ЛЕТЕРО

Состав

Действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кремния диоксид коллоидный натрия кроскармеллоза; магния стеарат повидон, оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль, тальк).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки темно-желтого цвета круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой с выгравированными надписями «Н» с одной стороны и «5» - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% первоначального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ (АКТГ), а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1:00 при приеме лекарственного средства Летерье натощак и 2:00 - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (max) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летерье можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг ^{14С-меченого} летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Итак, системное действие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 превращающие летрозол на его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг ^{14С-меченого} летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два другие не идентифицированы метаболиты и 6% - на неизмененный летрозол.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после приема однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После приема однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического вывода. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследовании, которое проводилось с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не менялась после приема однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек - летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR / ВC2 и AR / BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR / ВC2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR / ВC3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Кроме того, данные исследований AR / ВC2 и AR / ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на КК или функцию почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд - Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печени. Во время исследования фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд - Пью) было отмечено увеличение AUC на 95%, а t½ на 187% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препарат Летерье следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза / риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг / день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижение не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не было отмечено никакого влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания

· Адъювантной терапии гормонпозитивном инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

· Расширенная адъювантной терапии инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.

· Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузе с гормонпозитивном, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность лекарственного средства для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузного периода.

· Беременность, период кормления грудью.

· Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

На сегодня клинический опыт применения препаратов летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6, например метоксален), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому, если показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препаратов летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых в основном зависит от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинической взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение препарата Летрозол и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимой лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина 10 мл/мин. Перед назначением лекарственного средства Летерье таким пациенткам следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд - Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного спостереження.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом и / или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани в начала лечения, во время лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции») .

Менопаузный статус

У пациенток с неясным менопаузный статусом необходимо до начала лечения Летерье определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать препарат Летерье должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрывы сухожилий

Сообщалось о редких случаях тендинита и разрывов сухожилий у пациентов, получавших летрозол. Необходимо начать тщательное наблюдение за пациентами и принять соответствующие меры (например, иммобилизация) по пораженного сухожилия (см. Раздел «Побочные реакции»).

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемией у пациентов, получавших летрозол, и у пациентов, получавших тамоксифен. Кроме того, при применении летрозола сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов, получавших монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов требовали применения гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдалось у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. Сообщалось, что у двух пациентов, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения связь с летрозолом не было выяснено.

Оговорки

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или естрогеновмисних препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку таблетки содержат лактозу, лекарственное средство Летерье не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Как показывает опыт применения летрозола людям (единичные случаи врожденных пороков: сращение малых половых губ, внешние половые органы промежуточного типа), летрозол может вызвать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата.

Летрозол противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает летрозол или его метаболиты в грудное молоко. Не следует исключать риск для новорожденных / грудных младенцев.

Таким образом летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении выработки эстрогена путем угнетения ароматазы. У женщин в пременопаузного период угнетения синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропина (ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летерье составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Летерье должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летерье следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летерье следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточна, следует прекратить терапию препаратом Летерье и назначить плановое хирургическое вмешательство и / или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд - Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина - Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Летерье следует принимать внутрь независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует принимать, а принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, высшей рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось о единичных случаях передозировки препаратов летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях в качестве терапии первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантной терапии рака молочной железы у женщин, ранее получавших стандартную ад " ювантну терапию тамоксифеном. Почти у трети пациенток, лечившихся препаратом летрозола при метастатических и НЕОАДЪЮВАНТНАЯ состояниях, примерно у 75% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Побочные реакции, наблюдаемые имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости. К важным дополнительных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и / или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Побочные явления указанные по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Инфекции и инвазии. Нечасто инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и не с выяснены новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто боль в опухолевых очагах ^1.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто гиперхолестеринемия. Часто снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто депрессия. Нечасто тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения. Нечасто катаракта, раздражение глаза, помрачение зрения.

Со стороны сердца. Часто усиленное сердцебиение ^1, тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто приливы. Часто артериальная гипертензия. Нечасто тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, рвота, диспепсия ^1, запор, диарея, боль в животе. Нечасто стоматит ^1, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто усиленное потоотделение. Часто алопеция, сыпь (в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечных системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях ^1, остеопороз, переломы костей, артрит. Нечасто тендинит. Редко разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром «щелчок пальца».

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто вагинальное кровотечение. Нечасто вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто утомляемость (в том числе астения и недомогание). Часто периферический отек, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, генерализованный отек.

Исследования. Часто увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела.

¹ Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательные реакции сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантной лечения.

Таблица 1

Адъювантной терапии летрозолом сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

Таблица 2

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значимо отличалась

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.

** Значимое больше, чем в группе монотерапии препаратом летрозола.

Примечание. Период сообщение включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантной лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщалось о таких побочных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (при средней продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требует хирургического лечения (1,0% против 1 0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение мозгового кровообращения / транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантной лечения сообщалось о таких побочных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требует хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболических явлений * (0,9% против 0,3%); инсульт / транзиторная ишемическая атака * (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной лечения, представлены в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантной лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей - 10,4% и остеопороз - 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке фирмы-производителя при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетера Лабза ЛИМИТЕД.

HETERO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Юнит-V и, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины