СИГНИФОР

Состав

Действующее вещество: pasireotide;

1 мл раствора содержит 0,3, 0,6 или 0,9 мг пассиреотида (в форме пассиреотида диаспартата);

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота винная, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства : прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Код АТС H01C B05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Пасиреотид – циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно естественным пептидным гормонам соматостатина-14 и соматостатина-28 (также известным как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]) и другим аналогам соматостатина, пасиреотид реализует свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известно пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной мощностью связываются с рецепторами hsst (см. таблицу). Пассиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Таблица

Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1-5)

Результаты представлены в виде среднего значения + среднее значение стандартной погрешности (ССП) IC50, выраженного в нмоль/л.

Фармакодинамические эффекты

Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно нейроэндокринных опухолях, при которых наблюдается чрезмерная секреция гормонов, в том числе АКТГ при болезни Кушинга.

In vitro исследования показали, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов либо не экспрессируются, либо экспрессируются незначительно. Пассиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропных АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибиции секреции АКТГ.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывался, достигая максимальной плазменной концентрации Cmax в течение 0,25-0,5 часа. Cmax и AUC были приблизительно пропорциональны дозе после однократного и многократного введения препарата.

Исследований для оценки биодоступности пасиреотида у людей не проводилось.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид широко распределялся с большим видимым объемом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пассиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91%). Связывание с белками плазмы крови умеренно (88%) и не зависит от концентрации.

На основе данных исследований in vitro пасиреотид является субстратом эфлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основе данных исследований in vitro пасиреотид не является субстратом эфлюксного транспортера BCRP (протеин, резистентный к терапии рака молочной железы) и инфлюксным транспортерам ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы1В3). В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP, 1B1 или 1B3, Pgp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Биотрансформация

Пасиреотид высокостабильный в метаболическом отношении. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором каких-либо основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно находят в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале.

Вывод

Пасиреотид выводится преимущественно путём печеночного клиренса (билиарная экскреция) с незначительным участием почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55,9±6,63% радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48,3±8,16% радиоактивности в кале и 7,63±2 ,03% в моче.

Пасиреотид демонстрирует низкий клиренс (CL/F~7,6 л/час) у здоровых добровольцев и ~3,8 л/час у пациентов с болезнью Кушинга. На основе коэффициента кумуляции AUC рассчитанный эффективный период полувыведения T1/2eff у здоровых добровольцев был примерно 12 часов.

Линейность и зависимость от времени

У пациентов с болезнью Кушинга пасиреотид демонстрирует линейную и независимую от времени фармакокинетику в диапазоне доз от 0,3 до 1,2 мг 2 раза в сутки. Популяционный фармакокинетический анализ предполагает, что 90% равновесное состояние у пациентов с болезнью Кушинга по показателям Cmax и AUC достигается через 1,5 и 15 дней соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пассиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотида 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии (ESRD) не оказывала значительного влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотида. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотида (AUCinf,u) увеличилась у пациентов с нарушением функции почек (легкий: 33%; умеренный: 25%, тяжелый: 99%, ESRD: 143%) по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени (классы А, В и С по Чайлду – Пью) статистически значимое различие было выявлено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по Чайлду – Пью) . У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени AUCinf росла на 60% и 79%, Cmax – на 67% и 69%, а CL/F снижался на 37% и 44% соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Установлено, что возраст был ковариатом в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с болезнью Кушинга. С увеличением возраста наблюдалось уменьшение общего клиренса и рост фармакокинетической экспозиции. При исследовании возрастного диапазона 18-73 года ожидается, что площадь под кривой в равновесном состоянии для одного дозового интервала 12 часов (AUCss) колеблется с 86% до 111% от таковой для типичного пациента в возрасте 41 год. Такое изменение является умеренным и рассматривается как имеющее минимальное значение учитывая широкий возрастной диапазон, в рамках которого наблюдался эффект.

Данные относительно пациентов с болезнью Кушинга в возрасте от 65 лет ограничены, но не свидетельствуют ни о каких клинически значимых различиях в безопасности и эффективности по сравнению с младшими пациентами.

Демографические характеристики

Популяционный фармакокинетический анализ Сигнфора свидетельствует, что расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетические показатели препарата.

Установлено, что масса тела ковариата в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с болезнью Кушинга. Прогнозируется, что для диапазона 60-100 кг уменьшение AUCss с увеличением веса составит примерно 27%, что оценивается как умеренное и имеет минимальное клиническое значение.

Показания

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, у которых хирургическое вмешательство не оптимально или было неудачным.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, лактозе или любому из вспомогательных веществ. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ожидаемое фармакокинетическое взаимодействие, обусловливающее влияние на пасиреотид

В исследованиях in vitro показано, что пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина. Поэтому существует возможность того, что мощные ингибиторы Р-гликопротеина, например кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин, повышают концентрацию пасиреотида, но клиническое значение этого возможного эффекта неизвестно.

Влияние ингибитора Р-гликопротеина на фармакокинетику подкожно введенного пасиреотида было испытано в исследовании взаимодействия при совместном введении верапамила у здоровых добровольцев. Никаких изменений уровня пассиреотида не наблюдалось.

Ожидаемое фармакокинетическое взаимодействие, обусловливающее влияние на другие лекарственные средства

Пассиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT

Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT, такими как антиаритмические средства класса Iа (например хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дронедарон, соталол, дофеты). некоторые антибактериальные средства (внутривенный эритромицин, инъекции пентамидина, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертин, например, мизоластин), антималярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые антигрибковые средства (кетоконазол, за исключением шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию

Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, получающим пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такими как бета-блокаторы (например метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), антихолинергические средства (например ипратропи) , некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридил), антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства

Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например, метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) может потребоваться при одновременном применении с пасиреотидом.

Особенности применения

Метаболизм глюкозы

При приеме пассиреотида у здоровых добровольцев и пациентов часто наблюдались изменения уровня глюкозы в крови (гипергликемия, реже – гипогликемии).

Степень гипергликемии была выше у пациентов с предиабетическими состояниями или установленным сахарным диабетом. В ходе основных исследований уровни HbA1c значительно возрастали и стабилизировались, но не возвращались к исходным значениям. Сообщалось о большем количестве случаев прекращения лечения и более высоком уровне тяжелых побочных реакций вследствие гипергликемии у пациентов, применявших дозы 0,9 мг дважды в сутки.

Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в период после приема дозы) и инкретиновых гормонов (а именно глюкагонообразного пептида-1 [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]).

Состояние гликемии (глюкоза плазмы крови натощак/гемоглобин А1с [ГПН/НА1с]) следует оценить до начала лечения пассиреотидом. Мониторинг ОПН/А1с в течение лечения следует проводить согласно имеющимся рекомендациям. Самомониторинг глюкозы крови и/или оценку ОПН следует выполнять каждую неделю в течение первых 2-3 месяцев и периодически спустя, согласно клинической практике. Кроме того, следует провести мониторинг ОПН через 4 недели и гемоглобина А1с через 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема Сигнифора развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать противодиабетическое лечение в соответствии с существующими рекомендациями по контролю гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует уменьшить дозу Сигнифора или прекратить лечение Сигнифором.

Пациенты с болезнью Кушинга и плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA1c >8% на фоне противодиабетической терапии) могут иметь повышенный риск развития тяжелой гипергликемии и сопутствующих осложнений. У пациентов с плохим гликемическим контролем контроль диабета и мониторинг следует усилить до начала и терапии пасиреотидом.

Печеночные тесты

У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше 3 Х ВМН (верхний предел нормы) и билирубина выше 2 Х ВМН (верхний предел нормы). Рекомендуется мониторинг функции печени до начала лечения пассиреотидом и после одной, двух, четырех и двенадцати недель в течение лечения, что не сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови. В дальнейшем мониторинг функции печени следует выполнять по клиническим показаниям.

Пациентам, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторное определение функции печени для подтверждения полученных результатов. Если результаты подтверждены, такие пациенты подлежат частому мониторингу функции печени до возвращения значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, в случае устойчивого повышения АСТ или АЛТ 5 Х ВМН или выше или АЛТ или АСТ выше АЛТ 3 Х ВМН одновременно с повышением билирубина выше АЛТ 2 Х ВМ. После прекращения терапии пасиреотидом следует проводить мониторинг пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой

Сообщалось о случаях брадикардии при применении пассиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется у пациентов с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской, нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, например бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пассиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно.

В клиническом исследовании наблюдался интервал QTcF >500 мс. Эти эпизоды были спорадическими и единичными и не имели клинических последствий. Эпизодов тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном из этих исследований или в клинических исследованиях, проводимых в других группах пациентов.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом пользы/риска применять пациентам, имеющим значительный риск развития удлинения интервала QT, а именно:

- с врожденным синдромом длительного интервала QT;

- с неконтролируемыми или значимыми сердечными заболеваниями, в том числе с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;

- принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие препараты с известной способностью вызывать удлинение интервала QT;

- с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Желательно проводить мониторинг влияния на интервал QTс, а также рекомендуется провести ЭКГ до начала терапии Сигнифором через одну неделю после начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и/или гипомагниемию необходимо откорректировать до приема Сигнифора и проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм

У пациентов с болезнью Кушинга лечение Сигнифором приводит к быстрому угнетению секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона). Быстрое полное или почти полное угнетение АКТГ может приводить к снижению уровня циркулирующего кортизола и, вероятно, к транзиторному гипокортизолизму/гипоадренализму.

Таким образом, необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гипокортизолизмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случаях подтвержденного гипокортизолизма может возникнуть необходимость временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или уменьшения дозы или перерыва в терапии Сигнифором.

Желчный пузырь и связанные явления

Холелитиаз представляет собой установленную нежелательную реакцию, которая ассоциируется с длительным применением аналогов соматостатина, и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотида. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6- и 12-месячным интервалами во время терапии Сигнифором. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор, протекает преимущественно асимптоматически; камни с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики.

Гормоны гипофиза

Поскольку фармакологическое действие пасиреотида имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, других, чем АКТГ. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/ свободного Т4, гормона роста/инсулиноподобного фактора роста 1) до и периодически во время терапии Сигнифором в соответствии с клиническими стандартами.

Воздействие на репродуктивную функцию у женщин

Терапевтический эффект уменьшения или нормализации уровня кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Кушинга может восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции при лечении препаратом Сигнифор.

Нарушение функции почек

Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в дозу, следовательно, препарат считается свободным от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Достаточных данных по применению пассиреотида у беременных женщин нет. Испытания на животных показали репродуктивную токсичность. Сигнифор не следует применять в течение беременности и женщинам детородного возраста, не использующим средства контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли пассиреотид в грудное молоко человека. Во время лечения Сигнифором кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования на крысах показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов для людей неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пассиреотид не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует посоветовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они испытывают усталость или головную боль в течение лечения Сигнифором.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза для взрослых Сигнифора составляет 0,6 мг в виде подкожных инъекций дважды в сутки.

Через два месяца после начала терапии Сигнифором пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Пациенты, у которых отмечается клинически значимое уменьшение уровня свободного кортизола мочи [ВКС], должны продолжать прием Сигнифора до тех пор, пока лечение будет приносить пользу. Повышение дозы до 0,9 мг можно рассмотреть на основе ответа на лечение, если длительное применение 0,6 мг дозы хорошо переносилось пациентом. Если у пациентов не наблюдается ответа на терапию Сигнифором после двух месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Контроль нежелательных реакций в течение лечения может потребовать временного уменьшения дозы Сигнифора. Рекомендуется уменьшение дозы на 0,3 мг дважды в день.

Если прием дозы Сигнифора пропущен, следует вводить следующую по графику дозу. Не нужно принимать двойную дозу для наверстания пропущенной.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Данные по применению Сигнифора пациентам в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у таких пациентов, нет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду – Пью) составляет 0,3 мг дважды в сутки. Максимальная рекомендованная доза для этих пациентов составляет 0,6 мг дважды в день. Сигнифор не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Способ применения и дозы

Сигнифор предназначен для подкожного введения самим пациентом. Врач или медицинская сестра должны проинструктировать пациентов относительно того, как подкожно вводить Сигнифор.

Следует избегать инъекций в том же месте в течение двух последовательных инъекций. Не следует использовать участки с признаками воспаления или раздражения. Местами, предпочитаемыми при выполнении подкожных инъекций, являются верхняя часть бедра и живота (за исключением пупка или линии талии).

Более подробно об обращении с препаратом см. рисунки ниже.

Дети.

Препарат не применяют детям (до 18 лет).

Передозировка

В исследовании с участием здоровых добровольцев применялись дозы до 2,1 мг дважды в сутки, при этом нежелательной реакцией, наблюдавшейся с высокой частотой, была диарея.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, которое определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Побочные реакции

В ходе исследований II и III фазы всего 201 пациент с болезнью Кушинга получал Сигнифор. Профиль безопасности Сигнифора соответствует данным препаратов класса аналогов соматостатина, за исключением частоты гипокортизолизма и степени гипергликемии.

Нижеприведенные данные получены при применении Сигнифора 162 пациентам с болезнью Кушинга в рамках исследования фазы III. Пациенты на момент включения в исследование были рандомизированы в группу приема 0,6 мг или 0,9 мг Сигнифора дважды в сутки. Средний возраст пациентов составил около 40 лет, а большинство пациентов (77,8%) были женщинами.

Большинство (83,3%) пациентов имели персистирующую форму или рецидив болезни Кушинга и нескольким (≤5%) пациентам в каждой группе лечения предварительно проводили облучение гипофиза. Медиана экспозиции препарата к дате завершения сбора данных первичного анализа эффективности и безопасности составляла 10,37 месяца (0,03-37,8), при этом по меньшей мере шестимесячная экспозиция отмечалась у 66,0% пациентов.

Нежелательные реакции степени 1 и 2 отмечались у 57,4% пациентов. Нежелательные реакции 3-й степени наблюдались у 35,8% пациентов, а нежелательные реакции 4-й степени - у 2,5% пациентов. Нежелательные реакции степени 3 и 4 чаще всего были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10%) были диарея, тошнота, боли в животе, холелитиаз, реакции в месте инъекции, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение уровня гликозилированного гемоглобина.

Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов НР распределены по частоте. В каждой группе по частоте НР представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 к

_____________________________________________________________________________________

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые анемии

Со стороны эндокринной системы

Частые Адреналовая недостаточность

Расстройства обмена веществ и питания

Гипергликемия, сахарный диабет

Частые Сниженный аппетит, сахарный диабет II типа

Со стороны нервной системы

Частые головные боли

Со стороны сердца

Частые Синусовая брадикардия, пролонгация QT

Со стороны сосудов

Частые артериальные гипотензии

Со стороны пищеварительного тракта

Очень частые диареи, боль в животе, тошнота

Частые рвоты, боли в верхних отделах живота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часты холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Частые Алопеция, зуд

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Части Миалгия, артралгия

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Очень частые реакции в месте инъекции, утомляемость

Отклонения от нормы, выявленные в результате анализов

Очень часто Повышение уровня гликозилированного гемоглобина

Частые Повышение уровня гамма-глутаматтрансферазы,

Повышение уровня аланинаминотрансферазы,

Повышение уровня липазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня амилазы крови, удлинение протромбинового времени

_______________________________________________________________________________________

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства обмена глюкозы

Наиболее частым отклонением от нормы лабораторных показателей степени 3 (23,2% пациентов) у пациентов с болезнью Кушинга, принимавших участие в исследовании фазы III, было повышение уровня глюкозы. Средний уровень глюкозы в плазме крови натощак часто рос в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижался и стабилизировался. Показатели уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c обычно снижались в течение 28 суток после прекращения пассиреотидом, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В течение применения Сигнифора сообщалось об одном случае кетоза и одном случае кетоацидоза.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих Сигнифор.

Со стороны пищеварительного тракта

При лечении Сигнифором часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления обычно были низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения.

Реакции в месте инъекции

Сообщалось о реакциях в месте инъекции у 13,6% пациентов, принимавших участие в исследовании фазы III при болезни Кушинга. Явления, которые наблюдались чаще всего, были местные боли, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Эти явления спонтанно проходили, не требуя вмешательства.

Печеночные ферменты

Сообщалось о транзиторном повышении уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, что также наблюдалось у пациентов, принимавших пассиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном являлось асимптоматическим, незначительным и обратимым при продолжении лечения. Зафиксировано несколько случаев одновременного повышения уровня АЛТ более 3 Х ВМН и билирубина более 2 Х ВМН. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней с момента начала лечения препаратом Сигнифор. Пациенты поправились без клинических последствий, а показатели функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения Сигнифором в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы

У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно незначительным и носило обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является неблагоприятной реакцией, связанной с применением аналогов соматостатина, из-за связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

Несовместимость

Не смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

1 мл раствора для инъекций в ампуле. По 6 ампул в картонной коробке.

По 5 или 10 коробок в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.

Novartis Pharma Stein AG, Швейцария.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Schaffhauserstrasse, 4332 Стейн, Свитерленд.

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины