ДОЦЕТАКСЕЛ-ТЕВА

Склад:

Діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

1 флакон концентрату містить 20 мг, 80 мг або 140 мг доцетакселу;

Допоміжні речовини: етанол безводний, полісорбат 80, кислота лимонна безводна, повідон.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози.

Доцетаксел-Тева в комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм показаний для ад’ювантної тepaпії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Ад’ювантну тepaпію операбельного раку молочної залози без ураження лімфатичних вузлів слід проводити хворим, які підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел-Тева в комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не одержували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Монотерапія Доцетакселом-Тева показана для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетаксел-Тева в комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел-Тева в комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів.

Доцетаксел-Тева показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії. Доцетаксел-Тева в комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів у пацієнтів, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу цього захворювання.

Рак передміхурової залози.

Доцетаксел-Тева в комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормоностійким метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів 3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом лікаря, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії!

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї може застосовуватися (якщо не протипоказана) премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати призначення 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього

6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні

3 тижні; капецитабін при цьому вводиться у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що раніше не отримували хіміотерапію, рекомендоване застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м², одразу після чого вводиться цисплатин 75 мг/м² протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак простати

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначається цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовуються лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії повинен профілактично застосовуватися Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії може профілактично застосовуватися Г-КСФ.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначається променева терапія.

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначається хіміорадіотерапія.

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначається цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом

5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить 3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м² і/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був 3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

· Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабін.

· Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

· Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².

· У випадку наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з

75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, доза препарату знижується з 60 до 45 мг/м². У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4 ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу:

Прояви токсичності	Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Діарея ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити терапію.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Повідомлялося, що пацієнтам, які застосовували доцетаксел, і у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у

1,5 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у

2,5 рази порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

Пацієнтам у яких підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Люди літнього віку

Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу особливих вказівок щодо застосування препарату у пацієнтів літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном у пацієнтів віком 60 років і старше рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Приготування розчину для інфузій

Для приготування необхідної для пацієнта дози може знадобитися більше одного флакона з напівготовим розчином. З урахуванням необхідної пацієнту дози, вираженої у міліграмах, в асептичних умовах набирають у градуйований шприц через голку відповідний об’єм доцетакселу, використовуючи необхідну кількість флаконів. Наприклад, для одержання дози 140 мг доцетакселу потрібно 7 мл Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, 20 мг/мл.

Якщо необхідна доза доцетакселу нижче 192 мг, слід ввести необхідний об’єм Доцетакселу-Тева, концентрату для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

Перемішують вміст ємності чи флакона для інфузій коливальними рухами.

Готовий розчин Доцетакселу-Тева необхідно вводити в асептичних умовах шляхом інфузії тривалістю 1 година при кімнатній температурі (нижче 25 °C) і нормальному освітленні приміщення.

Як i будь-які інші препарати для парентерального застосування, розчин Доцетакселу-Тева необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду його введення не дозволяється і розчин необхідно знищити.

Невикористаний лікарський засіб і відходи необхідно знищити відповідно до місцевих стандартних процедур.

Побічні реакції.

Основні побічні реакції при введенні доцетакселу як монотерапії: нейтропенія (оборотна і некумулятивна), анемія, облисіння, нудота, блювання, стоматит, пронос і астенія. Тяжкість побічних ефектів доцетакселу може підвищуватись при призначенні доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Були зареєстровані побічні ефекти (всі ступені тяжкості) при призначенні комбінації доцетакселу і трастузумабу.

З боку імунної системи: припливи, шкірні висипання зі свербежем або без, відчуття стиснення в грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, генералізовані висипання, еритема.

Реакції гіперчутливості зазвичай виникали в перші декілька хвилин після початку інфузії доцетакселу і зазвичай були легкими або помірно вираженими.

З боку нервової системи: парестезія, дизестезія, біль, у тому числі пекучий, слабкість.

Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності вимагав зниження дози.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, включаючи обмежені висипання, переважно на шкірі ступнів i кистей (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також передпліч, обличчя i грудей, свербіж, гіпо- або гіперпігментація нігтьових пластинок, біль, оніхолізис. Висипання зазвичай з’являлися протягом тижня після інфузії доцетакселу. Повідомлялось також про висипання iз подальшою десквамацією шкіри, що іноді призводило до переривання або відміни терапії доцетакселом.

Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату: гіперпігментація, запалення, почервоніння або сухість шкіри, флебіт, екстравазація, набряк вен, периферичні набряки, плевральний випіт, перикардіальний випіт, асцит, збільшення маси тіла. Затримка рідини носить кумулятивний характер.

Доцетаксел в дозі 100 мг/м², призначений як монотерапія

Інфекції та інвазії: інфекції (включаючи сепсис та пневмонію); інфекція, що супроводжується нейтропенією.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, периферична моторна невропатія, дизгевзія. Повідомлялося про оборотні ураження нервової системи, які спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Повідомлялося, що прояви нейротоксичності були оборотними.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, геморагічні ускладнення, серцева недостатність.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку травного тракту: стоматит, пронос, нудота, блювання, запор, біль у животі, шлунково-кишкова кровотеча, езофагіт.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, шкірні реакції, зміни нігтьових пластинок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: затримка рідини, астенія, біль, реакція в місці введення інфузії, біль у грудях несерцевого походження.

Інструментальні та лабораторні дослідження: підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня АСТ та АЛТ.

Доцетаксел в дозі 75 мг/м², призначений як монотерапія

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, периферична моторна невропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія (нетяжка), артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, блювання, пронос, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, шкірні реакції, зміни нігтьових пластинок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, затримка рідини, біль.

Інструментальні та лабораторні дослідження: підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з доксорубіцином

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, периферична моторна невропатія.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, аритмія, артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, пронос, блювання, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, зміни нігтьових пластинок, шкірні реакції.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, затримка рідини, біль, реакція в місці введення інфузії.

Інструментальні та лабораторні дослідження: підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ.

Доцетаксел в дозі 75 мг/м², призначений в комбінації з цисплатином

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, периферична моторна невропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність.

З боку травного тракту: нудота, блювання, пронос, стоматит, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, зміни нігтьових пластинок, шкірні реакції.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, затримка рідини, гарячка, реакція в місці введення інфузії, біль.

Інструментальні та лабораторні дослідження: підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня лужної фосфатази крові.

Доцетаксел у дозі 100 мг/м², призначений у комбінації з трастузумабом

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, фебрильна нейтропенія (включаючи нейтропенію, що супроводжується гарячкою та вимагає призначення антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

Психічні порушення: безсоння.

З боку нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

З боку органів зору: підсилення сльозотечі, кон’юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, лімфоедема.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

З боку травного тракту: нудота, пронос, блювання, запор, стоматит, диспепсія, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, еритема, висипання, зміни нігтьових пластинок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, периферичний набряк, гіпертермія, втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, захворювання, подібні до грипу, біль у грудях, озноб, летаргія.

Інструментальні та лабораторні дослідження: збільшення маси тіла.

Доцетаксел в дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з капецитабіном

Інфекції та інвазії: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія, знижений апетит, зневоднення.

З боку нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична невропатія.

З боку органів зору: посилення сльозотечі.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальних органів: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носова кровотеча.

З боку травного тракту: стоматит, пронос, нудота, блювання, запор, біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота; сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: долонно-підошовний синдром, облисіння, зміни нігтьових пластинок, дерматит, еритематозні висипання, порушення пігментації нігтьових пластинок, оніхолізис.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, гіпертермія, втомлюваність/слабкість, периферичний набряк, летаргія; біль.

Інструментальні та лабораторні дослідження: зменшення маси тіла, підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Інфекції та інвазії: інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, дисгевзія, периферична моторна невропатія.

З боку органів зору: посилення сльозотечі.

З боку серцево-судинної системи: зниження функції лівого шлуночка серця.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, задишка, кашель.

З боку травного тракту: нудота, пронос, стоматит/фарингіт, блювання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, зміни нігтьових пластинок (нетяжкі), ексфоліативні висипання.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: втомлюваність, затримка рідини.

Доцетаксел в дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекції та інвазії: інфекція, нейтропенічна інфекція.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна невропатія, периферична моторна невропатія, неврологічні порушення в корі мозку, неврологічні порушення в мозочку, непритомність, нейротоксичність, сонливість.

Повідомлялося про подовження периферичної сенсорної невропатії з додатковою середньою тривалістю 55 місяців, у пацієнтів із проявами периферичної сенсорної невропатії у кінці хіміотерапії.

З боку органів зору: посилення сльозотечі, кон’юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація, аритмія, застійна серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема.

З боку дихальної системи: кашель.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, блювання, пронос, запор, біль у животі, коліт/ентерит/перфорація товстого кишечнику.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, токсикодермія, зміни нігтьових пластинок.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: аменорея.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: астенія, гарячка, периферичні набряки.

Інструментальні та лабораторні дослідження: збільшення або зменшення маси тіла.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром.

Повідомлялося про гострий лейкоз у пацієнтів, яким застосовували доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекції та інвазії: нейтропенічна інфекція; інфекція.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

Фебрильна нейтропенія і нейтропенічна інфекція спостерігалися незалежно від введення Г-КСФ.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, запаморочення, периферична моторна невропатія.

З боку органів зору: посилення сльозотечі.

З боку органів слуху і рівноваги: порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

З боку травного тракту: пронос, нудота, стоматит, блювання, запор, шлунково-кишковий біль, езофагіт/дисфагія, одинофагія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, висипання зі свербежем, зміни нігтьових пластинок, ексфоліація шкіри.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: летаргія, гарячка, затримка рідини.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м², призначений у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією.

Інфекції та інвазії: інфекція, нейтропенічна інфекція.

Пухлини: доброякісні, злоякісні і невизначені (включаючи кісти і поліпи): біль, спричинений злоякісною пухлиною.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість (нетяжка).

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна невропатія, запаморочення.

З боку органів зору: посилення сльозотечі, кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та рівноваги: порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: ішемія міокарда, венозні порушення, аритмія.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, пронос, блювання, запор, езофагіт/дисфагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкова кровотеча, одинофагія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, висипання зі свербежем, сухість шкіри; ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: летаргія, гіпертермія, затримка рідини, набряк.

Інструментальні та лабораторні дослідження: підвищення маси тіла.

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією.

Інфекції та інвазії: інфекція, нейтропенічна інфекція.

Пухлини доброякісні, злоякісні і невизначені (включаючи кісти і поліпи): біль, спричинений злоякісною пухлиною.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна невропатія, запаморочення, периферична моторна невропатія.

З боку органів зору: посилення сльозотечі, кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та рівноваги: порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, ішемія міокарда, венозні порушення.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, блювання, пронос, езофагіт/дисфагія, запор, диспепсія, шлунково-кишковий біль, шлунково-кишкова кровотеча, одинофагія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: облисіння, висипання зі свербежем, сухість шкіри; десквамація.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: летаргія, гіпертермія, затримка рідини, набряк.

Інструментальні та лабораторні дослідження: зниження маси тіла, збільшення маси тіла.

Постмаркетинговий досвід

Пухлини доброякісні, злоякісні і невизначені (включаючи кісти і поліпи): гостра мієлоїдна лейкемія, синдром мієлодисплазії.

З боку крові та лімфатичної системи: пригнічення кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (ДВС), яка часто супроводжувалась сепсисом або недостатністю багатьох органів.

З боку імунної системи: анафілактичний шок, іноді летальний.

З боку нервової системи: судоми, тимчасова втрата свідомості. Ці реакції іноді з’являються під час інфузії лікарського засобу.

З боку органів зору: кістоподібний набряк макули (КНМ), сльозотеча з кон’юнктивітом або без, обструкція носослізного каналу, що призводила до надмірної сльозотечі, тимчасові розлади зору (спалахи, миготіння світла, скотома), які зазвичай відбувались під час інфузії лікарського засобу і були пов’язані з реакціями гіперчутливості. Реакції були оборотними і минали після припинення інфузії.

З боку органів слуху та рівноваги: ототоксичність, порушення слуху та/або втрата слуху.

З боку серця: інфаркт міокарда.

З боку судинної системи: венозна тромбоемболія.

З боку травного тракту: зневоднення, гастроінтестинальна перфорація, ішемічний коліт, коліт та нейтропенічний ентероколіт, непрохідність кишечнику, заворот кишок.

З боку печінки та жовчних шляхів: гепатит, іноді летальний, передусім у пацієнтів із порушеннями з боку печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний червоний вовчак, бульозні висипання, такі як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, зміни, подібні до склеродермії шкіри.

З боку дихальної системи: гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт, інтерстиціальна хвороба легень, фіброз легенів та дихальна недостатність, іноді з летальним наслідком, радіаційні пневмоніти у пацієнтів, які одержували супутню променеву терапію.

З боку нирок та сечовидільної системи: зниження ниркової функції, ниркова недостатність.

Загальні порушення та порушення у місці введення препарату: прояви, що нагадують післярадіаційні (radiation recall phenomena), затримка рідини, зневоднення, набряк легенів.

Порушення метаболізму: гіпонатріємія, зазвичай асоційована з дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Передозування.

Зареєстровано декілька повідомлень про передозування. Антидот, який можна було б застосувати при передозуванні доцетакселу, невідомий. У paзі передозування пацієнта необхідно перевести у спеціалізоване відділення i ретельно контролювати ознаки життєдіяльності. У випадках передозування можна очікувати підсилення побічних ефектів. Основні очікувані прояви передозування включають пригнічення кісткового мозку, периферичну невропатію i запалення слизових оболонок. Після виявлення передозування пацієнтам необхідно якнайшвидше ввести Г-КСФ у терапевтичних дозах. Якщо є необхідність, проводять інші симптоматичні заходи.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інформації про застосування доцетакселу вагітним немає. Доцетаксел продемонстрував ембріотоксичність і фетотоксичність у тварин та зниження фертильності. Подібно до інших цитотоксичних препаратів, доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при призначенні вагітним жінкам. Тому доцетаксел не слід призначати жінкам у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які одержують доцетаксел, необхідно рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення слід негайно повідомити лікаря. Ефективні методи контрацепції необхідно використовувати протягом усього періоду лікування. Чоловікам під час лікування та протягом

6 місяців після лікування необхідно вживати заходів контрацепції.

Доцетаксел – ліпофільна речовина, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят необхідно припинити годування груддю під час терапії доцетакселом.

Діти.

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпечності і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей.

Безпечність та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від

1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел-Тева – протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Рекомендується вдягати рукавички.

Якщо концентрат, напівготовий розчин або розчин для інфузій Доцетаксел-Тева потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.

Особливості застосування.

Рекомендовані дози

Пацієнтам з раком молочної залози, недрібноклітинним раком за відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. Пацієнтам з раком передміхурової залози премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Нейтропенія – найбільш розповсюджена побічна реакція при призначенні доцетакселу. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але цей інтервал може бути коротшим у пацієнтів з інтенсивним попереднім лікуванням. Усім хворим, які одержують доцетаксел, необхідно часто проводити загальний аналіз крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселом в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин /мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (3 протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, яких лікують доцетакселом у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (ТCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися рідше, якщо пацієнти одержували профілактично Г-КСФ. Пацієнтам, які одержують ТCF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТCF, необхідно проводити ретельне спостереження.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за вищевказаною схемою, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно лікувати доцетакселом пацієнтів, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Були зареєстровані тяжкі симптоми, наприклад шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту, випоту і асциту.

Порушення з боку органів дихання. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії. Необхідність відновлення лікування доцетакселом слід ретельно проаналізувати.

Пацієнти з ураженнями печінки. Пацієнти, яким проводили монотерапію доцетакселом у дозі

100 мг/м² і які демонстрували серологічні рівні трансаміназ (АЛТ та/або АСТ) більше ніж в

1,5 рази вище за ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з рівнем лужної фосфатази у 2,5 рази вище за ВМН, мали підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м², рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом.

Для пацієнтів з рівнем сироваткового білірубіну > ВМН та/або рівнями АЛТ та АСТ в 3,5 рази

> ВМН у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у сироватці в 6 разів > ВМН немає рекомендацій щодо зменшення дози, а доцетаксел необхідно призначати лише за наявності життєвих показань.

У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка. Для пацієнтів, у яких рівні АЛТ та/або АСТ у 1,5 рази вищі за ВМН і які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази у 2,5 рази > ВМН і рівнем білірубіну > ВМН немає рекомендацій щодо зменшення дози доцетакселу, його необхідно призначати лише за наявності життєвих показань.

Даних щодо лікування пацієнтів з ураженнями печінки доцетакселом у комбінації з іншими препаратами немає.

Пацієнти з ураженнями нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

Нервова система. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

Токсичність для серця. Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою і асоціюватись з високим ризиком смерті.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцевої діяльності до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. За подробицями зверніться до короткого огляду характеристик трастузумабу.

Порушення з боку органів зору

Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно пройти офтальмологічне обстеження. При встановленні діагнозу КНМ, слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування.

Інше.

Контрацептивні засоби необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців.

Слід уникати споживання грейпфруту (фруктів та соку) впродовж лікування доцетакселом.

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереження при застосуванні для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія. Необхідно розглянути доцільність застосування Г-КСФ і зниження дози доцетакселу пацієнтам, які демонструють ускладнену нейтропенію (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція).

Реакції з боку травного тракту. Такі симптоми, як біль в животі та хворобливість, висока температура, пронос, з нейтропенією і без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами серйозної шлунково-кишкової токсичності і підлягають обов’язковій оцінці і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність. Спостереження за станом пацієнтів із симптомами застійної серцевої недостатності необхідне під час лікування та в періоді після лікування.

Лейкоз. Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду, обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичних вузлів. Повідомлялося про відсутність статистично значущих переваг, у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ). Позитивне співвідношення «користь/ризик» у пацієнтів зі схемою терапії комбінацією доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід не було у повній мірі продемонстровано.

Літній вік. Немає даних щодо застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом пацієнтам віком > 70 років.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел

+ капецитабін, показав збільшення випадків побічних реакцій 3-4 ступеня вираженості та серйозних побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням, а також ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів літнього віку при лікуванні ТCF.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Препарат містить спирт, кількість якого становить 50 % загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для пацієнтів, які страждають на алкоголізм, вагітних жінок або жінок, які годують груддю, дітей, а також пацієнтів, які належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюванням печінки або з епілепсією.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може позначатися на ефектах інших лікарських засобів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватись при одночасному введенні препаратів, які індукують або пригнічують метаболізм або метаболізуються під дією цитохрому Р450-3A (і, таким чином, можуть пригнічувати фермент конкурентним способом), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. Тому необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

При одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та доцетакселу може спостерігатися посилення побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниженого метаболізму останнього. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу, слід уважно спостерігати за станом пацієнта та, за необхідності, коригувати дозу доцетакселу. Повідомлялося про значне зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %) при одночасному застосуванні кетоконазолу і доцетакселу.

Повідомлялося, що кліренс доцетакселу був знижений наполовину в результаті впливу кетоконазолу, можливо, через те, що метаболізм доцетакселу включає CYP3A4 як головний (єдиний) метаболічний шлях. Погіршена переносимість доцетакселу може спостерігатись навіть при низьких дозах.

Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і, як відомо, преднізон індукує CYP3A4. Не спостерігалось статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв’язування з білками плазми (> 95 %). Хоча потенційна взаємодія доцетакселу in vivo з одночасно призначеними лікарськими засобами формально не досліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які демонструють високий ступінь зв’язування з білками, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не впливали негативно на зв’язування доцетакселу з білками. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування доцетакселу з білками. Доцетаксел не впливав на зв’язування з білками дигітоксину. Супутнє призначення доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику цих лікарських засобів. Обмежені дані дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли при застосуванні монотерапії карбоплатином.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел – протипухлинний препарат, який сприяє збиранню тубуліну в стабільні мікротрубочки i пригнічує їх розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitro руйнує мікротубулярну сітку у клітинах, яка необхідна для життєво важливих мітотичних i інтерфазових клітинних функцій. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається у клітинах тривалий час. Kpiм того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, які продукують у надлишковій кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика.

Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково обумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу із периферійної камери. Після введення дози 100 мг/м² шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату в плазмі становив 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація−час») 4,6 год∙мкг/мл. Середній рівень загального кліренсу та об’єм розподілу у фазі плато становили 21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв’язується з білками плазми. У трьох пацієнтів з раком проводилося дослідження з міченим ¹⁴С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окиснювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи за участю цитохрому Р 450, екскреція із сечею і калом становила 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози відповідно. Приблизно 80 % радіоактивності, що була виявлена в калі, виводилась протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів і дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів (n=23) з біохімічними показниками, що свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала верхню межу норми більше, ніж у 1,5 рази, а активність лужної фосфатази була у 2,5 рази вищою за норму), загальний кліренс був зменшений на 27 % порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий блідо-жовтий розчин.

Несумісність.

Цей лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Особливості застосування».

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття флакону:

Кожен флакон призначений для одноразового використання і має бути використаний негайно після відкриття. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач.

Після додавання в інфузійний мішок:

З мікробіологічної точки зору, відновлення/розведення має здійснюватись у контрольованих асептичних умовах та лікарський засіб слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання розчину несе користувач.

Після додавання в інфузійний мішок, розчин доцетакселу для інфузій є стабільним протягом

8 годин при зберіганні при температурі нижче 25 °C у не ПВХ мішках та має бути використаний протягом 8 годин (включаючи 1 годину здійснення внутрішньовенної інфузії).

Крім того, продемонстрована фізична і хімічна стабільність готового розчину для інфузій протягом 3 днів при зберіганні при температурі від 2 °C до 8 °C в захищеному від світла місці.

Розчин доцетакселу для інфузій є перенасиченим, і тому з часом може кристалізуватися. При появі кристалів розчин непридатний для використання і має бути утилізований.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Упаковка

По 1 мл, 4 мл, 7 мл у флаконі; по 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Актавіс Італі С. п. А.

Місцезнаходження. Віа Пастер 10, 20014 Нерв’яно (провінція Мілан), Італія.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины