ГАНЦИЛ

Состав

Действующее вещество: валганцикловира;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит валганцикловира 450 мг в виде валганцикловира гидрохлорида

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, кислота стеариновая

Оболочка таблетки: Opadry pink 15B24005 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный (Е172), полисорбат 80).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые розового цвета, покрытые оболочкой, с надписью «J» с одной стороны и «156» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия, нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Валганцикловира. Код ATХ J05A B14.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Валганцикловира является L-валиловим эфиром (пролекарством) ганцикловира. После приема внутрь валганцикловира быстро и активно метаболизируется в ганцикловир кишечными и печеночными эстеразами. Ганцикловир является синтетическим аналогом 2'-дезоксигуанозина и подавляет репликацию вирусов герпеса in vitro и in vivo. Чувствительными вирусами человека является цитомегаловирус человека (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус герпеса человека 6, 7 и 8 (БГЛ-6, БГЛ-7, БГЛ-8), вирус Эпштейна ̶ Барра (ВЭБ), вирус ветряной оспы (ВОВ) и вирус гепатита В (ВГВ).

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется вирусной протеинкиназой pUL97 к ганцикловира монофосфата. Далее фосфорилирования происходит клеточными киназами до получения ганцикловира трифосфата, который затем медленно метаболизируется внутриклеточно. Было показано, что метаболизм трифосфата происходит в ВПГ и ЦМВ-инфицированных клетках с периодом полураспада 18 часов и между 6 и 24 часами соответственно после вывода ганцикловира из внеклеточного пространства. Поскольку фосфорилирования в основном зависит от вирусной киназы, фосфорилирования ганцикловира в основном происходит в инфицированных вирусом клетках.

Вирусостатична активность ганцикловира обусловлена ингибированием синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы и включения ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что вызывает терминацию или очень ограниченно - дальнейшее удлинение вирусной ДНК.

Противовирусная активность

Антивирусная активность in vitro, измеренная как IC50 ганцикловира против ЦМВ, находится в диапазоне 0,08 мкM (0,02 мкг/мл - 14 мкM (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был продемонстрирован в лечении больных СПИДом с впервые диагностированным ЦМВ-ретинитом. Количество пациентов с выделением ЦМВ в моче уменьшилось с 46% (32/69) в начале исследования до 7% (4/55) в следующие четыре недели лечения валганцикловира.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства валганцикловира изучали у ВИЧ и ЦМВ-серопозитивных пациентов, пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинит, и у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Пропорциональность дозе показателя AUC ганцикловира после применения 450-2625 мг валганцикловира была продемонстрирована только при условии приема после еды.

Всасывание

Валганцикловира является пролекарством ганцикловира. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро и активно метаболизируется в стенке кишечника и в печени в ганцикловир. Системная экспозиция валганцикловира транзиторная и низкая. Биодоступность ганцикловира с валганцикловира примерно 60% во всех группах пациентов, а итоговая экспозиция ганцикловира аналогична таковой после его введения (см. Ниже). Для сравнения, биодоступность ганцикловира после приема 1000 мг ганцикловира внутрь (в виде капсул) составляет 6-8%.

Валганцикловира у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов

Показатели системной экспозиции у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели приведены в таблице 1.

Фармакокинетические параметры у ВИЧ-положительных, ЦМВ-положительных пациентов после введения ганцикловира и валганцикловира два раза в сутки в течение одной недели

Таблица 1

параметр	Ганцикловир (5 мг/кг, внутривенно) n = 18	Валганцикловира (900 мг перорально) n = 25
		Ганцикловир	Валганцикловира
AUC (0-12 ч) (мкг. год / мл)	28,6 ± 9,0	32,8 ± 10,1	0,37 ± 0,22
С max (мкг/мл)	10,4 ± 4,9	6,7 ± 2,1	0,18 ± 0,06

Эффективность ганцикловира в увеличении времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита, как было показано, коррелирует с показателем системной экспозиции (AUC).

Валганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

Устойчивое состояние системной экспозиции ганцикловира у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов после ежедневного приема внутрь ганцикловира и валганцикловира приведены в таблице 2.

Фармакокинетические параметры у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов

После ежедневного приема ганцикловира и валганцикловира

Таблица 2

параметр	Ганцикловир (1000 мг 2 раза в сутки) n = 82	Валганцикловира (900 мг 1 раз в сутки) n = 161
		Ганцикловир
AUC (0-24 ч) (мкг. год / мл)	28,0 ± 10,9	46,3 ± 15,2
С max (мкг/мл)	1,4 ± 0,5	5,3 ± 1,5

Системная экспозиция ганцикловира в сердце, почках и печени реципиентов была подобная после приема валганцикловира соответствии с алгоритмом дозирования с учетом функции почек.

Эффект пищи

Когда валганцикловира применяли с пищей в рекомендованной дозе 900 мг, были установлены более высокие, чем при приеме натощак, значение как средней AUC ганцикловира (около

30%), так и средней Cmax ганцикловира (около 14%). Кроме того, индивидуальные различия в воздействии ганцикловира уменьшаются при приеме валганцикловира с пищей. В клинических исследованиях валганцикловира применяли только с пищей. Поэтому рекомендуется Ганцил применять с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Из-за быстрого преобразования валганцикловира на ганцикловир связывания с белками крови валганцикловира не было определено. Устойчивое объем распределения (Vd) ганцикловира после введения составлял 0,680 ± 0,161 л/кг (n = 114). Для ганцикловира, что применяется внутривенно, объем распределения коррелирует с массой тела пациента и составляет в равновесном состоянии 0,54-0,87 л/кг. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость. При концентрациях ганцикловира от 0,5 до 51 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляло 1-2%.

Метаболизм

Валганцикловира быстро и активно метаболизируется в ганцикловир; никаких других метаболитов не было обнаружено. Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется.

Выведение

После приема валганцикловира быстро гидролизуется до ганцикловира. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% внутривенно введенного ганцикловира выводилось с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек после применения валганцикловира писляпикови концентрации ганцикловира в плазме крови снижались с периодом полувыведения в диапазоне от

0,4 часа до 2,0 часа.

Фармакокинетика в особых клинических популяциях

Дети

В исследованиях фармакокинетики и безопасности II фазы с участием детей после трансплантации паренхиматозных органов (в возрасте от 4 месяцев до 16 лет, n = 63) валганцикловира (порошок для орального раствора или таблетки) применяли 1 раз в сутки до 100 дней. Параметры фармакокинетики были похожи по типу органов и возрасту и по сравнению с таковыми у взрослых. Популяционное фармакокинетические моделирование показало биодоступность около 60%. На клиренс положительно влияют площадь поверхности тела и функция почек.

В исследовании фармакокинетики и безопасности I фазы с участием детей после трансплантации сердца (в возрасте от 3 недель до 125 дней, n = 14) валганцикловира (порошок для орального раствора) применяли 1 раз в сутки в течение 2 дней исследования. По популяционной оценке фармакокинетики биодоступность составляла 64%.

Сравнение результатов двух исследований и фармакокинетических результатов у взрослого населения показывает, что диапазоны AUC0-24 ч были очень похожи во всех возрастных группах, в том числе у взрослых. Средние значения AUC0-24 ч и Cmax были также похожи в возрастных группах детей 0-24год и Cmax у детей всего возрастного диапазона, что, как обнаружено, коррелирует с увеличением возраста. Эта тенденция была более очевидной для средних значений клиренса и периода полувыведения (t½). Однако это было ожидаемо, поскольку клиренс зависит от изменений массы, роста и связанной с ростом почек, что было показано с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

В таблице 3 обобщенно модель оценочные диапазоны AUC0-24 ч ганцикловира из этих двух исследований, а также среднее и стандартное отклонение значения AUC0-24 ч, Cmax, клиренса и t½ в соответствующих детских возрастных группах по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира в соответствующих детских возрастных группах

По сравнению со взрослыми

Таблица 3

Фармакокинетический параметр	Взрослые *	дети
≥ 18 лет (N = 160)	(N = 14)	4 мес. - ≤ 2 г. (N = 17)	> 2 - (N = 21)	≥ 12 л. - 16 л. (N = 25)
AUC0-24 ч (мкг · ч/мл)	46,3 ± 15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15,0
Диапазон AUC0-24 ч	15,4-116,1	34-124	34-152	36-108	22-93
Cmax (мкг/мл)	5,3 ± 1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Клиренс (л/ч)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t½ (ч)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ± 1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

* Выдержка из отчета исследования PV 16000.

Разовую дозу валганцикловира в обоих вышеупомянутых исследованиях определяли по площади поверхности тела (ППТ) и клиренсом креатинина (КК), рассчитанная по модифицированной формуле Шварца:

Доза для ребенка (мг) = 7 × ППТ × УК (см. Формулу для ППТ по Мостеллер и формулу для УК за Шварцем), где

;

;

Где k = 0,45 * для пациентов в возрасте

Доза не должна превышать 900 мг дозы для взрослых. Если расчетный клиренс креатинина по Шварцу превышает 150 мл/мин / 1,73 ^м2, то в уравнении следует использовать максимальное значение 150 мл/мин / 1,73 ^м2.

Фармакокинетику ганцикловира после введения валганцикловира (порошка для орального применения) также оценили в двух исследованиях у новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией. В первом исследовании 24 новорожденных в возрасте от 8 до 34 дней получали ганцикловир 6 мг/кг 2 раза в сутки. Пациенты затем получали валганцикловира внутрь, доза валганцикловира, порошка для орального раствора, составляла от 14 мг/кг до 20 мг/кг дважды в сутки, общая продолжительность лечения составляла 6 недель. Доза валганцикловира, порошка для орального раствора,

16 мг/кг дважды в сутки обеспечивает экспозицию ганцикловира, сравнимую с таковой при применении 6 мг/кг дважды в сутки у новорожденных, а также аналогичную эффективной внутривенной дозе для взрослых 5 мг/кг.

Во втором исследовании 109 новорожденных в возрасте от 2 до 30 дней получали по 16 мг/кг валганцикловира, порошка для перорального раствора, два раза в сутки в течение 6 недель, а затем 96 из 109 зарегистрированных пациентов были рандомизированы для продолжения приема валганцикловира или плацебо в течение 6 месяцев. Однако средняя AUC0-12год была ниже, чем средние значения AUC0-12год в первом исследовании. В таблице 4 приведены средние значения AUC, Cmax и t½, включая стандартные отклонения по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетические параметры ганцикловира и валганцикловира у детей

По сравнению со взрослыми

Таблица 4

Фармакокинетический параметр	Взрослые	Новорожденные (новорожденные и младенцы)
5 мг/кг ГАН Разовая доза (n = 8)	6 мг/кг ГАН Два раза в день (n = 19)	16 мг/кг ВАЛ Два раза в день (n = 19)	16 мг/кг ВАЛ Два раза в день (n = 100)
AUC0-∞ (мкг · ч/л)	25,4 ± 4,32	-	-	-
AUC0-12год (мкг · ч/л)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
С max (мкг · ч/мл)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4, 04	-
t ½ (ч)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0, 55	2,98 ± 1, 26	2,98 ± 1,12

ГАН = ганцикловир, внутривенно.

ВАЛ = валганцикловира, перорально.

Эти данные слишком ограничены, чтобы сделать выводы об эффективности или дать рекомендации по дозировке для детей с врожденной ЦМВ-инфекцией.

Пациенты пожилого возраста

Исследований фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира у взрослых в возрасте от

65 лет не проводили (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику ганцикловира после приема однократной пероральной дозы 900 мг валганцикловира оценивали в 24 добровольцев с нарушением функции почек без других патологий.

Фармакокинетические показатели ганцикловира после приема однократной

Пероральной дозы 900 мг валганцикловира в форме таблеток у пациентов с различными

Степенями нарушения функции почек.

Таблица 5

Расчетный клиренс креатинина (мл/мин)	N	Установлен клиренс (мл/мин), Среднее значение ± СО	AUCостанний (мкг · ч/мл), Среднее значение ± СО	Период полувыведения (ч), Среднее значение ± СО
51-70	6	249 ± 99	49,5 ± 22,4	4,85 ± 1,4
21-50	6	136 ± 64	91,9 ± 43,9	10,2 ± 4,4
11-20	6	45 ± 11	223 ± 46	21,8 ± 5,2
≤ 10	6	12,8 ± 8	366 ± 66	67,5 ± 3,4

Снижение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира с валганцикловира с соответствующим увеличением терминального периода полувыведения. Таким образом, для пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендации по дозы валганцикловира не могут быть предоставлены, поскольку индивидуальная доза валганцикловира для этих пациентов меньше, чем 450 мг, содержащиеся в таблетке. Таким образом, валганцикловира в форме таблеток, покрытых оболочкой, не следует применять этим пациентам (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Стабильные пациенты после трансплантации печени

Фармакокинетику ганцикловира, образованного с валганцикловира в стабильных пациентов после трансплантации печени, изучали в одном открытом перекрестном исследовании (N = 28), состоящее из 4 частей. Биодоступность ганцикловира, образованного с валганцикловира, после разовой дозы 900 мг валганцикловира, который применяли после приема пищи, составляла примерно 60%. AUC0-24год ганцикловира была сопоставимой с такой, что достигалась после введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам после трансплантации печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность валганцикловира не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку препарат выводится почками, поэтому никаких конкретных рекомендаций по дозированию не предоставляются.

Пациенты с муковисцидозом

В Фармакокинетические исследования I фазы с участием пациентов после трансплантации легких с муковисцидозом (МВ) или без такового 31 пациент (16 МВ / 15 без МВ) получил после трансплантации профилактику валганцикловира в дозе 900 мг/сут. Исследование показало, что муковисцидоз не имел статистически значимого влияния на общее среднее системную экспозицию ганцикловира в легких пациентов после трансплантации. Экспозиция ганцикловира в легких пациентов после трансплантации была сравнимой с такой, которая продемонстрировала эффективность в профилактике ЦМВ-инфекции у других пациентов после трансплантации органов.

Показания

- индукция и поддерживающее лечение ЦМВ ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).

- профилактика ЦМВ-инфекции у ЦМВ-негативных пациентов, которым проведена трансплантация паренхиматозных органов от ЦМВ-положительных доноров.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к валганцикловира, ганцикловира или к любой из вспомогательных веществ.

- период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия лекарственных средств с валганцикловира

Фармакокинетические взаимодействия

Пробенецид

Одновременное пероральное применение пробенецида статистически существенно уменьшает почечный клиренс ганцикловира (20%), что статистически достоверно увеличивает его экспозицию (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые одновременно принимают пробенецид и валганцикловира, чтобы избежать токсического воздействия ганцикловира.

Диданозин

Установлено последовательное повышение концентраций диданозина в плазме крови при одновременном применении с введением ганцикловира. При применении доз 5 и 10 мг/кг / сут наблюдалось повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») диданозину в диапазоне от 38 до 67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении этих препаратов. Существенное влияние на концентрации ганцикловира не наблюдалось. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов для выявления проявлений токсичности диданозина, например, пациентов с панкреатитом (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие антиретровирусные лекарственные средства

Изоферменты цитохрома P450 не участвуют фармакокинетики ганцикловира. Таким образом, не ожидается фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Фармакодинамические взаимодействия

Имипенем-циластатин

Сообщалось о возникновении судорог у пациентов, которые одновременно принимали ганцикловир и имипенем-циластатин, и фармакодинамическая взаимодействие между этими двумя средствами не может быть уменьшена. Эти препараты можно применять одновременно, только если потенциальная польза превышает потенциальные риски (см. Раздел «Особенности применения»).

Зидовудин

И зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию. В случае одновременного применения этих средств может возникать фармакодинамическая взаимодействие. Некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию в случае получения полной дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами

Токсичность может повышаться при одновременном применении ганцикловира / валганцикловира с другими лекарственными средствами, которые есть миелосупресорамы или приводят к нарушению функции почек. К таким средствам относятся нуклеозидные (например зидовудин, диданозин, ставудин) и нуклеотидные аналоги (например тенофовир, адефовир), иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, мофетила микофенолат), антинеопластичес средства (например, доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксисечовиною) и антибактериальные средства (триметоприм / сульфаниламиды, дапсон, амфотерицин B, флуцитозина, пентамидин). Таким образом, указанные лекарственные средства следует назначать одновременно с валганцикловира только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходства химической структуры ганцикловира с ацикловиром и пенцикловиром возможно возникновение реакции перекрестной гиперчувствительности между этими средствами. Поэтому следует с осторожностью назначать валганцикловира пациентам с известной гиперчувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их пролекарства - валацикловира или фамцикловиру соответственно).

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

До начала лечения валганцикловира пациентов следует предупреждать о потенциальных рисках для плода. В исследованиях ганцикловира на животных была установлена его мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, а также супрессивная действие по фертильности. Таким образом, валганцикловира следует рассматривать как потенциальный тератоген и канцероген для людей, может вызвать врожденные дефекты и рак. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается вероятным, что валганцикловира вызывает временное или постоянное угнетение сперматогенеза. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать практиковать барьерную контрацепцию во время лечения и по крайней мере 90 дней после него, если только он не уверен, что партнерша не имеет риска забеременеть (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»).

Валганцикловира может оказать канцерогенное и репродуктивной токсичности в отдаленной перспективе.

Миелосупрессия

Тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, угнетение костного мозга и апластическая анемия наблюдались у пациентов, получавших валганцикловира (и ганцикловир). Терапию следует начинать, если абсолютное количество нейтрофилов менее 500 клеток / мкл или количество тромбоцитов менее 25000 / мкл, или уровень гемоглобина менее 80 г/л (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Если профилактика продолжается более 100 дней, следует принять во внимание риск развития лейкопении и нейтропении (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические»).

Валганцикловира следует применять с осторожностью пациентам с уже имеющейся гематологической цитопении или гематологической цитопении, связанной с лекарственными средствами, в анамнезе и у пациентов, получающих лучевую терапию.

Рекомендуется в процессе лечения регулярно проводить развернутый анализ крови и подсчет тромбоцитов. Усиленный гематологический контроль, по крайней мере каждый раз во время посещения трансплантационного центра, может быть оправдан для пациентов с почечной недостаточностью и детей. Если у пациентов развиваются тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и / или тромбоцитопения, рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости лечения гемопоэтическими факторами роста и / или прерывания терапии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Отличие в биодоступности пероральной формы ганцикловира

Биодоступность ганцикловира после приема однократной дозы 900 мг валганцикловира составляет примерно 60% по сравнению с примерно 6% после перорального применения 1000 мг ганцикловира (в виде капсул). Чрезмерная доза ганцикловира может вызвать угрожающие жизни побочные реакции. Поэтому строгое соблюдение рекомендаций по дозировке необходимо в начале терапии, при переходе с индукционной на поддерживающую терапию и для пациентов, которые могут переходить из перорального применения ганцикловира на валганцикловира, поскольку валганцикловира не может быть заменен на ганцикловир по принципу один на другой. Пациентов, переходят по приему капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут применять больше, чем положено, количество таблеток валганцикловира (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Передозировка»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция дозы в соответствии с КК (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Валганцикловира, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует применять пациентам, находящимся на гемодиализе (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Применение с другими лекарственными средствами

Судороги были зарегистрированы у пациентов, принимающих имипенем-циластатин и ганцикловир. Валганцикловира не следует применять одновременно с имипенемом-циластатином, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если пациенты получали валганцикловира и 1) диданозин; 2) препараты, которые, как известно, оказывают миелосупрессии (например, зидовудин) или 3) вещества, нарушающие функции почек, следует внимательно следить за признаками аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контролируемое клиническое исследование применения валганцикловира для профилактического лечения ЦМВ-инфекции при трансплантации не включали пациентов после трансплантации легких и кишечнике. Таким образом, опыт по таким пациентов после трансплантации ограничен.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с возможной репродуктивной токсичностью и тератогенностью женщины репродуктивного возраста должны получить консультацию о необходимости эффективной контрацепции во время лечения и в течение не менее 30 дней после лечения. Мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции во время и в течение не менее 90 дней после лечения валганцикловира, если только есть уверенность, что партнерша не имеет риска беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Беременность

Безопасность применения валганцикловира беременным женщинам не установлена. Его активный метаболит, ганцикловир, легко проходит через плаценту человека. Исходя из его фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, наблюдается в опытах на животных с ганцикловиром, существует теоретический риск тератогенности у человека.

Валганцикловира не следует применять в период беременности, если только польза для женщины не превышает потенциальный риск тератогенного повреждения плода.

Кормление грудью

Неизвестно, ганцикловир проникает в грудное молоко, но возможность экскреции ганцикловира в грудное молоко и серьезных побочных реакций у новорожденного нельзя исключать. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир выводится в молоко в период лактации у крыс. Таким образом, грудное вскармливание на период применения валганцикловира следует прекратить (см. Разделы «Противопоказания»).

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, получавших валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, продемонстрированный влияние валганцикловира на сперматогенез со снижением плотности спермы и подвижности сперматозоидов, определялись после завершения лечения. Этот эффект был обратным, и через 6 месяцев после отмены валганцикловира средняя плотность спермы и подвижность восстановились до уровней, сопоставимых с такими, которые наблюдались в группах контроля, не получавших лечения.

В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушения фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, которые считались клинически значимыми.

Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается вероятным, что ганцикловир (и валганцикловира) может вызвать временное или постоянное угнетение сперматогенеза у человека (см. Раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования по оценке влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводили.

Судороги, головокружение и спутанность сознания были зарегистрированы при применении валганцикловира и / или ганцикловира. Если возникают такие проявления, они могут повлиять на способность выполнять работу, требующую внимательности, в том числе на способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Внимание! Чтобы избежать передозировки, необходимо строго следовать рекомендациям по дозировке (см. Разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

Валганцикловира быстро и активно метаболизируется в ганцикловир после перорального приема. Пероральное применение валганцикловира 900 мг два раза в сутки терапевтически эквивалентен внутривенному введению ганцикловира 5 мг/кг 2 раза в сутки.

Лечение ЦМВ ретинита

Взрослые пациенты

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

Для пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки препарата Ганцил по 450 мг) два раза в сутки в течение 21 дня, по возможности принимать во время еды. Длительное индукции лечения увеличивает риск токсичности для костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После индукционной терапии или в случае неактивного ЦМВ-ретинита рекомендуемая доза составляет 900 мг валганцикловира (2 таблетки препарата Ганцил по 450 мг) один раз в сутки, по возможности во время еды. Если течение ретинита ухудшается, можно повторить индукционную терапию; однако следует учитывать возможность резистентности вируса к лекарствам.

Продолжительность поддерживающей терапии следует определять индивидуально.

Дети

Безопасность и эффективность валганцикловира в лечении ЦМВ-ретинита не установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях с участием детей.

Профилактика ЦМВ-инфекции при трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые пациенты

Для пациентов после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки препарата Ганцил 450 мг) один раз в сутки, начиная течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации. Профилактика может быть продолжена до 200 дней после трансплантации (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические»).

Для пациентов, перенесших пересадку паренхиматозных органов, кроме почек, рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки препарата Ганцил 450 мг) один раз в сутки, начиная течение 10 дней после трансплантации и продолжая до 100 дней после трансплантации.

По возможности таблетки следует принимать с пищей.

Дети

Препарат Ганцил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет. Для пациентов старше 16 лет применять дозировку, как для взрослых.

Особые указания по дозированию

Дети

Дозировка детям после трансплантации паренхиматозных органов определяют индивидуально, в зависимости от функции почек пациента и площадь этажа тела.

Пациенты пожилого возраста

Для данной популяции пациентов безопасность и эффективность не установлены. Исследование при участии взрослых в возрасте от 65 лет не проводили. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста препарат Ганцил следует назначать с особым вниманием к их почечного статуса (см. Таблицу ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью

Уровни сывороточного креатинина или расчетный клиренс креатинина необходимо тщательно контролировать. Дозировка проводить в соответствии с КК, как показано в таблице 6 (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

КК (мл/мин) может быть вычислен по уровню креатинина в сыворотке крови по следующим формулам:

Для мужчин = ___ (140 - возраст [лет]) "(масса тела [кг]) ________

(72) "(0,011 'креатинин сыворотки крови [мкмоль/л])

Для женщин = 0,85 'значение у мужчин

Дозировка препарата валганцикловира согласно клиренса креатинина

Таблица 6

КК (мл/мин)	Индукционная доза валганцикловира	Поддерживающая / профилактическая доза валганцикловира
³ 60	900 мг (2 таблетки) два раза в день	900 мг (2 таблетки) один раз в день
40-59	450 мг (1 таблетка) два раза в день	450 мг (1 таблетка) один раз в день
25-39	450 мг (1 таблетка) один раз в день	450 мг (1 таблетка) каждые 2 дня
10-24	450 мг (1 таблетка) каждые 2 дня	450 мг (1 таблетка) два раза в неделю
Не рекомендуется	Не рекомендуется

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Для пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность таблеток препарата валганцикловира для пациентов с нарушением функции печени не определены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

См. «Особенности применения» до начала терапии.

Если возникло значительное ухудшение формулы крови во время терапии препаратом Ганцил, следует рассмотреть возможность лечения гемопоэтическими факторами роста и / или прерывания терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Валганцикловира применять перорально, по возможности его следует принимать во время еды (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности

Таблетки не следует ломать или измельчать. Валганцикловира считается потенциальным тератогенным и канцерогенным средством для человека. Следует соблюдать осторожность со сломанными таблетками (см. Раздел «Особенности применения»). Следует избегать прямого контакта разломанных или измельченных таблеток с кожей или слизистыми оболочками. Если такой контакт состоялся, следует тщательно промыть участок контакта водой с мылом, промыть глаза стерильной водой или обычной водой, если стерильная вода недоступна.

Дети.

Препарат Ганцил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять детям в возрасте от 16 лет.

Для пациентов старше 16 лет применять дозировку, как для взрослых.

Передозировка

Опыт передозировки валганцикловира и ганцикловира в случае внутривенного применения

Ожидается, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению почечной токсичности (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Сообщение о передозировке, в том числе летальные, в случае введения ганцикловира были получены в ходе клинических исследованиях и при постмаркетингового наблюдения. В некоторых из этих случаев не было никаких негативных эффектов. У большинства пациентов развились один или несколько из следующих побочных эффектов:

- гематологическая токсичность: миелосупрессия, в частности панцитопения, недостаточность костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;

- гепатотоксичность гепатит, нарушение функции печени;

- почечная токсичность: усиление гематурии у пациентов с ранее существовавшим нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина

- желудочно-кишечное токсичность: боль в животе, диарея, рвота

- нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Гемодиализ и гидратация могут быть полезными для уменьшения плазменной концентрации у пациентов, получивших чрезмерную дозу валганцикловира.

Побочные реакции

Валганцикловира является пролекарством ганцикловира, быстро и интенсивно метаболизируется до ганцикловира после перорального применения. Побочные эффекты, связанные с применением ганцикловира, можно ожидать в случае применения валганцикловира. Все побочные реакции, которые наблюдались при применении валганцикловира во время клинических исследований, ранее наблюдались с ганцикловиром. Таким образом, ниже приведены все побочные реакции, о которых сообщали во время внутривенного или перорального (данная лекарственная форма больше не применяется) применение ганцикловира или валганцикловира.

У пациентов, получавших лечение валганцикловира / ганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были реакции со стороны системы крови, которые включают нейтропения, анемия и тромбоцитопения (см. Раздел «Особенности применения»).

Показатели частоты побочных реакций, вычисленные по данным, полученным из общей популяции пациентов (n = 1704), которые получали поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловира. Исключением является анафилактические реакции, агранулоцитоз и гранулоцитопения, для которых показатели частоты вычислены на основе постмаркетингового опыта применения. Побочные реакции приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA, их частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Общий профиль безопасности ганцикловира / валганцикловира в популяциях ВИЧ-пациентов и пациентов после трансплантации сопоставим, за исключением отслойка сетчатки, о котором сообщали только пациенты с ЦМВ-ретинитом. Однако есть некоторые различия в частоте отдельных реакций. Валганцикловира связан с более высоким риском возникновения диареи по сравнению с ганцикловиром, который применяют внутривенно. О пирексия, кандидозные инфекции, депрессию, тяжелую нейтропению (АЧН

Инфекции и инвазии: часто - кандидозные инфекции, в частности кандидоз слизистой оболочки рта, инфекции верхних отделов респираторного тракта часто - сепсис, грипп, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия часто - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения нечасто - недостаточность костного мозга редко - апластическая анемия, агранулоцитоз *, гранулоцитопения *.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность; редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, часто - снижение массы тела.

Психические расстройства: часто - депрессия, тревожность, спутанность сознания; нечасто - ажитация, психотическое расстройство, нарушение мышления, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, периферическая невропатия, головокружение, парестезии, гипестезия, судороги, дисгевзия (нарушение вкуса) нечасто - тремор.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, отслойка сетчатки **, плавающие образования в стекловидном теле, боль в глазах, конъюнктивит, отек макулы.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - боль в ушах нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - гипотония.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто - одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе часто - боль в верхней части живота, диспепсия, запор, метеоризм, дисфагия, вздутие живота, язвы во рту, панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушение функции печени, повышение уровня АсАТ; повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - дерматит часто - ночное потение, зуд, сыпь, алопеция нечасто - крапивница, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови нечасто - гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - мужское бесплодие.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - гипертермия, усталость; часто - боль, озноб, недомогание, астения нечасто - боль в груди.

* Частоту возникновения побочных реакций вычислен на основе данных, полученных в период постмаркетингового применения препарата, остальные категории частоты основываются на данных, полученных в ходе клинических исследований.

** отслоение сетчатки - побочная реакция, о которой сообщали только у больных СПИДом, получавших препарат валганцикловира для лечения ЦМВ-ретинита.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения. Риск возникновения нейтропении невозможно предсказать на основе количества нейтрофилов перед лечением. Обычно нейтропения возникает в течение первого или второго недели индукционной терапии. Как правило, количество клеток нормализуется в течение 2-5 дней после отмены препарата или уменьшения дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Тромбоцитопения. Пациенты с низкой начальной количеством тромбоцитов (

Зависимость побочных реакций от продолжительности терапии и показания к применению. Тяжелая нейтропения (АЧН

Более значительное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, получавших лечение как валганцикловира, так и ганцикловиром внутрь, ко дню 100 или дня 200 после трансплантации, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является особенностью, типичной для пациентов после трансплантации паренхиматозных органов.

Общий профиль безопасности препарата валганцикловира не изменился с продолжением профилактики до 200 дней у пациентов после трансплантации почки, с высоким риском. Сообщалось о чем более высокую частоту лейкопении в группе применения в течение

200 дней, тогда как показатели частоты нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходны в обеих группах.

Дети

Валганцикловира исследовали в 179 детей, имели риск развития ЦМВ-инфекции (в возрасте от 3 недель до 16 лет) после трансплантации паренхиматозных органов, и в 133 новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией (в возрасте от 2 до 31 дня), с продолжительностью экспозиции ганцикловира в диапазоне от 2 до 200 дней.

Чаще всего в педиатрических клинических исследованиях сообщали о таких побочных реакциях на лечение, как диарея, тошнота, нейтропения, лейкопения и анемия.

У детей и взрослых после трансплантации паренхиматозных органов общий профиль безопасности был похож. Также сообщалось о несколько более высокую по сравнению с взрослыми частоту нейтропении в двух исследованиях у детей после трансплантации паренхиматозных органов, но не было ни одного корреляции между нейтропенией и инфекционными проявлениями в педиатрической популяции. Выше риск возникновения цитопении у новорожденных и младенцев требует проведения детям этих возрастных групп тщательного мониторинга общего анализа крови (см. Раздел «Особенности применения»).

У детей с почечным трансплантатом продолжение экспозиции валганцикловира до 200 дней не было связано с общим увеличением частоты побочных эффектов. Частота тяжелой нейтропении (

По новорожденных или младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, получавших лечение препаратом валганцикловира, данные ограничены, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира / ганцикловира.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и VA, ТСИИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /

Unit-V Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины