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня ферментов печени, лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией и ангионевротический отек). Клиническое состояние, включая уровень аминотрансферазы печени и билирубина, следует контролировать. Промедление с прекращением лечения долутегравиром или другими препаратами при возникновении реакций гиперчувствительности может привести к опасной для жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженной иммунной недостаточностью в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные патогены и вызвать серьезные клинические состояния или усилить симптомы. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Примерами таких состояний является ЦМВ ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и лечить в случае необходимости.

Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако при возникновении заболевания, о котором сообщалось, более вариабельным, и эти явления могут возникнуть много месяцев после начала лечения.

Повышенные уровни ферментов печени, которые отвечают синдрома восстановления иммунитета, определялись в некоторых пациентов, которые имели гепатит В или С до начала терапии долутегравиром. Мониторинг функций печени рекомендуется пациентам с гепатитом В или С. Особенно осторожно следует начать или поддерживать эффективную терапию гепатита В (следуя рекомендациям по лечению) в начале терапии на основе долутегравиру у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Лечение препаратом ТЕЛДИ следует немедленно прекратить, если возникают клинические признаки, симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о панкреатит (см. Раздел «Побочные реакции»).

Почечная функция

Ламивудин и тенофовир дизопроксила выводятся главным образом почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. ТЕЛДИ не рекомендуется пациентам с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Сообщалось о почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) на фоне применения тенофовир дизопроксила в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется рассчитывать КК / скорость клубочковой фильтрации у всех пациентов до начала терапии и, если это клинически целесообразно, во время терапии ТЕЛДИ. Если тест на креатинин регулярно доступен, перед началом терапии, содержащий тенофовир дизопроксила, следует использовать расчетный показатель скорости клубочковой фильтрации на начальном уровне. Если тест на креатинин недоступен в обычном режиме, то для выявления гликозурии или выраженной нефротоксичности тенофовир дизопроксила пациентам без факторов риска можно применить индикаторные полоски для экспресс-анализа мочи. Тестирование на креатинин особенно целесообразно проводить пациентам с высоким риском развития почечных нарушений (пожилым пациентам, тем, кто имеет сопутствующие заболевания почек, длительное сахарный диабет или неконтролируемую гипертензию и получают ингибиторы протеазы или нефротоксические препараты) для выявления дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и предотвращения его. Польза и риски нужно тщательно взвесить. При возможности у этих пациентов также следует контролировать уровень фосфата в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку ТЕЛДИ является комбинированным препаратом и интервал дозирования отдельных компонентов не может быть изменен, лечение этим препаратом необходимо прервать у пациентов с подтвержденным КК

Временное прекращение лечения следует также рассмотреть в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда не обнаружено другой причине. В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов или изменения дозы одного из действующих веществ лекарственного средства ТЕЛДИ применяют отдельные препараты долутегравиру, ламивудина и дизопроксила тенофовир.

Следует избегать назначения ТЕЛДИ при одновременном или недавнего применения нефротоксического лекарственного средства (например высоких или многократных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру, интерлейкина-2). Если одновременное применение ТЕЛДИ и нефротоксических препаратов необходимо, функции почек следует контролировать каждую неделю (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тенофовир дизопроксила клинически оценивали у пациентов, получавших лекарственные средства, которые выводятся одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортера органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир, известный нефротоксический лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственными за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовир и цидофовиру. Итак, фармакокинетика этих лекарственных препаратов, секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может быть модифицирована при их одновременном применении. За исключением крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выделяются одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое использование необходимо, следует контролировать функцию почек еженедельно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, поэтому следует проявлять осторожность при применении таким пациентам тенофовир дизопроксила.

Костные эффекты

В контролируемом клиническом исследовании у взрослых, в которых сравнивали тенофовир дизопроксила и ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и Эфавиренц), минеральная плотность костей позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись от исходных показателей в обеих группах лечения, но изменения были значительно больше в группе тенофовир дизопроксила на 144 недели. Снижение минеральной плотности костей бедра было значительно выше в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель риск переломов не увеличивался и не было данных о клинически значимые отклонения в костях.

В инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 лет средний показатель прироста костей был меньше в группе применения тенофовир дизопроксила по сравнению с группой плацебо. На скелетную рост (рост) влияния не обнаружено. Маркеры оборота костей у подростков, которые лечились тенофовир дизопроксила, позволяют предположить увеличение костной оборачиваемости, соответствует эффектам у взрослых. За возможного влияния тенофовир на костный метаболизм ТЕЛДИ следует применять подросткам в возрасте до 18 лет, только если преимущества превышают риск (см. Также раздел «Побочные реакции»).

Аномалии костей (редко способствуют переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если есть подозрение на костные нарушения, то следует получить соответствующую консультацию.

Остеонекроз

Сообщалось о остеонекрозе, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-болезнью или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, сильную иммунодепрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу, если у них возникли боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Функция печени

Безопасность и эффективность ТЕЛДИ не установлены для пациентов со значительными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практики. Если данные об ухудшении заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращения лечения.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны обратиться к современным соответствующих рекомендаций по лечению для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных ВГС или ВГС.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С необходимо обратиться также к соответствующей информации об этих лекарственных средств.

Ламивудин и тенофовир дизопроксила также активны против ВГВ. Поэтому прекращение приема ТЕЛДИ у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелым обострением гепатита. Пациентам, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием ТЕЛДИ, необходимо тщательное как клиническое, так и лабораторное наблюдение в течение не менее шести месяцев после прекращения лечения. Если необходимо, восстановление терапии гепатита В может быть обоснованным. Пациентам с запущенной болезнью печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострение гепатита

Вспышки заболевания во время лечения. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В отношении распространены и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии сывороточный АЛТ может увеличиться в некоторых пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсации печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, а потому во время терапии следует внимательно следить за их состоянием.

Вспышки заболевания после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита В. Обострение после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострения, в том числе летальные. Печеночную функцию следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно течение по крайней мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. Если необходимо, возможно возобновление терапии гепатита В. У пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени.

Вспышки заболевания печени особенно серьезные, а иногда и летальные у пациентов с декомпенсированной болезнью печени.

Противовирусные средства против ВГС

Показано, что одновременное применение тенофовир дизопроксила с ледипасвиром / софосбувир, софосбувир / велпатасвиром или софосбувир / велпатасвиром / воксилапревиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовир, особенно при применении с терапией ВИЧ, содержащий тенофовир дизопроксила и фармакокинетический усилитель. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир / софосбувир, софосбувир / велпатасвир или софосбувир / велпатасвир / воксилапревир одновременно с тенофовир дизопроксила, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксила.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Фиксированную комбинацию ТЕЛДИ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими как активные компоненты долутегравир, ламивудин или тенофовир дизопроксила.

Из-за сходства с ламивудином ТЕЛДИ не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. ТЕЛДИ не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими Адефовир дипивоксил или тенофовир алафенамид.

Одновременное применение тенофовир дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку влияние диданозина значительно увеличивается после одновременного применения с тенофовир дизопроксила (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда летального.

Сочетание ламивудина с Кладрибин не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинированного долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ТЕЛДИ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. По повышению уровня липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению массы тела нет никаких веских доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови при лечении ВИЧ. В случае клинической необходимости следует корректировать липидные расстройства.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызвать митохондриальное поражения различной степени. Сообщалось о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных младенцев, внутриутробно или постнатально подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов; в основном это касается терапии, содержащий зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипасемия). Эти реакции часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых неврологические нарушения позднего начала (гипертония, судороги, нарушения поведения). Насколько неврологические нарушения преходящи или постоянные, пока неизвестно. Любой ребенок, который внутриутробно подвергалась воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-отрицательная, должна пройти клиническое и лабораторное обследование относительно возможного митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусной терапии беременных по предотвращению вертикальной передачи ВИЧ.

Это лекарственное средство содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Это лекарственное средство содержит манит, который может оказать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Долутегравир

Предварительные данные наблюдательного исследования продемонстрировали возросшую частоту возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) (0,67%) у плода при приеме матерью долутегравиру на момент зачатия по сравнению с соответствующим частотой при приеме антиретровирусной терапии, не содержит долутегравиру (0,1 %). Однако обзор более зрелых результатов исследования, данных, полученных в других странах, моделирование рисков на уровне популяции в целом и преимуществ применения долутегравиру женщинам репродуктивного возраста показали, что риск развития ДНТ меньше, чем сообщалось изначально, взвешенный оценочный риск 0,36% (95% ДИ 0,01-0,62). Хотя риск развития ДНТ остается статистически выше, чем таковой при применении других антиретровирусных препаратов и фоновый показатель, абсолютный риск остается очень низким. Постоянный надзор необходим для окончательного подтверждения или опровержения информации о повышении частоты возникновения дефектов нервной трубки, и несколько исследований продолжаются по этому поводу.

Дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (после этого нервные трубки закрываются). Полученные данные свидетельствуют о том, что любой повышенный риск будет связан с влиянием долутегравиру в период преконцепции, а не на более поздних сроках беременности.

Это же обсервационное исследование показывает, что применение долутегравиру и антиретровирусной терапии, содержит эфавиренз (компаратора), на более поздних сроках беременности дают сравнимые результаты беременности.

Показано, что долутегравир через плаценту у животных. В исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено неблагоприятных результатов развития плода у животных, включая дефекты нервной трубки.

На сегодня идут активные исследования и наблюдения за беременными женщинами, которые подвергаются воздействию долутегравиру на момент зачатия. Более 1000 результатов воздействия долутегравиру во втором и третьем триместрах беременности свидетельствуют об увеличении риска возникновения пороков развития.

Женщины в первом триместре беременности должны быть проинформированы о, возможно, увеличен риск дефектов нервной трубки у плода при применении долутегравиру. Схемы антиретровирусной терапии могут варьироваться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ / риска и местных обстоятельств.

Более 1000 результатов воздействия долутегравиру на женщин на втором и третьем триместре беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных последствий родов.

Ламивудин и тенофовир дизопроксила

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние тенофовир дизопроксила или ламивудина на репродуктивную функцию. Безопасность применения тенофовир беременным женщинам полностью не установлена. Однако для выявления крайней мере двукратного увеличения риска общих врожденных дефектов отслеживалась достаточное количество результатов влияния этих препаратов на женщин в первом триместре. По результатам исследований было установлено, что при приеме тенофовир дизопроксила или ламивудина увеличение врожденных пороков не наблюдалось (www.apregistry.com).

Женщины репродуктивного возраста

Несмотря на то, что абсолютный риск низкий, остается возможность примерно трехкратного увеличения риска дефектов нервной трубки у плода при приеме женщиной в период преконцепции долутегравиру сравнению с другими ВИЧ-препаратами, включая эфавиренз. Женщинам следует предоставить информацию о преимуществах и рисках, чтобы сделать обоснованный выбор по применению долутегравиру или иной антиретровирусной терапии. Выбор альтернативного варианта может отличаться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ / риска и местных обстоятельств.

Если это возможно, женщинам репродуктивного возраста следует пройти тестирование на беременность до начала приема долутегравиру. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Кормление грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксила оказываются в грудном молоке женщин. ТЕЛДИ не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии долутегравиру на фертильность мужчин или женщин. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравиру на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показывают отсутствие вредного влияния долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентов следует проинформировать, что ТЕЛДИ может вызвать головокружение. Клиническое состояние пациента и побочные эффекты ТЕЛДИ следует учитывать для оценки способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

ТЕЛДИ должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Доза ТЕЛДИ составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Корректировка дозы

Если показано прекращения терапии одним из компонентов ТЕЛДИ или необходимо изменение дозы, следует применять отдельные препараты долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Пожалуйста, обратитесь к соответствующей информации для этих лекарственных средств.

Когда известно или подозревается, что у пациента инфекция ВИЧ-1 является резистентной к ингибиторам интегразы, необходимы дополнительные дозы долутегравиру. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о лекарственном средстве долутегравир.

Дети от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Доза для детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг с ВИЧ-1 инфекцией, а не резистентной к ингибиторам интегразы, составляет 1 таблетку ТЕЛДИ 1 раз в сутки. Недостаточно информации о применении долутегравиру детям с ВИЧ-1 инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Дети

ТЕЛДИ не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, так как нельзя достичь соответствующих корректировок дозы этого препарата. Нужны отдельные препараты, содержащие меньшие количества долутегравиру, тенофовир дизопроксила или ламивудина.

Пациенты пожилого возраста

ТЕЛДИ следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин)

Корректировать дозу не нужно пациентам с легким нарушением функции почек.

Умеренное или выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина> 50 мл/мин)

ТЕЛДИ не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»), поскольку соответствующие корректировки дозы невозможны. Таким пациентам следует применять отдельные препараты долутегравиру, ламивудина и тенофовира дизопроксила.

Нарушение функции печени

Корректировать дозу не нужно пациентам с легкой или умеренным нарушением функции печени (степень А или В по Child-Pugh). Нет данных относительно применения долутегравиру пациентам с тяжелым нарушением функции печени (степень С по Child-Pugh) следовательно, ТЕЛДИ следует применять с осторожностью этим пациентам.

Прекращение терапии

Если терапию ТЕЛДИ прекращено в пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), по состоянию этих пациентов следует тщательно следить относительно возникновения признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием дозы ТЕЛДИ, ее следует принять как можно быстрее при условии, что к приему следующей дозы остается больше 12:00. Если до приема следующей дозы остается меньше 12:00, пропущенную дозу принимать не нужно, следует принимать следующую дозу в обычное время.

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Таблетку ТЕЛДИ рекомендуется глотать целиком, запивая водой.

ТЕЛДИ обычно можно принимать вместе с пищей или между приемами пищи.

Если ВИЧ-1 устойчив к ингибиторам интегразы, ТЕЛДИ желательно принимать вместе с пищей для повышения абсорбции (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Дети.

ТЕЛДИ применяют детям старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. ТЕЛДИ не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, так как нельзя достичь соответствующих корректировок дозы этого препарата.

Передозировка

В случае передозировки состояние пациента необходимо контролировать по выявлению признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции») и применять стандартное поддерживающее лечение.

Не существует специфического лечения передозировки ТЕЛДИ. Если возникает передозировка, пациенту следует предоставить поддерживающее лечение с соответствующим мониторингом в случае необходимости. Поскольку небольшое количество ламивудина были удалены с помощью (4-часового) гемодиализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа, неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ клинически благоприятным при передозировке ламивудина. Тенофовир дизопроксила можно удалить путем гемодиализа; средний клиренс гемодиализа тенофовир дизопроксила составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовир дизопроксила методом перитонеального диализа не изучали. Поскольку долутегравир сильно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он выводится при диализе.

Побочные реакции

Данные клинических испытаний использовались для оценки частоты побочных событий, связанных с лечением долутегравиром. Наиболее тяжелые побочные реакции - это реакции гиперчувствительности, которые включают сыпь и сильное влияние на печень. Наиболее распространенные побочные эффекты долутегравиру - это тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

У пациентов, получавших тенофовир дизопроксила, сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), иногда приводят к нарушению костной ткани (нечасто способствуя переломов). Мониторинг функции почек рекомендуется пациентам, которые получают ТЕЛДИ (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, связанные с применением долутегравиру, тенофовир дизопроксила и ламивудина, приведенные ниже системой органов, классом органов и абсолютной частотой.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто	нейтропения, анемия (редко выраженная), тромбоцитопения
Очень редко	чистая аплазия эритроцитов
Со стороны метаболизма
очень часто	гипофосфатемия
редко	лактоацидоз
неизвестно	гипокалиемия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто	кашель, назальные симптомы
Очень редко	одышка
Со стороны иммунной системы
нечасто	гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») Синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения» и также информацию ниже)
Со стороны психики
часто	бессонница, ненормальные сны, депрессия, тревога
нечасто	суицидальные идеи или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психиатрической болезнью)
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль
часто	головокружение
Очень редко	периферическая нейропатия (парестезия)
Желудочно-кишечные расстройства
очень часто	тошнота, диарея
часто	рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, дискомфорт в животе
редко	панкреатит, повышенные уровни сывороточных амилаз
гепатобилиарной системы
нечасто	гепатит
редко	острая печеночная недостаточность
неизвестно	стеатоз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
часто	сыпь, зуд, выпадение волос
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
нечасто	артралгия, миалгия
неизвестно	рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто способствует переломов), мышечная слабость, остеонекрозе
Со стороны почек и мочеиспускания
редко		Редкая острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение уровня сывороточного креатинина
Очень редко		острый некроз канальцев
неизвестно		нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенной несахарный диабет
общие расстройства
часто		усталость, недомогание, лихорадка
Очень редко		астения
неизвестно		синдром иммунного восстановления
исследования
часто		повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (AСT), КФК

Описание отдельных побочных реакций

Изменения креатинина в сыворотке крови

Сывороточный креатинин может увеличиваться в первую неделю лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным. Среднее изменение по сравнению с базовым уровнем 10 мкмоль / литр состоялась после 48 недель лечения. Увеличение креатинина было сопоставимым при различных схемах лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунной реактивации

У больных ВИЧ с выраженной иммунной недостаточностью в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время наступления более переменным, и эти события могут произойти много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Поскольку ламивудин и тенофовир дизопроксила могут вызвать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. Раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или ослабляется после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов клиренс креатинина полностью нормализуется, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (пациенты с базовыми факторами почечного риска, развитой болезнью ВИЧ или пациенты, которые получают сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение тенофовир дизопроксила (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, которые могут возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто способствует переломов), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Причиной этих реакций, вероятно, не может быть терапия тенофовир дизопроксила при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовир дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению на 40-60% системного влияния диданозина, что может повысить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Редко сообщалось о панкреатит и лактоацидоз, иногда летальный.

Метаболические параметры

Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться при антиретровирусной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием КАРТ. Частота этого неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Коинфекция гепатитом В или С

В клинических исследованиях долутегравиру профиль побочных эффектов у пациентов, коинфицированных гепатитом В и / или С, был аналогичен таковому у пациентов без гепатита при условии, что базовые показатели функции печени не превышали в 5 раз верхнюю границу нормы. Однако отклонения от нормы показателей AСT и AЛT были большими у пациентов с коинфекцией гепатитом В или С. Повышение уровня печеночных ферментов, отвечает синдрома иммунной реактивации, произошло у некоторых лиц с коинфекцией гепатитом В или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого лечения гепатита В было прекращено.

Ограниченные данные о пациентах, коинфицированных ВИЧ / ВГВ или ВИЧ / ВГС, свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофовир дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ / ВГВ или ВИЧ / ВГС, был подобен у пациентов с ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать, уровни АСТ и АЛТ повышались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, клиническое и лабораторное подтверждение гепатита возможно после прекращения лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные по применению долутегравиру детям и подросткам (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных побочных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.

Побочные реакции, которые наблюдались в педиатрических пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила или ламивудином как отдельными препаратами, отвечали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях у взрослых.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у детей при применении тенофовир дизопроксила. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовир дизопроксила, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на тенофовир дизопроксила, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, оставшихся на терапии, содержащий ставудин или зидовудин.

Пожилые пациенты

Следует проявлять осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит ИИИ, Формулейшн Плот № 22 - 110 Ида, Джидиметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Индия / Unit ИИИ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины