РЕВОЛАД™

Состав

Действующее вещество: элтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг элтромбопага (в форме элтромбопаг оламина);

Вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• Таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны;
• таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТX В02В Х05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, что запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП).

Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы ІІІ RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения элтромбопага взрослым пациентам с предварительно леченной хронической ИТП.

Клиническое исследование, которое бы сравнивало элтромбопага с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности элтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет).

Безопасность и эффективность применения элтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших элтромбопаг и достигли количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ую недели во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение по крайней мере 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них случился рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причине и имели количество тромбоцитов < 30000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы до трех выходных групп. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, которые получали элтромбопаг (40%) по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p < 0,001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Стойка ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту (Таблица 1).

Группы	Ельтромбопаг n/N (%) [95% ДИ]	Плацебо n/N (%) [95% ДИ]
Группа 1 (12-17 лет)	9/23 (39%) [20%, 61%]	1/10 (10%) [0%, 45%]
Группа 2 (6-11 лет)	11/26 (42%) [23%, 63%]	0/13 (0 %) [ДВ]
Группа 3 (1-5 лет)	5/14 (36%) [13%, 65%]	0/6 (0%) [ДВ]

ДВ - данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, которые получали эльтромбопаг, требовали экстренной терапии во время рандомизированного периодаа по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032).

На исходном уровне 71% лиц в группе элтромбопаг и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, которые получали элтромбопаг и сообщили о любом кровотечении, уменьшилась до половины от исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n=1) или прекратить (n=7) такую терапию, преимущественно кортикостероиды, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них случился рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было < 30000/мкл (n=67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированы до трех выходных групп. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, которые получали элтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Стойкий ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.

Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С.

Эффективность и безопасность элтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 - пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия.

Элтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30 000/мкл.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первостепенное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили по меньшей мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% - не менее 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, что не отвечает на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50%, были исключены из исследования.

На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровне гемоглобина - 8,4 г/л, АКН - 0,58 × 10⁹/л, а абсолютное количество ретикулоцитов - 24,3 × 10⁹/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% - от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первичной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологической ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов в 20000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение по крайней мере 8 недель повышение уровня гемоглобина на > 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН > 0,5 × 10⁹/л.

Частота гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа за 2 показателям и 1 ответ за 3 показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, что дали ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответы по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения - 20,6 месяца, диапазон - от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое - из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы.

Во время лечения элтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, равнялся 27 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто ответил, равен 287 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, равен 29 дней (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто ответил, равен 266 дней (медиана).

Более 50% тех, кто ответил и зависел от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на > 80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизировакнного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С_max) составляет 8,01 мкг/мл (6, 73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) - 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С_max составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С_max) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) - 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С_max составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день С_max составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше его экспозиции при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC_(0-∞),на 22% выше, чем при применении таблеток. Биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага примерно составляет 52%.

Распределение.

Эльтромбопага в большой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопага является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Эльтромбопага первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопага отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного эльтромбопага, ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Выведение.

Абсорбированный элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводитсяэлтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененного элтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный элтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным элтромбопаг, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации элтромбопага  и потенциальных сопутствующих препаратов.

Примерно 21% дозы элтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисления элтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что элтромбопага не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было показано, что элтромбопага является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein); элтромбопага повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало C_max и AUC_inf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало C_max и AUC_inf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопага образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было показано, что элтромбопага не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкм (1.2 мкг/мл). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что элтромбопага является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг/мл).

Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применение этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC элтромбопага уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация элтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять элтромбопага с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность элтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC элтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, 80% - у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% - у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 - умеренное нарушение функции печени и 2 - тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому элтромбопага не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность.

Влияние азиатского происхождения (то есть, японцев, китайцев, тайваньцев и корейцев) пациента на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек азиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек азиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП азиатского происхождения значение AUC элтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Влияние восточноазиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 - азиатского происхождения и 69 - южноазиатского происхождения). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения значения AUC элтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значения AUC элтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значение AUC элтромбопага оказались примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики элтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет).

По данным клинических исследований, вывод элтромбопага из плазмы крови после приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики элтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значение AUC элтромбопага в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC элтромбопага в плазме у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики элтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТП (50 мг 1 раз в день) (Таблица 2).

Возраст	Cmax (мкг/мл)	AUC(0-t) (мкг × ч/мл)
12-17 лет (n=62)	6,80 (6,17; 7,50)	103 (91,1; 116)
6-11 лет (n=68)	10,3 (9,42 ; 11,2)	153 (137; 170)
1-5 лет (n=38)	11,6 (10,4; 12,9)	162 (139; 187)

Показания

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или трудно подвергались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние элтромбопага на другие лекарственные средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы.

Исследования in vitro показало, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием элтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению C_max розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC_0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с элтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Применять элтромбопага вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450.

Исследование с использованием печеночных микросом человека показали, что элтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг элтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении элтромбопаг и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Корректировка дозы не требуется, если элтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы элтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение разовой дозы телапревира 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC_(0-t), но увеличивает C_max на 20% и снижает C_min на 32%. Клиническую значимость снижения C_min не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг.

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния элтромбопаг наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало C_max и AUC_inf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало C_max и AUC_inf элтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы элтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере раз в неделю в течение 2-3 недель после назначения совместного применения элтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатные соединения).

Элтромбопаг вступает в хелатное сообщение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение элтромбопага в разовой дозе 75 мг с поливалентным антацидом, что содержит катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC_0-∞ элтромбопага в плазме крови на 70% и C_max на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения элтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции элтромбопага за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей.

Применение элтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например пищей, включая молочные продукты) значительно уменьшило AUC_0-∞ и С_max. И наоборот, применение элтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (< 50 мг кальция) не изменило экспозицию элтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы элтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC элтромбопага на 59%, а C_maх - на 65%.

Прием однократной дозы элтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC_0-∞ элтромбопага на 75% и средний C_max на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг элтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC_0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение C_max - на 14%).

Продукты с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные крупы существенно не влияли на экспозицию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров.

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение элтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию элтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы элтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC_inf элтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять элтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы элтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Элтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрации элтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентраций элтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой элтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации элтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с элтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 при лечении элтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Лечение элтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обусловленным, необходим тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации элтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение элтромбопага может вызвать нарушение функции печени и проявлять серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина до начала лечения элтромбопагаом, каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушение подтвердятся, необходимо контролировать уровень печеночных ферментов в их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение элтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥ 3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 × исходного уровня или > 5 × ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз перед лечением), а также при:

• Прогрессировании процесса;
• персистенции процесса ≥ 4 недель;
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
• появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Элтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение элтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10.

У пациентов с ВГС и циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения УВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации относительно критериев прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по применению. Применение элтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n=1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших элтромбопаг и у 6 из 484 (1%) пациентов в группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших элтромбопаг, против < 1% тех, которые получали плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших элтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с элтромбопагом у больных с ИТП, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать элтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращения лечения элтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая ТЭО, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам по показаниям ТАА назначается максимальная одобрена доза (150 мг/сут) и из-за характера реакции, развитие ТЭО можно ожидать в этой популяции пациентов.

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от внедрения не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, элтромбопаг для лечения больных с ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения элтромбопагом.

После прекращения лечения элтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения препаратом «Револад» количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях приводит к кровотечению. Этот риск повышается, если лечение элтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии элтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется обновить в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Как дополнительные меры можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, посмотреть антикоагулянты или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения элтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов с ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопагом сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжких и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза.

Элтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоетиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения элтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования элтромбопага ежемесячно нужно делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови по выявлению новых или усиления уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопении. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая покраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоетиновых рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировки и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоетиновых рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром (МДС).

В клинических исследованиях применение агонистов тромбопоетиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ).

Диагноз ИТР или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в ходе течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, которые имеют системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлено. Элтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причине тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирования до МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА.

Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, элтромбопаг повышает риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом испытании фазы II элтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II элтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения элтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

В клинических испытаниях элтромбопага при участии пациентов с ТАА 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца от начала лечения элтромбопагом.

Для пациентов с ТАА, которые не подвергались или трудно подвергались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием элтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяцев лечения. Если будут обнаружены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения элтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения.

По данным токсикологических исследований на животных, при применении элтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n=1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, которые получали интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% в группе элтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc.

Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг элтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинение QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения элтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети

Указанные особенности применения элтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Влияние на показатели лабораторных анализов

Элтромбопаг имеет сильно окрашенный, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших «Револад»,наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровне общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Нет достаточных данных относительно применения элтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

«Револад» не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

«Револад» не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, что не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли элтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, элтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения препаратом «Револад», учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами элтромбопага для человека, не испытала воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Элтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций элтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Лечение элтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать элтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии элтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендованная начальная доза элтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет. Рекомендованная начальная доза элтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы.

После начала лечения элтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения элтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу элтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как показано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю к установлению устойчивого уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП (Таблица 3).

Количество тромбоцитов	Доза
< 50000/мкл после менее 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки.*
≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл	Применять минимальную эффективную дозу элтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, что предотвращает кровотечение или уменьшает его.
> 150000/мкл и ≤ 250000/мкл	Уменьшить дозу на 25 мг. Подождать 2 недели для оценки эффекта от этой и дальнейшей соответствующей корректировки дозы.**
> 250000/мкл	Прекратить применение элтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить элтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе.

* Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Элтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения элтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством элтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.

Прекращения лечения.

Применение элтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения элтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении элтромбопага в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения элтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, что предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза элтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, что необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии (Таблица 4).

Количество тромбоцитов	Дозировка
< 50000/мкл после менее 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки.
≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл	Наименьшая доза элтромбопага, что позволяет избежать уменьшения дозы пегинтерферона.
≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл	Уменьшить дозу до 25 мг. Через 2 недели оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей корректировке дозы.*
> 150000/мкл	Прекратить лечение элтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, восстановить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.**

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать восстанавливать лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращения лечения.

Если после 2-недельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить.

Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза элтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием элтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы.

Гематологически ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема элтромбопага. Дозу элтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением элтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Корректировка дозы элтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени (Таблица 5).

Количество тромбоцитов	Корректировка дозы или ответ
< 50000/мкл после менее 2 недель терапии	Увеличивать дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг.
От ≥ 50000/мкл до ≤ 150 000/мкл	Применять наименьшую дозу элтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов.
Вид> 150000/мкл до ≤ 250 000/мкл	Уменьшить дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и дальнейшей корректировки дозы (в случае необходимости).
> 250000/мкл	Прекратить применение элтромбопага; в течение не менее одной недели. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100 000/мкл восстановить терапию, уменьшив дозу на 50 мг.

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что продолжается по крайней мере 8 недель: доза элтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30 000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л, прием элтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращения лечения.

Если никакого гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать элтромбопаг. Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Коррекции дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от внедрения не будет преобладать над определенным риском портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение элтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≤ 6) дозу менять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение элтромбопага в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении элтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции »).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и не имеет клинического опыта применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет. Всего, по данным клинических исследований элтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению элтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточноазиатского происхождения.

Для выходцев из стран Восточной Азии (китайцев, японцев, тайваньцев, тайцев, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью начальная доза элтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Дети.

«Револад», таблетки покрытые оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.

Данных об эффективности и безопасности «Револад» для детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА нет. Данные отсутствуют.

Передозироки.

Симптомы.

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг элтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, что измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с элтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение элтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку элтромбопага не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.

Побочные реакции

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.

Безопасность применения препарата «Револад» оценивали в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали препарат «Револад», а 179 пациентов получали плацебо, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований TRA108057, TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Безопасность применения препарата «Револад» детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях. PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоящее из двух частей. Пациентов были рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения препарата «Револад» (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированны период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациентов было рандомизировано в соотношении 2:1 к группе применения препарата «Револад» (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставимым с тем, который наблюдался у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными побочными эффектами у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3% и больше, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль, и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716) и ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности препарата «Револад» у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые, в противном случае, имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, которые получали исследуемый препарат в двойном слепом периоде при Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение «Револад» n=450, лечение плацебо n=232) и исследования ENABLE 2 (лечения «Револад» n=506, лечение плацебо n=253). Пациентов анализировали в соответствии с примененной схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде препарат «Револад» n=955 и плацебо n=484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов.

Безопасность элтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, возросший уровень трансаминазы, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильную нейтропению и пирексию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и послерегистрационных отчетах, перечисленные ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции указано с применением такого условного деления (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	очень часто	Назофарингит♦,инфекция верхних дыхательных путей♦
	часто	Фарингит, грипп, герпес ротовой полости, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит
	нечасто	Инфекция кожи
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)	нечасто	Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки
Со стороны системы крови и лимфатической системы	часто	Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина, снижение уровней лейкоцитов
	нечасто	Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровня палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровня гемоглобина
Со стороны иммунной системы	нечасто	Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	часто	Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровня мочевой кислоты в крови
	редко	Анорексия, подагра, гипокальциемия
Психические расстройства	часто	Нарушение сна, депрессия
	нечасто	Апатия, изменения настроения, плаксивость
Со стороны нервной системы	часто	ПарестезиЯ, гипестезия, сонливость, мигрень
	редко	Тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль
Со стороны органа зрения	часто	Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения
	нечасто	Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушение тестов с остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит
Со стороны органа слуха и равновесия	часто	Боль в ушах, вертиго
Со стороны сердца	нечасто	Тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Со стороны сосудов	часто	Тромбоз глубоких вен, гематома, прилив жара
	нечасто	Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель♦
	часто	Боль в ротоглотке, ринорея♦
	нечасто	Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в полости носа, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота, диарея♦
	часто	Сухость во рту, зубная боль♦, рвота, боль в животе*, кровотечение в полости рта, вздутие * Очень распространены у детей с ИТП
	нечасто	Сухость во рту, глосодиния, болезненность живота, обесцвечивание стула, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Увеличение уровня аланинаминотрансферазы†
	часто	Увеличение уровня аспартатаминотрансферазы†, гипербилирубинемия, нарушение функции печени
	нечасто	Холестаз, поражения печени, гепатит, медикаментозное поражение пе Чинко
Со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Сыпь, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии
	нечасто	Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	часто	Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях, боли в спине
	нечасто	Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью‡
	нечасто	Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, увеличение соотношения протеин/креатинин в моче
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы	часто	Меноррагии
Общие нарушения и состояния в месте применения	часто	Лихорадка*, боль в груди, астения * Очень часто у детей с ИТР
	нечасто	Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревоги, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела
Лабораторные данные	часто	Увеличение уровня щелочной фосфатазы крови
	нечасто	Увеличение уровня альбумина крови, увеличение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи
Травмы, отравления и осложнения процедур	нечасто	Солнечные ожоги

^♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (в возрасте от 1 до 17 лет).

^† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

^‡ Сгруппирироанное по предпочтительным сроками острое нарушение функции почек и почечная недостаточность

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	часто	Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес ротовой полости
	нечасто	Гастроэнтерит, фарингит
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы)	часто	Злокачественные новообразования печени
Со стороны системы крови и лимфатической системы	очень часто	Анемия
	часто	Лимфопения
	нечасто	Гемолитическая анемия
Со стороны обмена веществ и питания	очень часто	Снижение аппетита
	часто	Гипергликемия, патологическая потерь массы тела
Психические расстройства	часто	Депрессия, беспокойство, нарушения сна
	редко	Нарушение сознания, возбуждение
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль
	часто	Головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии
Со стороны органа зрения	часто	Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатке
Со стороны органа слуха и лабиринта	часто	Вертиго
Со стороны сердца	часто	Усиление сердцебиения
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель
	часто	Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота, диарея
	часто	Рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен
	редко	Кровоизлияние из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	часто	Гипербилирубинемия, желтуха, медикаментозное поражение печени
	нечасто	Тромбоз потральной вены, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	очень часто	Зуд
	часто	Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь с зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция
	нечасто	Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потение
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	очень часто	Миалгия
	часто	Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	редко	Тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью†, дизурия
Общие нарушения и состояния в месте применения	очень часто	Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб
	часто	Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечнОГО происхождения, отек, периферический отек
	нечасто	Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди
Лабораторные данные	часто	Повышение уровня билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровня лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышенное международное нормализованное отношение, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня глюкозы в крови, снижение уровня альбумина в крови
	редко	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

† Сгруппированная по предпочтительными сроками олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Популяция исследования ТАА.

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны системы крови и лимфатической системы	часто	Нейтропения, инфаркт селезенки
Со стороны обмена веществ и питания	часто	Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита
Психические расстройства	часто	Тревожность, депрессия
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль, головокружение
	часто	Обморок
Со стороны органа зрения	часто	Сухость в глазах, катаракта, желтуха глаз, затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	очень часто	Кашель, боль в ротоглотке, ринорея
	часто	Носовое кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в желудке
	часто	Образование пузырьков на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание стула, отек языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм
Со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	Повышение уровня трансаминаз
	часто	Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха
	неизвестно	Медикаментозное поражение печени* * Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС
Со стороны кожи и подкожных тканей	часто	Петехии, сыпь, зуд, крапивница, кожные поражения, макулярная сыпь
	неизвестно	Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	очень часто	Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы
	часто	Боль в спине, миалгия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	Хроматурия
Общие нарушения и состояния в месте применения	очень часто	Утомляемость, пирексия, озноб
	часто	Астения, периферические отеки, недомогание
Лабораторные данные	часто	Повышение уровня креатифосфокиназы в крови

Описание некоторых побочных реакций.

Тромбоэмболические осложнения.

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, которые лечились элтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились элтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1% ) пациентов с плацебо-группы произошло 3 тромбоэмболические осложнения. У 5 из 6 пациентов, лечившихся элтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, не было определено других специфических факторов риска пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n=1439), в 38 из 955 (4%), которые получали элтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО ). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших элтромбопаг, против < 1% тех, которые получали плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или МELD ≥ 10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 было зафиксировано в три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности.

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением элтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы элтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП, уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага вместе с интерфероном/рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп элтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравниваемого исследования фазы ІІ монотерипии рефрактерной ТАА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы элтромбопага и 8% в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение элтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II элтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов (7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяцев.

В клиническом исследовании фазы II элтромбопагаа в дозе 150 мг/сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов (7/31 у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения элтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7%) пациентов был диагностирован МДС после лечения элтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД, Великобритания/Glaxo Operations UK LTD,United Kingdom (производство, контроль качества).

Глаксо Веллком С. А., Испания/Glaxo Wellcome SA, Spain (производитель для первичной и вторичной упаковки и выпуск серии).

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД, Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/ Glaxo Operations UK LTD, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С. А., Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/Glaxo Wellcome SA, Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины