ЦЕЛСЕНТРИ™

Состав

Действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравирока;

Вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмалгликолят натрия (тип А), магния стеарат, Opadry® II голубой (85G20583).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозировкой "MVC 150" или "MVC 300" с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Маравирок относится к терапевтическому классу CCR5-антагонистов. Маравир селективно связывается с хемокиновым рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетку.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЕС90 в сыворотке крови для 43 изолятов CCR5-тропного ВИЧ-1 в первичных культурах составляло 0,57 (0,06-10,7) нг/мл (несвязанная фракция) без значительных различий между разными тестируемыми подтипами. Маравирок не оказывал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 в качестве корецепторов для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные, далее вирусы, связывающиеся с CXCR4). Антивирусная активность маравирока против ВИЧ-2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культурах клеток, антагонизма маравирока и ряда НИЗТ, ННИЗТ, ИП или ингибитора слияния ВИЧ энфувиртида не наблюдалось.

Резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравирока: селекция вирусов, которые могут применить CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы, связывающиеся с CXCR4) или селекция вирусов, продолжающих применять исключительно CCR5 (CCR5-тропные).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5-тропных клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены вариантные ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к маравироку. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, и конверсии CCR5-тропных вирусов к вирусам, применяющим CXCR4, не происходило.

Фенотипичная резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравирока зависимость ответа от концентрации в случае маравирокрезистентных вирусов описывалась кривой, не достигавшей уровня 100% ингибиции. Традиционный подход к изменению ЕС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотипической резистентности, поскольку значения иногда оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность

Было замечено накопление мутаций в оболочковом гликопротеине gp120 (вирусный протеин, связывающий CCR5 с корецептором). Расположение этих мутаций в разных изолятах было разным, поэтому значение их, учитывая чувствительность к маравироку других вирусов, неизвестно.

Перекрестная резистентность

Клинические ВИЧ-1 изоляты, резистентные к нуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ), ненуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы (ННИЗТ), ингибиторам протеазы (ИП) и энфувиртиду, были чувствительны к действию. Маравирокрезистентные вирусы, выявлявшиеся в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртида и ингибитора протеазы саквинавира.

In vivo

Оба вида резистентности наблюдались во время клинических исследований как у пациентов, не лечившихся ранее, так и у тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, использующих рецепторы CXCR4, при неблагоприятном вирусологическом лечении происходит из предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения по наличию этого вируса может снизить вероятность неэффективности терапии по данному механизму.

У пациентов, инфицированных только R5-вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активен при условии, что значение максимальной процентной ингибиции (МПИ) составляет ≥95% (PhenoSense Entry assay). Остаточная активность in vivo для вирусов с МПИ ЕС50 не считается важным механизмом неэффективности лечения.

Генотиповая резистентность: причину мутаций (V3-петля) можно, собственно, не рассматривать, учитывая высокую вариабельность V3-последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Ранее леченые пациенты

В ходе базовых исследований (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6% пациентов произошло изменение вирусов с CCR5-тропных на CXCR40-тропные или на вирусы с двойной/смешанной тропностью в период от скрининга до начального этапа (4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Приблизительно у 55% пациентов, у которых лечение маравироком было безрезультатным, причиной неудачи были признаны вирусы, связывающиеся с CXCR4, тогда как в группе, применявшей только базовую антиретровирусную терапию, такой показатель составлял лишь 6%. Следовательно, при выборе режима лечения следует предполагать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее не обнаруженной CXCR4-популяции (вторичная вирусная популяция), будет подобна резистентности CCR5-тропной популяции.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов

Фенотипичная резистентность: на момент неудачного результата лечения маравироком пациентов с CCR5-тропными вирусами вирусы с пониженной чувствительностью к маравироку определялись в 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5-тропный вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 раза смещение значения ЕС50 при применении маравирока на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев пониженной чувствительности вирусов, что идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, что в некоторых случаях связывалось с низкой комплаентностью.

Ранее нелеченные пациенты

Во время основного исследования (MERIT) у 3,8% пациентов были изменения результатов тропизма с CCR5-тропного на CXCR4-тропный или двойной/смешанный тропизм за период от скрининга до начала исследования (период 4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись при неэффективности лечения приблизительно у 28% пациентов с CCR5-тропным вирусом перед началом лечения и у тех, для кого лечение маравироком было неэффективным, по сравнению с отсутствием пациентов в группе эфавиренца, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, связывающимися с CXCR4-рецепторами, определенными посредством анализа повышенной чувствительности тропизма, были исключены из анализа пациенты с CCR5-тропным вирусом в исходном состоянии и те, кого лечение маравироком было неэффективным. Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись в 21% случаев по сравнению с отсутствием таковых в группе эфавиренца. Подробные клональные анализы проводились у двух участников фазы 2а исследования монотерапии, ранее не применявших антиретровирусные средства, и имели вирус, связывающийся с CXCR4-рецепторами, который выделялся через 10 дней после лечения маравироком. Согласно детальному клональному анализу, проведенному у ранее не леченных пациентов, разновидность вирусов, связывающихся с CXCR4, была определена как существовавшая до начала лечения.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов.

Фенотипичная резистентность: у пациентов с CCR5-тропным вирусом во время неэффективности лечения маравироком 6 из 38 пациентов имели вирус с пониженной чувствительностью к маравироку. У других 32 пациентов не было доказательств пониженной чувствительности вируса, что было установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалось изменение значения ЕС50 в ≥3 раза для маравирока во время неэффективности.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание маравирока изменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравирока в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2 ч (0,5-4 ч) после применения разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравирок при пероральном применении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет 23% и предположительно составит 33% для дозы 300 мг. Маравир является субстратом для эфлюксного переносчика Р-гликопротеина.

Сопутствующее применение таблетки маравирок 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Cmax и AUC маравирок на 33%. Ограничений питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравирока не было; таким образом, маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с пищей, так и отдельно.

Распределение

Маравирок связывается (около 76%) с протеинами плазмы крови человека и демонстрирует умеренное родство с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока равен примерно 194 л.

Метаболизм

Маравир метаболизируется преимущественно системой цитохромов P450 к метаболитам, которые почти неактивны против ВИЧ-1. Ферментом, обеспечивающим метаболизм маравирока, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 важную роль в метаболизме маравирока не играют.

Маравирок является основным веществом, которое попадает в кровоток (около 42% радиоактивности) после разовой пероральной дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболитом, проникающим в кровообращение человека, является вторичный амин (приблизительно 22% радиоактивности), образующийся путем N-деалкилирования. Этот полярный метаболит не проявляет выраженной фармакологической активности. Другие метаболиты являются продуктами моноокисления и их вклад в радиоактивность плазмы незначителен.

Вывод

Было проведено исследование масс-баланса/выведения с применением разовой дозы в 300 мг ¹⁴ С-меченого маравирока. Приблизительно 20% радиоактивной метки через 168 часов было определено в моче, а 76% - в фекалиях. Маравирок был основным компонентом, имеющимся в моче (в среднем 8% общей дозы) и фекалиях (в среднем 25% дозы). Остальные вещества выводились в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полужизни маравирок составлял 13,2 часа. 22% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой, а значение общего и ренального клиренса составляло 44 л/час и 10,2 л/час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Дети

Фармакокинетика маравирок у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1/2а и фазы 3 был проведен популяционный анализ (лица 16-65 лет), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравирок была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) и у больных с терминальной стадией болезни по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее геометрическое значение AUC для маравирока было следующим: здоровые добровольцы – 1348 нг-ч/мл, тяжелая почечная недостаточность – 4367 нг-ч/мл, больные с терминальной стадией (после диализа) – 2677 нг-ч/мл, больные с терминальной (до диализа) – 2805 нг-ч/мл. Максимальная концентрация составила 335,6 нг/мл у здоровых добровольцев, 801,2 нг/мл – у больных с тяжелой почечной недостаточностью, 576,7 нг/мл – у больных с терминальной стадией болезни (после диализа) и 478,5 нг/мл мл (до диализа). Диализ оказал минимальное влияние на концентрацию препарата у больных с терминальной стадией болезни. Экспозиция препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией болезни находилась в пределах таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, получавших разовую дозу маравирока 300 мг. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы больным с почечной недостаточностью, которые лечатся маравироком без сопутствующего назначения мощных СYP3A.

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетических параметров при многократном назначении маравирока в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000 мг/100 мг дважды в сутки (комбинация с мощным ингибитором CYP3A) в течение 7 дней пациентам с легкой (клиренс креатинина > 80 мл) умеренной (клиренс креатинина > 30 и ≤ 50 мл/мин) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравирока с разной частотой (здоровые добровольцы – каждые 12 часов, с легкой стадией почечной недостаточности – каждые 24 часа, с умеренной стадией – каждые 48 часов). Средняя концентрация маравирок через 24 часа составляла 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл и 223,7 нг/мл для пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравирока через 24-48 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой (32,8 нг/мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности (и путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозировка с интервалами более 24 часов может вызывать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, получающим маравирок вместе с мощными ингибиторами CYP3A, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Было проведено сравнение фармакокинетики маравирок после применения разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой (класс А по шкале Чайлда-Пью, n=8) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью, n=8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Cmax и AUClast были на 11% и 25% соответственно выше у пациентов со слабой и на 32% и 46% с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печени. Воздействие умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов с пониженной метаболической активностью, и более высоким ренальным клиренсом. Поэтому следует осторожно оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Роса

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения (n=95) была на 26,5% выше таковой у пациентов других рас (n=318). Однако в ходе исследования фармакокинетических различий между пациентами европейского происхождения (n=12) и пациентами азиатского происхождения (n=12) разницы между этими двумя популяциями не было выявлено. Популяционный фармакокинетический анализ данных от всех пациентов, применявших маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции (17,5%) у представителей негроидной расы (n=143) и других (n=35) вместе с представителями европеоидной расы (n =327) и монголоидной расы (n=10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расой не требуется.

Пол

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а указывают на то, что пол (женщины: n = 96, 23,2% от общей популяции) не влияет на концентрацию маравирока. Коррекция дозы в соответствии с полом не требуется.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особого риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Показания

Маравирок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами назначается для применения ранее леченным взрослым пациентам, инфицированным только CCR5-тропными ВИЧ-1.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Маравир является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Сопутствующее применение маравирока с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4, может снижать концентрацию маравирока и ослаблять его терапевтический эффект. Сопутствующее применение маравирока с препаратами, ингибирующими CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравирока в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравирока с CYP3A4 ингибиторами и/или индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравирока. Дальнейшая информация о сопутствующем применении лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследования микросом печени человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не ингибирует ни одного из основных P450 ферментов (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP). Маравирок существенно не влияет на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, что позволяет предположить отсутствие ингибирования или индукции CYP3A4 в условиях in Несмотря на отсутствие ингибиции CYP2D6 in vitro , маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквина при применении в дозе 600 мг один раз в сутки, но не в дозе 300 мг два раза в сутки. Поэтому при высших экспозициях маравирока нельзя исключать возможную ингибицию CYP2D6. Учитывая данные исследований in vitro и клинических исследований, способность маравирока влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низка.

Почечный клиренс составляет около 23% от общего клиренса маравирока, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за выведение с другими удаляемыми почками активными веществами. Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстратом почечного выведения) и котримоксазолом (содержащим триметоприм, ингибитор переноса катионов в почках) показало отсутствие влияния на фармакокинетику маравирока. Кроме этого, применение маравирок с ламивудином/зидовудином показало отсутствие влияния маравирок на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравирок ингибирует Р-гликопротеин in vitro (IC50 составляет 183 мкM). Маловероятно, что системный эффект на Р-гликопротеин является значимым. Маравирок может подавлять Р-гликопротеин кишечника и в связи с этим влиять на биодоступность отдельных лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендованные в случае применения маравирока с другими лекарственными средствами

Особенности применения

Безопасность при нарушении функции печени

В ходе клинических исследований с участием ранее леченных ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось увеличение побочных реакций со стороны печени при применении маравирок, хотя роста общей частоты нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG не наблюдалось (см. раздел «Побочные реакции»). Частота случаев гепатобилиарных расстройств у пациентов, получавших лечение впервые и принимавших маравирок, была меньше, чем у пациентов, принимавших эфавиренц, хотя общее количество случаев побочных реакций со стороны печени и нарушения печеночных функций 3-4 степени по классификации ACTG у этих пациентов была одинаковой при применении маравирока и эфавиренца.

Сообщалось о случаях маравирок-ассоциированной гепатотоксичности и печеночной недостаточности по аллергическим признакам. Прекращение применения маравирока следует обязательно рассмотреть для пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, в частности, если есть подозрение на медикаментозно индуцированную гиперчувствительность, или для лиц с повышенным уровнем трансаминаз в сочетании с высыпаниями или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например, крапивом). янка, эозинофилия или повышенный уровень иммуноглобулина Е).

Данные по применению препарата пациентами с сопутствующими инфекциями гепатита В и/или С очень ограничены. При лечении маравирком таких лиц следует соблюдать осторожность. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В и/или С следует обратить внимание на соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота нарушений печеночных функций в период комбинированной антиретровирусной терапии может возрастать, поэтому ее следует контролировать в соответствии с общей практикой.

Безопасность и эффективность маравирока для пациентов с тяжелыми заболеваниями печени специально не изучали. Поскольку опыт применения маравирок для лечения пациентов с нарушенной функцией печени ограничен, препарат этой группе больных следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности и тяжелые реакции со стороны кожи

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая тяжелые и опасные для жизни случаи, у пациентов, лечившихся маравироком, в большинстве случаев вместе с другими лекарственными средствами, ассоциированными с этими реакциями. Эти реакции характеризовались признаками, включающими сыпь, системные нарушения и иногда органные дисфункции и печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности или тяжелых реакций со стороны кожи применение маравирока и других препаратов, которые могли бы вызвать такие реакции, следует прекратить немедленно. Задержка прекращения лечения маравироком и другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать такие реакции после возникновения высыпаний, может вызвать опасные для жизни реакции. Следует контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Потенциальное влияние на иммунитет

CCR5-антагонисты могут влиять на иммунный ответ на определенные инфекции. Это следует принимать во внимание при лечении инфекционных болезней, таких как активный туберкулез или инвазивные грибковые инфекции. По данным клинических исследований, частота СПИД-ассоциированных инфекций была сходной в группах маравирока и плацебо.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений.

В общем, у таких пациентов заболевания сердца или факторы риска их возникновения имелись еще до начала применения маравирок, поэтому относительный его вклад в развитие заболевания сердца неизвестен.

Постуральная гипотензия

В ходе исследований с применением маравирока в дозах выше рекомендованной у здоровых добровольцев случаи симптоматической постуральной гипотензии наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с факторами риска постуральной гипотензии в анамнезе или пациентам, находящимся на лечении препаратами, снижающими артериальное давление, следует уделять внимание применению маравирока.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, лечащиеся потенциальными CYP3A-ингибиторами или бустерными ингибиторами протеазы (ИП), имеют повышенный риск постуральной гипотензии вследствие повышения концентрации маравирока.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск сердечно-сосудистых побочных реакций, вызванных постуральной гипотонией.

Почечная недостаточность

В одном исследовании наблюдалось транзиторное уменьшение среднего клиренса креатинина у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности так же, как и у здоровых добровольцев, получавших маравирок в дозе 150 мг (частота приема маравирока: здоровые добровольцы – 1 раз каждые 1 почечной недостаточности – 1 раз каждые 24 часа, умеренная степень – 1 раз каждые 48 часов и саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды в сутки. Не наблюдалась взаимосвязь между уменьшением среднего клиренса креатинина и средним исходным уровнем сывороточного креатинина. В общем, маравир хорошо переносился во время этого исследования с большим количеством побочных реакций (главным образом легких), которые возникали у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, получавших маравир и саквинавир/ритонавир.

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которая может приводить к серьезным клиническим состояниям или обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала ВААРТ. Характерными примерами могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii) . Любые симптомы воспаления следует оценить и при необходимости начать лечение. Восстановление иммунного ответа проявлялось аутоиммунными нарушениями (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гиена-Барре), но время их начала очень вариабельно, они могут возникнуть много месяцев спустя после начала лечения и иногда проявляются атипично.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью при появлении боли, ригидности в суставах или сложностей при движении.

Тропизм

Маравир следует применять как часть комбинированной антиретровирусной терапии. Оптимально сочетание маравирока с другими антиретровирусными средствами, к которым чувствительны вирусы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Маравирок следует применять только в случае CCR5-тропных ВИЧ-1 (т. е. когда не обнаружено CXCR4-тропных или вирусов двойной/смешанной тропности), выявленных методами, достоверность и чувствительность которых должным образом подтверждены (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Невозможно предусмотреть вирусный тропизм по данным истории лечения или оценке накопленных образцов. Только последний образец крови пациента следует использовать для оценки вирусного тропизма. У ВИЧ-1-инфицированных вирусный тропизм со временем меняется, поэтому терапию следует начинать вскоре после теста.

Коррекция дозы

Врач должен должным образом откорректировать дозу маравирока в случае сопутствующего применения CYP3A4-ингибиторов и/или индукторов, поскольку возможно влияние на концентрации маравирока и его терапевтический эффект (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует также ознакомиться с соответствующей информацией о другом лекарственном средстве, которое применяют в комбинации с маравироком.

Информация для пациентов

Следует сообщить пациентам, что антиретровирусные препараты, в том числе маравирок, не предотвращают передачу ВИЧ другим лицам половым путем или в случае контаминации с кровью. Нужно и дальше соблюдать меры предосторожности. Пациентам следует также сообщить, что маравирок не излечивает ВИЧ-1-инфекцию.

Соевый лецитин

Препарат содержит соевый лецитин. Если у больного есть реакции гиперчувствительности к арахису или сое, Целсентри нельзя применять.

Применение в период беременности и кормлении грудью

До сих пор нет существенных клинических данных по применению препарата в период беременности. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного влияния на течение беременности, развитии эмбриона/плода, родах и постанатальном развитии. Во время беременности маравирок следует применять только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить грудью для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции, а также какой-либо побочной реакции у детей, получающих грудное молоко. На основе исследований на животных ожидается поступление маравирока в организм ребенка с грудным молоком матери, хотя это не подтверждено в исследованиях на людях. Женщин, получающих лечение маравироком, следует проинструктировать относительно возможной трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку так же, как и возможных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию маравирока на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Маравирок может привести к головокружению, которое может возникнуть как один из симптомов возможной постуральной гипотонии. Следует предупредить пациентов, что в случае возникновения головокружения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать по назначению врача, имеющего опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Прежде чем приступить к лечению маравироком, должно быть подтверждено, что с помощью провалидированного и чувствительного метода в недавно полученном образце крови пациентов определяют только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т. е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или вирус, имеющий двойной/смешанный тропизм) . в клинических исследованиях лекарственного средства Целсентри использовалась оценка методом Monogram Trofile. Другие фенотипические и генотипические методы оценки в настоящее время исследуются. Тропизм вируса не может быть надежно предусмотрен на основании предварительного лечения и оценки хранимых образцов крови.

В настоящее время нет данных о повторном применении Целсентри пациентам, инфицированным CCR5-тропным ВИЧ-1, но имеют историю неудачного лечения Целсентри (или другим CCR5 антагонистом) при двойном/смешанном или CXCR4-тропном вирусе. Отсутствует информация о переводе пациентов с антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целсентри, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения для пациентов с вирусной нагрузкой, которая не определяется.

Мараврик можно принимать с едой или по отдельности.

Взрослые

Рекомендуемая доза маравирок составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг дважды в сутки с учетом взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами, назначенными больному или другими лекарственными средствами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении маравирока пациентам пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина

С осторожностью следует применять маравирок пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеются ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов маравирок следует применять с осторожностью.

Дети.

Применение противопоказано детям (до 18 лет).

Передозировка

Высокая доза, применяемая в ходе клинических исследований, равнялась 1200 мг. Дозолимитирующим побочным реакцией была постуральная гипотензия. У собак и обезьян при концентрациях препарата в плазме крови, которые в 6 и 12 раз соответственно превышали концентрации, ожидаемые у человека при максимальной дозе 300 мг 2 раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако клинически значимого удлинения QT-интервала по сравнению с группой ОБТ не наблюдалось ни в ходе исследований фазы 3 с применением рекомендуемой дозы маравирок, ни в ходе специфического фармакокинетического исследования способности маравирок удлинять этот интервал.

Специфического антидота в случае передозировки маравирока нет. В случае передозировки следует прибегнуть к общим поддерживающим мерам, включая предоставление пациенту положения лежа, тщательную оценку основных показателей жизнеспособности, мониторинг АД и ЭКГ.

При необходимости нужно удалить активный мараврик, который не успел всосаться, спровоцировав рвоту. Для выведения остатков препарата, не успевших всасаться, возможно назначение активированного угля. Поскольку маравирка умеренно связывается с протеинами, возможно его выведение из организма с помощью диализа. Дальнейшее лечение проводится по национальным рекомендациям при их наличии.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые отмечались во время клинических исследований, были тошнота, диарея, усталость и головные боли. Частота этих побочных реакций составляла от 1/100 до 1/10. Частота сообщений об этих побочных реакциях и частота отмен препарата из-за нежелательных явлений были примерно одинаковыми в группе пациентов, принимавших маравирок, и в группе пациентов, получавших препарат сравнения.

Нежелательные реакции представлены по классам систем органов и частоте возникновения. В каждой группе частоты нежелательные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности. По частоте явления классифицирован как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до 1/10000). Побочные реакции и изменения лабораторных показателей ниже, независимо от экспозиции препарата.

Таблица 2

Клинически значимые побочные реакции умеренной и более высокой интенсивности, возникающие у пациентов, получавших маравирок, с частотой выше, чем в группе пациентов, лечившихся препаратом сравнения.

* Кожные и печеночные реакции могут возникать как по отдельности, так и в комбинации. Сообщают о реакциях гиперчувствительности медленного типа, которые обычно развиваются через 2-6 недель после начала лечения и включают сыпь, лихорадку, эозинофилию и печеночные реакции.

Отдельные побочные реакции

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось об аутоиммунных нарушениях (такие как болезнь Грейвса), но время их начала очень вариабельно, но они могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у больных с общепризнанными факторами риска, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Есть сообщения о случаях потери сознания, причиной которых являлась постуральная гипотензия.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей с частотой ≥ 1%, (уровень изменений 3-4 степени по классификации ACTG (группа по клиническим исследованиям в области СПИДа), основанные на максимальных отличиях в лабораторных показателях без ссылки на исходные значения, по данным клинических исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 с участием ранее леченных пациентов

*ВМН – высший предел нормы

** ОБТ – оптимизированная базовая терапия

У пациентов, которые получали лечение впервые, частота изменений лабораторных показателей 3-4 степени была похожа в группе пациентов, получавших маравирок, и в группе пациентов, получавших эфавиренц.

Исследования MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 стали открытыми после визита последнего вовлеченного пациента на 48 неделе. Пациенты имели право перейти в открытую MVC BID фазу (применение маравирок дважды в сутки), которая продолжалась до 96-й недели. Дальнейшее наблюдение длилось до 5 лет, после чего оценивалась долгосрочная безопасность по конечным точкам (LTS/SE), включавшим смерть, СПИД-индикаторные события, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда/ишемию сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекции. Частота этих событий сопоставима с данными на 96-ю неделю исследований.

Синдром Стивенса-Джонсона был другой клинически важной побочной реакцией умеренной и высокой интенсивности, выявляемой у менее чем 1% взрослых пациентов, получавших маравирок в фазе 2b/3 исследований.

Простмаркетинговые данные.

Очень редко сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности. Они включали медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS–синдром), тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), а также гепатотоксичность и печеночную недостаточность с аллергическими признаками.

В редких случаях сообщалось о случаях постуральной гипотензии, которые могут привести к потере сознания.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ^о C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в 1 блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Германия.

Адрес

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Фрайбург Бетрибштетте, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины